#thelancetendocrinologyandmetabolism #insuline #insulineperos #insulineglargine Efficacité et innocuité de l’insuline administrée per os versus insuline glargine administrée par voie sous-cutanée : essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle

L'insuline se lie à son récepteur, induisant une cascade d'activation de protéines, conduisant notamment à la translocation du transporteur de glucose insulino-sensible, permettant ainsi la captation du glucose vers l'intérieur de la cellule, son stockage en glycogène ou sa transformation en pyruvate et en acide gras.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg

L’insuline administrable per os 338 (I338) est un analogue de l’insuline à action prolongée (de base) formulé en comprimé comprenant également caprate de sodium comme activateur d’absorption. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’efficacité et l’innocuité de I338 versus insuline glargine (IGlar) administrée par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agissait d’une étude de phase 2 à groupes parallèles, effectuée en double-aveugle, double-placebo et contrôlée par médicament actif sur une période de 8 semaines, dans deux instituts de recherche situés en Allemagne. Des patients atteints de diabète de type 2, n’ayant jamais reçu d’insuline, non-adéquatement contrôlés par de la metformine en monothérapie, ou combinés avec d’autres médicaments antidiabétique administrés per os (HbA_1c 7.0-10.0% ; IMC 25.0-40.0 kg/m²), ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne de I338 + placebo par voie sous-cutanée (groupe I338) ou IGlar une fois par jour plus le placebo (groupe IGlar). La randomisation était réalisée à l’aide d’un système interactif de réponse par internet stratifié en fonction du traitement antidiabétique administré per os à la ligne de base. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. La titration de la dose d’insuline à administrer visait à atteindre une concentration plasmatique de glucose à jeun se situant entre 4.4-7.0 mmol/L. Les doses initiales recommandées étaient de 2700 nmol de I338 ou 10 U IGlar, et les doses maximales admises pour administration au cours de l’essai étaient de 16 200 nmol de I338 ou 60 U IGlar. Le critère principal était la différence de concentration plasmatique de glucose à jeun à 8 semaines entre les groupes de traitements, avec prise en compte de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (c’est-à-dire sur l’ensemble d’analyse intégral). Cet essai est maintenant terminé (…).

Entre le 1^er juin et le 19 octobre 2015, 82 patients ont été examinés en vue de leur admissibilité pour participer à l’étude ; et 50 ont été retenus et répartis de manière aléatoire pour rejoindre le groupe I338 (n=25) ou le groupe IGlar (n=25). La moyenne de concentration plasmatique de glucose à jeun était de 9.7 (Déviation Standard -DS- 2.8) dans le groupe I338 et de 9.1 (1.7) dans le groupe IGlar. Les moyennes de concentrations plasmatiques de glucose à 8 semaines, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient de 7.1 mmol/L (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4-7.8) dans le groupe I338 et de 6.8 mmol/L (6.5-7.1) dans le groupe IGlar, sans différence significative entre les traitements (0.3 mmol/L [de -0.5 à 1.1] ; p=0.46). 

I338 et IGlar ont été bien tolérés par les patients, d’une manière générale. Des évènements indésirables ont été rapportés par 15 (60%) patients du groupe I338 et par 17 (68%) patients du groupe IGlar. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (trois [12%] patients dans chaque groupe) et nasopharyngite (cinq [20%] dans le groupe I338 et deux [8%] dans le groupe IGlar). La plupart des évènements indésirables ont été évalués comme bénins (47 évènements sur 68), et aucun évènement indésirable grave n’a été rapporté. (…). L’incidence d’hypoglycémie était faible dans les deux groupes (n=7 évènements dans le groupe I338 ; n=11 dans le groupe IGlar), sans épisodes sévères.

I338 apporte une amélioration dans le contrôle de la glycémie en toute sécurité, chez des patients atteints de diabète de type 2 naïfs de tout traitement insulinique ; sans évidence d’une différence d’efficacité en comparaison de l’insuline glargine, type d'insuline basale fréquemment administrée par voie sous-cutanée. 

La poursuite du développement de cette insuline en particulier, administrable per os, a été annulé du fait que les doses de I338 à administrer étaient élevées et, donc, la production des quantités requises pour prescription à un large public a été jugé non viable sur le plan commercial. L’amélioration des technologies impliquées dans le développement du produit est l’objectif de la recherche actuelle. Inge B Halberg, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #exclusif #diabètedetype1 #pompeàinsuline #glycémie Effet du recours à une pompe à insuline chez des adultes atteints de diabète de type 1 initialement traités à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline et soumis au monitorage continu de leur glycémie (DIAMOND) : étude multicentrique, randomisée, contrôlé

Insuline administrable par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuline

Le bénéfice du recours à un traitement à base de perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue ; CSII) chez des patients atteints de diabète de type I sous monitorage continu de leur glycémie (CGM) n’a pas encore été étudié. Notre but était d’évaluer les effets sur la glycémie lors d’un passage d’un traitement à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline (MDI) à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1 et placés sous CGM.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, 75 adultes atteints de diabète de type 1 dans le groupe CGM de l’essai DIAMOND étaient répartis de manière aléatoire par le truchement du site internet de l’étude et à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour continuer le traitement MDI ou pour passer au traitement CSII, avec poursuite de la CGM, pendant 28 semaines. Le critère principal d'évaluation était la période de temps au cours de laquelle la glycémie se situait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L). (…).

Entre le 14 avril 2015 et le 5 mai 2016, 75 participants au total ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes : [CGM + CSII ; 37 participants] et [CGM+MDI ; 38 participants]. Cette étude a été poursuivie jusqu’à son terme par 36 (97%) des 37 sujets du groupe CGM+CSII et 35 (92%) des 38 sujets de groupe CGM+MDI. La période moyenne de monitorage continu de la glycémie était de 6.7 jours par semaine (Déviation Standard [DS] 0.8) dans le groupe CGM+CSII et de 6.9 jours par semaine (0.3) dans le groupe CGM+MDI (p=0.86). Aucun participant du groupe CGM+CSII ayant poursuivi l’étude jusqu’au bout n’a interrompu le traitement CSII. 

Sur la période entière de suivi, la période moyenne au cours de laquelle la glycémie s’établissait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L) était de 791 minutes par jour (DS 157) dans le groupe CGM+CSII et de 741 minutes par jour (DS 225) dans le groupe CGM+MDI (différence intergroupe moyenne ajustée : 83 minutes, Intervalle de Confiance [IC] 95% 17-149 ; p=0.01). 

Les participants du groupe CGM+CSII ont présenté une plus grande diminution de glycémie moyenne par mesure continue CGM (p=0.005) et d’hyperglycémie (à partir de quatre mesures : p=0.007 pour une glycémie ˃ 180 mg/dL [˃10.0 mmol/L], p=0.02 pour une glycémie ˃ 250 mg/dL [13.9 mmol/L], p=0.04 pour une glycémie ˃ 300 mg/dL [˃16.6 mmol/L] p=0.02 pour l’aire sous la courbe calculée pour 180 mg/dL [10 mmol/L], mais aussi une augmentation de l’hypoglycémie par mesure continue CGM (p=0.0001 pour une glycémie < 70 mg/dL [<3.9 mmol/L], p=0.0002 pour une glycémie <60 mg/dL [<3.3 mmol/L], p=0.0009 pour une glycémie <50 mg/dL [<2.8 mmol/L], p=0.0002 pour l’aire sous la courbe calculée pour une glycémie de 70 mg/dL [3.9 mmol/L]. 

La moyenne du changement à 28 semaines en HbA_1c à partir de la ligne de base était de 0.3% (DS 0.9 ; 3.3 mmol/mol [DS 9.8]) dans le groupe CGM+CSII et de 0.1% (0.4 ; 1.1 mmol/mol [4.4]) dans le groupe CGM+MDI (p=0.32). 

De l’hypoglycémie sévère est survenue chez un participant dans le groupe CGM+MDI, ainsi que de la cétoacidose diabétique et de l’hypoglycémie sévère chez un participant pour chaque événement, dans le groupe CGM+CSII.

Nos résultats indiquent que le contrôle d’une glycémie se situant dans la fourchette 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) est améliorée par le recours à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, l’hypoglycémie biochimique était également augmentée dans cette étude, ce qui est important à prendre en considération lors de la prise en compte de ces résultats dans la pratique clinique.  Dr Roy W Beck, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 12 juillet 2017

Financement : Dexcom

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #monitorage Monitorage en continu chez des patient atteints de diabète de type 1 et conscience altérée de leur hypoglycémie (IN CONTROL) : essai croisé randomisé en ouvert

Capteur de glycémie Enlite et pompe à insuline Minimed
Source iconographique: https://www.medtronicdiabetes.com/products/enlite-sensor

Les patients atteints de diabète de type 1 ont souvent une conscience altérée de leur hypoglycémie. Notre but était d’évaluer si un monitorage en continu de leur glycémie (MCG) permet une amélioration de la glycémie et empêche la survenue d’hypoglycémie sévère, en comparaison du monitorage classique de la glycémie par prélèvement autopratiqué (MGPA), chez cette population à haut risque.

Nous avons effectué cet essai croisé randomisé en ouvert (IN CONTROL) dans deux centres médicaux situés aux Pays Bas. Les patients éligibles étaient des patients diagnostiqués comme souffrant d’un diabète de type 1 selon les critères de l’American Diabetes Association (ADA), âgés de 18 ans à 75 ans, présentant une conscience altérée de leur hypoglycémie confirmée par un score de Gold ≥ 4, et traités soit par administration en continu d’insuline par voie sous-cutanée, soit par injections multiples quotidiennes d’insuline – avec au moins trois MGPAs par jour. Après le dépistage, un rappel des méthodes de gestion du diabète, et une phase préliminaire d’évaluation des données MCG de ligne de base d’une durée de 6 semaines, nous avons réparti les patients (1:1) à l’aide d’une séquence d’allocation générée par ordinateur (par blocs de quatre) pour être soumis à soit 16 semaines de MCG suivies de 12 semaines de rinçage et 16 semaines de MGPA, ou 16 semaines de MGPA suivies de 12 semaines de rinçage et 16 semaines de MGC (où la phase MGPA était le contrôle). Au cours de la phase MCG, les patients ont utilisé un système MCG fonctionnant en temps réel composé d’une pompe Paradigm Veo équipée d’un transmetteur MiniLink et d’un capteur de glucose Enlite (Medtronic, CA, USA). Au cours de la phase MGPA, les patients étaient équipés d’un dispositif masquant les données recueillies, composé d’un appareil de monitorage continu de glycémie iPro 2 et d’un capteur de glucose Enlite, n’affichant pas les données de glycémie en temps réel. Le nombre de mesures MGPA effectuées par jour et de dispositifs MCG en place n’étaient pas standardisés entre les patients, afin de mimer des conditions réelles de vie. Au cours des deux périodes d’intervention, les patients se sont rendus dans les centres pour y effectuer leurs visites de suivi tous les mois, et étaient soumis à des consultations par téléphone 2 semaines après chaque visite, visant à informer les investigateurs des évènements indésirables, des épisodes d’hypoglycémie, etc.. ayant pu survenir.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la différence moyenne en pourcentage de période de temps passé en état de normoglycémie (4-10mmol/L) sur les périodes totales d’intervention, analysé sur la population en intention de traiter. Le critère secondaire d’évaluation était la survenue d’hypoglycémie sévère nécessitant l’intervention d’un tiers. (…).

Entre le 4 mars 2013 et le 9 février 2015, nous avons recruté et réparti 52 patients de manière aléatoire : 26 ont été soumis à la séquence MCG-MGPA et 26 à la séquence MPGA-MCG. La dernière visite de patient a eu lieu le 21 mars 2016. La durée de la période sous normoglycémie était plus élevée sous MCG que sous MPGA : 65.0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62.8-67.3) versus 55.4% (53.1-57.7 ; différence moyenne 9.6%, IC 95% 8.0-11.2 ; p<0.0001), avec à la fois une baisse de la durée de la période en hypoglycémie (c’est-à-dire glycémie ≤3.9 mmol/L [6.8% versus 11.4%, différence moyenne 4.7%, 3.4-5.9 ; p<0.0001]) et de la durée de la période en hyperglycémie (c’est-à-dire glycémie > 10 mmol/L [28.2% versus 33.2%, différence moyenne 5.0% ; 3.1-6.9 ; p<0.0001]). Au cours de la période sous MCG, le nombre d’évènements hypoglycémiques sévères étaient plus bas (14 évènements versus 34 évènements, p=0.033). Cinq évènements indésirables autres qu' hypoglycémie sévère sont survenus au cours de l’essai, mais aucun n’a été imputé à l’intervention propre à l’essai en cours. De plus, aucun évènement indésirable d’intensité faible à modérée ne s’est révélée liée à l’essai en cours.

MCG a augmenté la durée de la période de temps passé en normoglycémie et a diminué l’hypoglycémie sévère chez les patients atteints de diabète de type 1 et de conscience altérérée de leur hypoglycémie, en comparaison de MPGA. Nos résultats soutiennent l’application du concept MCG chez cette population à haut risque. Dr Cornelis A J van Beers, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 2016

Financement : Eli Lilly et Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ