#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #Bcl2 #venetoclax Venetoclax en cas de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire avec délétion 17 p : étude de phase 2 multicentrique ouverte

Leucémie lymphoïde chronique. Copyright Inserm, D. Dantchev
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/une-nouvelle-piste-pour-freiner-la-croissance-des-tumeurs

La délétion du chromosome 17p (del[17p]) chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique est synonyme d’un mauvais pronostic lorsqu’ils sont traités par chimio-immunothérapie standard. Le venetoclax est un inhibiteur BCL2 actif par voie orale à petites molécules, qui induit l’apoptose cellulaire dans la leucémie lymphoïde chronique. Lors d’une précédente première étude venetoclax chez l’humain, 77% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ont présenté une réponse globale. Ici, notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité du venetoclax administré en monothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire del(17p).

Dans cette étude multicentrique de phase 2 à un seul bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire (selon les directives édictées à l’occasion du Séminaire International sur la Leucémie Lymphoïde Chronique de 2008) dans 31 centres situés aux États-Unis, Canada, Royaume – Uni, Allemagne, Pologne, et Australie. Les patients ont commencé leur prise monoquotidienne de venetoclax selon un calendrier d’augmentation hebdomadaire des doses (20, 50, 100, 200, 400 mg) sur 4-5 semaines. Ensuite, les patients ont reçu une dose quotidienne de 400 mg en continu, jusqu’à progression de la maladie, sortie d’étude, ou toute autre raison. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une réponse globale, évalué par un comité d’experts indépendant. Les analyses d’activité et d’innocuité ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (per protocole). (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours, et les patients reçoivent encore leur traitement.

Entre le 27 mai 2013 et le 27 juin 2014, 107 patients ont été recrutés dans la présente étude. À la médiane de suivi de 12.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.1-14.2), la réponse globale - évaluée par le comité d’experts indépendant - était atteinte chez 85 (79.4% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.5-86.6) patients sur 107. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient neutropénie (43 [40%]), infection (21 [20%]), anémie (19 [18%]), et thrombocytopénie (16 [15%]). Des évènements indésirables graves sont survenus chez 59 (55%) patients indépendamment du lien de causalité avec le traitement en cours, les plus fréquents (≥5% des patients) étant pyrexie et anémie hémolytique auto-immune (sept cas [7%] chacun), pneumonie (six [6%]), et neutropénie fébrile (cinq [5%]). 11 patients de l’étude sont décédés dans les 30 jours suivant la dernière prise de venetoclax ; sept décès étant dus à la progression de la maladie et quatre à un évènement indésirable (aucun n’étant répertorié comme ayant un lien de causalité avec le traitement).

Les résultats de cet essai montrent que le venetoclax en monothérapie est actif et bien toléré chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante del (17p), fournissant ce faisant une option thérapeutique nouvelle à cette population au pronostic sombre. De plus, au vu du mécanisme d’action distinct du venetoclax, la prise commune ou en séquence avec d’autres agents thérapeutiques nouveaux devrait être objet d’investigations, pour des avancées futures dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique del (17p). Prof Stefan Stilgenbauer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2016

Financement : AbbVie et Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #mitochondrie #nutriments #métabolisme #BCL-2 Régulation des nutrients mitochondriaux et du métabolisme énergétique par les protéines de la famille BCL-2

Schéma décrivant le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans l'apoptose mitochondriale "intrinsèque" ou activée. La protéine "BH3-only" Bid établit le lien entre l'apoptose dont la signalisation est sous le contrôle du récepteur de la mort cellulaire ("extrinsèque") et l'apoptose mitochondriale "intrinsèque". Bid est activée par protéolyse par la caspase-8 au niveau de sa région intrinsèquement désordonnée ("Intrinsically disordered regions"). Extrait de Rautureau et al, 2010

Source iconographique et légendaire: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/7UnfoldedProtResp/1UnfoldedProtResp.htm

Les cellules ont développé un réseau hautement intégré de mécanismes pour coordonner la survie et la mort cellulaire, la prolifération, la différentiation et la réparation, à l’aide des différents états métaboliques. Il n’est donc pas surprenant que les protéines ayant un rôle canonique dans la survie et la mort cellulaires modulent également les nutriments et le métabolisme énergétique, et vice versa. La découverte selon laquelle de nombreuses protéines BCL-2 (lymphome B cellulaire 2) résident au niveau de la mitochondrie ou qu’elles ont la faculté de se diriger vers cet organite a longtemps motivé les investigations concernant leur implication dans les mécanismes physiologiques normaux et du métabolisme de la mitochondrie. Tous ces efforts ont conduit à la découverte des rôles des protéines BCL-2 dans l’homéostasie cellulaire, au-delà de l’apoptose. Nous mettons l’accent sur les récentes découvertes établissant un lien entre certaines protéines BCL-2 et l’utilisation de substrats carbonés comme carburants mitochondriaux  de choix, le transport des électrons, et l’importation de métabolites indépendamment de la mort cellulaire et des fonctions régulatrices. Alfredo Giménez-Cassina, Nika N. Danial et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism - 1014, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Évolution des domaines d’homologie de la famille de protéines Bcl-2 : homologie versus homoplasie

Topologie des membres de la famille Bcl-2. Les domaines d'homologie de la famille Bcl-2 sont représentés ainsi que l'extrémité C-terminale transmembranaire (TM) sont représentés. La région TM permet un ancrage dans les membranes intracellulaires et en particulier dans la membrane mitochondriale externe (...). I. Boumela et al, in Gynécologie Obstétrique & Fertilité Volume 37, Issue 9, September 2009, Pages 720-732
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297958909002604

La famille de protéines Bcl-2 régissent la régulation de l’apoptose chez les animaux. Cette famille de protéines inclut plusieurs protéines homologues et une série d’autres protéines sans similarité de séquence, si ce n’est l’homologie Bcl-2 du domaine BH3. De ce fait, l’appartenance à la famille Bcl-2 requière seulement l’un des quatre domaines BH. Sur cette base, un nombre croissant de protéines diverses, domaine-BH3 exclusives, ont été rapportées. Bien que des preuves convaincantes émanant de la biologie cellulaire et de la biophysique aient validé beaucoup de protéines domaine-BH3 exclusives, les soi-disant indices significatifs de similarité de séquence sont souvent infondés. Les analyses computationnelles et phylogénétiques suggèrent que seulement certains domaines BH3 apparus par évolution divergente à partir d’un ancêtre commun (homologie) ; alors que d’autres apparaissent par évolution convergence ou par coïncidence due au hasard (homoplasie), mettant au défi certaines affirmations à propos des protéines constituant la grande famille Bcl-2. Abdel Aouacheria et al, in Trends in Cell Biology – 926, online 27 November 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ