#thelancet #asthme #trithérapie #Inhalateurunique trithérapie à particules extrafines administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme non contrôlé (TRIMARAN et TRIGGER) : deux essais de phase 3 en double-aveugle, à groupes parallèles, randomisés et contrôlés

Obstruction de la lumière d'une bronchiole par exsudation de mucus, métaplasie des cellules caliciformes, épaississement de la membrane basale et inflammation sévère des bronchioles
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_.jpg

Il n’y a, à ce jour, aucune étude relative à l’efficacité de la trithérapie administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme. Ici, nous rendons compte de deux études comparant la combinaison de béclométasone dipropionate (BDP ; corticostéroïde inhalé), formoterol fumarate (FF ; agoniste ß₂ à action prolongée), et glycopyrronium (G ; antagoniste muscarinique à action prolongée) avec la combinaison de BDP avec FF.

Deux études de phase 3 à groupes parallèles, en double-aveugle, randomisés, contrôlés par médicament actif (…), TRIMARAN et TRIGGER, ont recruté des patients provenant de 171 sites situés dans 16 pays (TRIMARAN), et de 221 sites situés dans 17 pays (TRIGGER). (…). Les patients éligibles étaient adultes (âgés de 18 ans – à 75 ans) atteints d’asthme non contrôlé, avec historique d’une exacerbation ou plusieurs exacerbations au cours de l’année précédente, précédemment traitées à l’aide d’un corticostéroïde par inhalation (TRIMARAN : dose moyenne ; TRIGGER : dose élevée) additionné d’un agoniste ß₂ à action prolongée. Les patients recrutés avaient initialement reçu un traitement BDP/FF (TRIMARAN : 100 μg BDP et 6 μg FF ; TRIGGER : 200 μg BDP et 6 μg FF) pendant 2 semaines, puis répartis au hasard dans les groupes de traitement à l’aide d’une technologie de réponse interactive avec randomisation à disposition équilibrée des blocs selon un schéma de stratification par pays. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni les représentants du sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Dans l’essai TRIMARAN, les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir BDF/FF/G (100 μg BDP 6 μg FF, et 10 μg G) ou BDP/FF (100 μg BDP et 6 μg G), en deux inhalations deux fois par jour pendant 52 semaines.

Dans l’essai TRIGGER, les patients étaient répartis de manière aléatoire (2:2:1) pour recevoir BDP/FF/G (200  μg BDP, 6 μg et 10 μg G) ou BDP/FF (200 μg BDP et 6 μg FF), les 2 combinaisons en deux inhalations deux fois par jour plus 2.5 μg de tiotropium en deux inhalations une fois par jour. Les principaux objectifs associés dans les deux essais (BDP/FF/G versus BDP/FF) étaient le volume expiratoire maximum en 1 seconde (VEMS) mesuré avant prise de médicament à la semaine 26 et le taux d’exacerbation(s) modérée(s) et sévère(s) sur 52 semaines. L’innocuité était mesurée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Du 17 février 2016 au 17 mai 2018, 1155 patients de l’essai TRIMARAN ont reçu BDP/FF/G (n=579) et BDP/FF (n=576). 

Du 6 avril 2016 au 28 mai 2018, 1437 de l’essai TRIGGER ont reçu BDP/FF/G (n=573), BDP/FF (n=576), ou BDP/FF plus tiotropium (n=288). 

En comparaison avec le groupe BDP/FF, la VEMS mesurée avant prise de médicament à la semaine 26 s’est améliorée dans le groupe BDP/FF/G de 57 mL (Intervalle de Confiance [IC] 15-99 ; p=0.0080) dans l’étude TRIMARAN et de 73 mL (26-120 ; p=0.0025) dans l’étude TRIGGER, avec des réductions de 15% des taux d’exacerbations modérées et sévères (ratio des taux 0.85, IC 95% 0.73-0.99 ; p=0.033) dans l’essai TRIMARAN et de 12% (0.88, 0.75-1.03 ; p=0.11) dans l’essai TRIGGER. 

Quatre patients ont présenté des évènements indésirables graves liés au traitement, un dans le groupe BDP/FF/G de l’essai TRIMARAN et trois – un dans le groupe BDP/FF/G et deux dans le groupe BDP/FF - de l’essai TRIGGER. Trois patients du groupe BDP/FF/G de l'essai TRIMARAN et deux patients de l'essai TRIGGER - un du groupe BDF/FF/G et un du groupe BDP/FF - ont présenté des évènements indésirables menant à un décès. Aucun des décès n’a été imputé au traitement.

Dans l’asthme non contrôlé, l’ajout d’un antagoniste muscarinique à action prolongée aux corticostéroïdes inhalés plus un agoniste ß₂ à action prolongée améliore la fonction pulmonaire tout en diminuant les exacerbations. Prof Johann Christian Virchow, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2019

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #MPOC #indacaterol #glycopyrronium Effet d’une déflation pulmonaire avec indacatérol + glycopyrronium au stade de remplissage ventriculaire chez des patients atteints d’hyperinflation pulmonaire et BPCO (CLAIM) : essai croisé monocentrique randomisé, contrôlé par placebo (CLAIM)

Spiromètre. Appareil servant à la mesure de la capacité vitale forcée.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spirodoc_FVC.jpg

L’hyperinflation pulmonaire en cas de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée avec des volumes biventriculaires et de fin de diastole réduits ainsi qu’une morbidité et mortalité accrues. La combinaison d’un médicament ß-agoniste à action prolongée (BAAP) et d’un antagoniste muscarinique à action prolongée (AMAP) est plus efficace pour ce qui est de réduire une hyperinflation que la combinaison AMAP-corticostéroïde inhalé ; mais une question non-élucidée demeure : la double thérapie bronchodilatatrice améliore-t-elle ou non la fonction cardiaque ?

Nous avons effectué une étude monocentrique croisée en deux phases, en double-aveugle, randomisée et contrôlée par placebo à l’Institut Fraunhofer de Toxicologie et de Médecine Expérimentale (Hanovre, Allemagne), qui est une clinique spécialisée.  Les participants éligibles étaient des patients atteints d’une MPOC âgés d’au moins 40 ans, présentant une hyperinflation pulmonaire (définie par un volume basal résiduel de > 135% du volume prévisible), un historique de tabagisme d’au moins 10 paquets-années, et une limitation du flux de l’air (FEV₁<80% du flux prévisible et FEV₁ post-bronchodilatateur : capacité vitale forcée <0.7). Les patients présentant une maladie cardiovasculaire stabilisée étaient éligibles, mais ceux présentant des arythmies, une insuffisance cardiaque, une maladie cardiaque ischémique non stabilisée, ou une hypertension non contrôlée ne l’étaient pas. Nous avons tiré au sort les participants (1:1) pour recevoir un traitement bronchodilatateur double combiné comprenant le BAAP indacaterol (110 μg sous forme de sel de maléate) + AMAP – glycopyrronium (50 μg  sous forme de sel de bromure) une fois par jour pendant 14 jours, suivi d’une période de lavage de 14 jours, puis le placebo apparié sur une période de 14 jours, ou  pour recevoir les mêmes traitements en ordre inversé. La randomisation était effectuée à l’aide de listes ; masquées aux investigateurs et aux patients. Le critère principal était l’effet de l’indacaterol-glycopyrronium versus placebo sur les volumes ventriculaire gauche et de fin de diastole, mesurés par IRM au jour 1 (visite 4) et au jour 15 (visite 5) au cours de la période de traitement 1 et aux jour 29 (visite 6) et 43 (visite 7) au cours de la période 2 de traitement sur toute la population per protocole. Les volumes ventriculaire gauche et de fin de diastole étaient indexées par rapport à la surface corporelle. L’innocuité a été évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 18 mai 2015 et le 20 avril 2017, nous avons réparti de manière aléatoire 62 patients éligibles dans les deux groupes, au total :  30 pour recevoir indacaterol-glycopyrronium suivi par le placebo et 32 pour recevoir le placebo suivi du indacaterol-pyrronium. Les 62 patients randomisés au total ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. Deux violations de protocole ont été notifiées et donc, 60 patients ont été inclus dans l’analyse per protocole. 57 patients ont suivi les traitements sur l’entièreté des deux périodes de traitements prévues par le protocole. À la suite du traitement indacaterol-glycopyrronium, le volume ventriculaire gauche de fin de diastole a augmenté de 55.46 mL/m² en moyenne à la ligne de base (Erreur Standard [ES] 15.89) jusqu’à une moyenne de 61.76 mL/m² (Intervalle de Confiance [IC] 95% 57.68-65.84), comparé au changement à partir de la ligne de base de 56.42 mL/m²  (13.54) à 56.53 mL/m² (52.43-60.62) après le placebo (différence moyenne entre les traitements 5.23 mL/m² [IC 95% de 3.22 à 7.25 ; p<0.0001]).

Les événements indésirables les plus communément rapportés sous indacaterol-glycopyrronium étaient toux (chez neuf [15%] patients sur 59) et irritation de la gorge (chez sept [12%] patients). Sous placebo, les événements indésirables les plus communément rapportés étaient cépahalée (chez cinq [8%] patients sur 61) et infection des voies respiratoires supérieures (chez quatre [7%] patients). Deux patients ont présenté des événements indésirables graves : un (2%) après indacaterol-glycopyrronium (cancer de l’endomètre) et un (2%) après placebo (infarctus du myocarde) ; ces deux événements n’ont pas été imputés aux traitements. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

Il s’agit de la première étude de l’analyse de l’effet de la combinaison BAAP-AMAP sur la fonction cardiaque chez les patients atteints de MPCO et d’hyperventilation pulmonaire. Ce double traitement bronchodilatateur avec indacaterol-glycopyrronium a amélioré la fonction cardiaque de manière significative, en termes de volume ventriculaire gauche de fin de diastole. Ces résultats sont importants, du fait de la corrélation connue entre altération cardiovasculaire et MPCO ; ils soutiennent ce faisant l’utilisation de la bronchodilatation double chez les patients atteints de MPCO en l’absence de signes d’hyperinflation pulmonaire. Prof Jens M Hohfield, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 février 2018

Financement : Novartis GmbH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #MPOC Trithérapie par inhalation versus double thérapie par bronchodilatateur dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRIBUTE) : essai randomisé par groupes parallèles en double aveugle et contrôlé

"MPOC: une maladie progressive affectant vos poumons et la capacité respiratoire."
COPD = MPOC
trachea = trachée artère
right lung = poumon droit
bronchus = bronche
normal bronchiole = bronchiole normale
narrowed bronchiole = bronchiole à la section diminuée
alveolus = alvéole
Emphysema = Emphysème
Chronic Bronchitis = Bronchite Chronique
Asthma = Asthme
Source: http://www.preventionhealthscreenings.com/portfolio-item/chronic-obstructive-pulmonary-disease/

Les données concernant le rapport bénéfice/risque relatif des trithérapies par inhalation sont rares, consistant en un corticostéroïde, un antagoniste muscarinique à action prolongée, et un agoniste β₂ à action prolongée versus thérapie double par bronchodilatateur pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Notre but était de comparer le cocktail composé de beclometasone dipropionate, formoterol fumarate et glycopyrronium (BDP/FF/G) administrés tous trois par inhalateur unique versus combinaison d’indacaterol + glycopyrronium (IND/GY) par inhalateur unique, en termes de taux d’exacerbations dans le cas d'une MPOC modérée à sévère sur une période de traitement de 52 semaines.

Cette étude randomisée par groupes parallèles en double – aveugle et contrôlée, a été effectuée dans 187 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient atteints d’une MPOC symptomatique, sévère, ou avec une limitation sévère très sévère du flux d’air, avaient présenté une exacerbation modérée à sévère au cours de l’année précédente, au moins, et recevaient un traitement de maintien par inhalation. Après une période de rodage de 2 semaines avec une inhalation par jour de IND/GLY (85 µg/43 µg), les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive, pour recevoir : un traitement de deux inhalations de BDP/FF/G (87 µg/5 µg/9 µg) deux fois par jour ou une inhalation de IND/GLY (85 µg/43 µg) par jour. La randomisation a été stratifiée par pays et par sévérité de la limitation du flux d’air. Le critère principal d’évaluation le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours des 52 semaines de traitement, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et chez qui au moins une évaluation de l’efficacité – après la ligne de base – avait été effectuée.

Entre le 29 mai 2015 et le 10 juillet 2017, 1 532 patients on reçu BDP/FF/G (n=764) ou IND/GLY (n=768). Les taux d’exacerbations modérées à sévères étaient de 0.50 par patient et par année (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45 – 0.57) pour BDP/FF/G et de 0.59 par patient et par année (0.53 - 0.67) pour IND/GLY, résultant en un ratio de taux de 0.848 (0.723-0.995, p=0.043) en faveur de BDB/FF/G. Des événements indésirables ont été rapportés par 490 (64%) des 764 patients recevant BDP/FF/G et par 516 (67%) des 768 patients recevant IND/GLY. Une pneumonie est survenue chez 28 (4%) des patients recevant BDP/FF/G versus 27 (4%) des patients recevant IND/GLY. Un événement indésirable grave lié au traitement est survenu dans chacun des groupes : une dysurie chez un patient sous BDP/FF/G et une fibrillation atriale chez un patient sous IND/GLY.

Chez les patients atteints de MPOC symptomatique, avec limitation sévère ou très sévère du flux d’air, et avec historique d’exacerbations malgré thérapie de maintien, un traitement BDP/FF/G a significativement réduit le taux d’exacerbations modérées à sévères en comparaison du traitement IND/GLY, sans augmenter le risque de pneumonie. Prof Alberto Papi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Financement : Chiesi Pharmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #BPCO #béclométasone #tiotropium #formorterol #glycopyrronium Trithérapie à formulation extrafine par inhalateur monodose versus thérapie par agoniste muscarinique à longue durée d’action pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRINITY) : essai randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles

Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:SpiraleDyspnee.png

Seules des données limitées sont disponibles, à l’heure actuelle, pour ce qui est de l’efficacité d’une trithérapie à base de deux bronchodilatateurs et des corticostéroïdes par inhalation dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO). Nous avons comparé le traitement à base de béclométasone propionate à formulation extrafine, formoterol fumarate, et glycopyrronium bromide (BDF/FF/GB; combinaison triple fixe) avec tiotropium, et BDP/FF + tiotropium (combinaison triple ouvert).

Pour cet essai randomisé, en double – aveugle et à groupes parallèles, les patients éligibles étaient atteints de BPCO, avec un volume expiratoire forcé en 1 sec. (FEV₁) inférieur à 50%, avec au moins une exacerbation de BPCO modérée à sévère au cours des 12 mois précédents, et un score total d’au moins 10 au Test d’Évaluation de la BPCO. Après une période d’entraînement de 2 semaines au cours de laquelle les patients prenaient une inhalation unique par jour de 18 μg de tiotropium par inhalateur monodose à poudre sèche, les patients ont été randomisés (2:2:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir un traitement d’une durée de 52 semaines avec tiotropium, combinaison triple fixe, ou triple ouvert. La randomisation était stratifiée par pays et par sévérité de la maladie de limitation de débit d’air. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux d’exacerbation sévère. Le critère secondaire d’évaluation de l’étude était le changement à partir de la ligne de base de la FEV₁ avant prise de médicament à la semaine 52. (…).

Entre le 21 janvier 2014, et le 18 mars 2016, 2 691 patients ont reçu la combinaison triple fixe (n=1 078), le tiotropium (n=1 075) ou la combinaison triple ouvert (n=538). Les taux d’exacerbation modérée à sévère étaient de 0.46 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.41-0.51) pour la combinaison triple fixe, 0.57 (0.52-0.63) pour le tiotropium, et 0.45 (0.39-0.52) pour la combinaison triple ouvert ; la combinaison triple fixe s’est révélée supérieure au tiotropium (rapport des taux 0.80 [IC 95% 0.69-0.92] ; p=0.0025). Pour ce qui est de la FEV₁ avant prise de médicament à la semaine 52, la combinaison triple fixe était supérieure au tiotropium (différence moyenne 0.061 L [de 0.037 à 0.086] ; p<0.0001) et non inférieure à la combinaison triple ouvert (-0.003 L [de -0.033 à 0.027] ; p=0.85).

Des événements indésirables ont été rapportés par 594 (55%) patients sous combinaison triple fixe, 622 (58%) sous tiotropium, et 309 (58%) sous combinaison triple ouvert.

Dans notre étude TRINITY, le traitement avec la combinaison extrafine triple fixe a produit des bénéfices cliniques en comparaison du tiotropium chez les patients atteints de BPCO symptomatique avec FEV₁ inférieure à 50%, et un historique d’exacerbations. Prof Jørgen Vestbo, DMedSc, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2017

Financement : Chiesi Farmaceutici SpA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ