#thelancetoncology #carcinomeurothélial #atezolizumab Atezolizumab en adjuvant versus observation dans le cas du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire (IMvigor010) : essai multicentrique de phase 3 randomisé en ouvert

 

Le carcinome urothélial est la forme morphologique la plus fréquente de cancer des voies excrétrices (calices, bassinet, urethères, vessie, urèthre). Il représente 90% des cancers de la vessie. 
Source: https://www.wikiwand.com/fr/Carcinome_uroth%C3%A9lial

Malgré l’existence de traitements standard à visée curative à l'aide d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, suivi d’une chirurgie radicale chez les patients éligibles, le carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire présente un taux élevé de récidive et aucune preuve de niveau 1 pour ce qui est du bénéfice d’un traitement adjuvant. Notre but était d’évaluer l’atezolizumab comme traitement adjuvant chez des patients à haut risque de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire.

Dans l’étude IMvigor, un essai multicentrique de phase 3, ouvert, randomisé, réalisé dans 192 hôpitaux, centres académiques, et cabinets communautaires de consultation en oncologie dans 24 pays ou régions, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire et présentant un score de performance ECOG de 0, 1, ou 2, ont été recrutés dans les 14 semaines après cystectomie radicale ou néphrectomie avec dissection des ganglions lymphatiques. Les patients avaient (…). Les patients ne recevant pas de chimiothérapie néoadjuvante devaient être inéligibles pour une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou devaient l’avoir refusée. (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) à l’aide de la méthode des blocs permutés (blocs de 4) et d’un système internet de réponse vocale; pour recevoir 1 200 mg d’atezolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 48 semaines au minimum ou pendant un an au maximum, ou pour être uniquement maintenus en observation. La randomisation était stratifiée selon le nombre de chimiothérapies néoadjuvantes reçues, le nombre de ganglions lymphatiques disséqués, le statut pathologique ganglionnaire, le stade tumoral, et l’expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Le critère principal d’évaluation était la durée de survie sans récidive dans la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab ou qui avaient été évalués au moins une fois pour ce qui est de l’innocuité du traitement reçu. (…) Le recrutement de patients dans cet essai est terminé.

Entre le 5 octobre 2015 et le 30 juillet 2018, nous avons recruté 809 patients : 406 dans le groupe atezolizumab et 403 dans le groupe d’observation. La période médiane de suivi était de 21.9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 13.2-29.8). La période médiane de survie sans récidive était de 19.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.9-24.8) sous atezolizumab et de 16.6 mois (11.2-24.8) sous observation (hazard ratio stratifié 0.89 [IC 95% 0.74-1.08] ; p=0.24). Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 survenant le plus souvent étaient infection du tractus urinaire (31 [8%] patients sur 390 dans le groupe atezolizumab versus 20 [5%] dans le groupe observation), pyélonéphrite (12 [3%] versus 14 [14%]), et anémie (huit [2%] versus sept [2%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 122 (31%) patients recevant l’atezolizumab et chez 71 (18%) patients sous observation. 63 (16%) patients recevant l’atezolizumab ont présenté un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 relié au traitement. Un décès relié au traitement, dû à un syndrome de détresse respiratoire, est survenu dans le groupe atezolizumab.

A notre connaissance, IMvigor010 est l’essai de phase 3 de thérapie adjuvante du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire évaluant le rôle d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, le plus important arrivé à son terme. Cet essai n’a pas satisfait au critère principal d’allongement de la période sans récidive dans le groupe atezolizumab versus groupe observation. L’atezolizumab était toutefois bien toléré, sans aucun signe nouveau mettant en cause l’innocuité ; cependant, la survenue à une fréquence plus élevée d’événements indésirables menant à sortie d’étude a été rapportée en comparaison d’études sur le carcinome urothélial métastasé. Ces données ne soutiennent donc pas l’utilisation d’un traitement adjuvant par inhibiteur du point de contrôle immunitaire dans ce contexte précis de l’essai IMvigor010. Joaquim Bellmunt, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2021

Financement : F Hoffmann-La Roche/Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdurectum #mésorectum #résectionpartielle #résectiontotale Préservation d’organe dans le cas du cancer rectal (GRECCAR 2) : étude prospective multicentrique de phase 3, randomisée et ouverte

Bladder = Vessie
Prostate = Prostate
Rectum = Rectum
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Digital_rectal_exam_nci-vol-7136-300.jpg

La préservation d’organe est un concept proposé aux patients atteints de cancer rectal à la suite d’une bonne réponse clinique à une chimiothérapie néoadjuvante, afin de potentiellement éviter  la morbidité et les effets indésirables d’une résection du rectum. L’objectif de cette étude était de comparer résection locale et résection totale du mésorectum chez les patients présentant une bonne réponse à la suite d’une chimiothérapie pour un cancer du bas rectum.

Nous avons réalisé une étude prospective multicentrique de phase 3, randomisée et ouverte dans 15 centres tertiaires en France, dotés d’une expertise dans le traitement du cancer du rectum. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints d’un cancer du bas rectum de stade T2T3, de 4 cm de dimension maximale, qui présentaient une bonne réponse clinique à une chimiothérapie néoadjuvante (tumeur résiduelle < 2 cm) ont été répartis de manière aléatoire par le chirurgien  - avant d’effectuer la chirurgie - dans les groupes pour subir une résection locale ou une résection totale du mésorectum. La randomisation a été effectuée par internet sans stratification, à l’aide de blocs de huit permutés. Dans le groupe résection locale, une résection complète du mésorectum était requise si le stade de la tumeur était identifié ypT2-T3. Le critère principal d’évaluation était le résultat composite de combinaison des paramètres décès, récidive, morbidité, et effets indésirables à 2 ans après la chirurgie ; dans le but de montrer la supériorité d’une résection locale versus une résection totale du mésorectum dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée (pourcentage attendu de patients présentant au moins un évènement était de 25% versus 60% - en termes de supériorité). (…).

Entre le 1^er mars 2007 et le 24 septembre 2012, 186 patients ont reçu une chimiothérapie et ont été recrutés dans cette étude. 148 sujets ayant bien répondu sur le plan clinique ont été soumis à randomisation pour poursuite du traitement, trois sujets ont été exclus (du fait d’une maladie métastatique, d’une tumeur située au-delà de 8 cm de la marge de l’anus, ils ont de ce fait retiré leur consentement de participation à l’étude), et 145 patients ont été analysés : 74 dans le groupe  résection locale et 71 dans le groupe résection totale du mésorectum. Dans le groupe résection locale, 26 patients ont, de fait, subi une résection totale du mésorectum. À deux ans un ou plusieurs évènements sont survenus dans le cadre des paramètres de mesure comptant pour l’évaluation pour l’évaluation principale dans la population en intention de traiter (ITT), chez 41 (56%) patients sur 73 dans le groupe résection locale et chez 33 (48%) patients sur 69 dans le groupe résection totale du mésorectum (odds ratio 1.33, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.62-2.86 ; p=0.43). Dans l’analyse ITT modifiée, il n’y a pas eu de différence entre les groupes pour aucun des paramètres du résultat composite, et la supériorité de la résection locale sur la résection totale du mésorectum n’a pas été démontrée.

Nous avons échoué dans notre tentative de montrer la supériorité de la résection locale sur la résection totale du mésorectum, du fait que beaucoup de patients du groupe résection locale ont, de fait, subi une résection totale du mésorectum qui a provoqué une augmentation de la morbidité et des effets indésirables ; et a ce faisant compromis les avantages potentiels d’une résection locale. Une sélection meilleure des patients, dans le but d’éviter d’inutiles résections totales du mésorectum pourrait améliorer cette stratégie. Prof Éric Rullier, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2017

Financement : Institut National du Cancer, France, Sanofi, Roche Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ         

#thelancetoncology #cancerdusein #chimiotherapieadjuvante #bevacizumab #fluorouracile #cyclophosphamide #épirubicine Bevacizumab + chimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif (BEVERLY-1) : étude de phase 2 multicentrique à simple bras

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie standard améliore la survie sans progression ainsi que la proportion de sujets présentant une réponse pathologique complète dans une population de patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif en contexte néoadjuvant. Dans l’essai BEVERLY-1 (UCBG-0802), notre but était d’évaluer l’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante dans le traitement de patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif.

Nous avons réalisé cet essai de phase 2, à simple bras dans 20 hôpitaux situés en France. Nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes de cancer du sein inflammatoire non-métastasé HER2-négatif. Les patientes ont subi des cycles de traitements de 3 semaines, recevant du fluorouracil néoadjuvant par voie intraveineuse (500 mg/m²), épirubicine (100 mg/m²), cyclophosphamide (500 mg/m²), et bevacizumab (15 mg/kg) au cours des cycles de 1 à 4, puis docetaxel (100 mg/m²) et bevacizumab au cours des cycles 5-8. 2-4 semaines après chirurgie, les patientes ont reçu une radiothérapie adjuvante, une thérapie hormonale (si elles étaient porteuses d’une tumeur positive aux hormones), ainsi que du bevacizumab par voie intraveineuse en adjuvant.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux de bénéfice clinique matérialisé par une réponse pathologique complète au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires après traitement néoadjuvant, détermination après examen centralisé selon la classification de Sataloff, et évaluation sur la population en intention de traiter. L’essai est maintenant complet et le suivi est toujours en cours. (…).

Entre le 16 janvier 2006 et le 8 septembre 2010, nous avons recruté 101 patientes, dont une a retiré son consentement avant traitement, ce sont ainsi 100 patientes sur lesquelles a été effectué l’analyse d’évaluation du critère principal d’efficacité. Après thérapie néoadjuvante, 19 (19% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 12-28] ; p=0.16) patientes sur 100 ont présenté une réponse pathologique complète selon notre examen centralisé. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents au cours de la phase néoadjuvante étaient neutropénie (89 [89%] patientes sur 100), neutropénie fébrile (37 [37%]), mucosité (23 [23%]) ; et pendant la phase adjuvante, les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient protéinurie (5 [7%] patients sur 75). Une patiente (1%) est décédée d’une microangiopathie thrombotique après le cycle 1, vraisemblablement liée au bevacizumab. Deux patientes (3%) ont développé une insuffisance cardiaque transitoire. 48 (48%) patientes ont présenté des évènements indésirables graves, dont le plus fréquent était neutropénie fébrile (28 [28%]).

Nos résultats suggèrent que l’adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante n’apporte pas de bénéfice significatif chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire HER2-négatif non métastasé. Une durée de suivi plus longue et des études de corrélation permettant l’identification des patientes pouvant tirer bénéfice du bevacizumab sont nécessaires. Prof François Bertucci MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 March 2016

Financement : Roche, La Ligue Nationale contre la Cancer, UNICANCER, et Chugai Pharma.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Proposition d'uniformisation de la collecte de biopsies de cancer du sein, provenant d'essais cliniques en néo - adjuvant: calendrier et spécimens - type de biopsies



Chimiothérapie adjuvante dans le traitement du cancer du sein. Source: http://www.gsk.fr/

Dans ce point de vue personnel, nous donnons un aperçu de propositions pour une collecte uniformisée des biopsies obtenues dans le cadre d'essais cliniques sur cancer du sein néo - adjuvant, pris en charge par le "Breast International Group (BIG)" et le "National Cancer Institute-sponsored North american Breast Cancer Group (NABCG)"*. Ces positions ont pour but de standardiser la collecte de biopsies de haute qualité, selon des critères comme la nature du prélèvement et le calendrier de prélèvement; afin d'améliorer et d'amplifier l'intégration des résultats obtenus sur essais cliniques en néo-adjuvant effectués par plusieurs équipes. Ces essais devraient être considérés en parallèle des recommandations pour la collecte et l'exploitation de spécimens de tissus, édictées précédemment par le BIG et le NABCG. Nous proposons que le tissu tumoral (fixé à la formaline, inclus en paraffine, ainsi que les échantillons destinés aux investigations en biologie moléculaire) devrait être prélevé en situation standardisée, à savoir 1-3 semaines après le début du traitement et au moment de la chirurgie définitive, en définissant clairement les priorisations dans le protocole d'étude du nombre, de l'ordre et de la conservation des échantillons à réunir. Cette étape devrait être accompagnée d'une prise de sang (plasma, serum, sang total) à chaque fois que cela est possible. Nous défendons fermement une évolution des procédures vers un diagnostic + recherche sur biopsie chez toutes les femmes atteintes d'un cancer du sein pouvant potentiellement être incluses dans un protocole prévoyant un traitement néo - adjuvant. Les patientes devraient être dirigées vers un centre spécialisé si possible dès le départ, afin qu'elles puissent avoir l'opportunité de participer à un essai clinique en néo - adjuvant et afin d'éviter de subir des prélèvement multiples d'échantillons pour biopsies. Sherene Loi MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 June 2011.

* "Groupement International du Sein" et "Groupement Cancer du Sein Nord-Américain sponsorisé par l'Institut National du Cancer" = traduction en français libre du libellé maintenu en version originale et en italique dans le texte. 

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Modèle polygénique (20 gènes) dans la stadification ganglionnaire du cancer de la vessie: développement et évalutation potentielle

La cystectomie radicale reste le traitement de choix des cancers de la vessie. Source: http://www.websurg.com/

La chimiothérapie néoadjuvante avant cystectomie apporte un bénéfice de survie en cas de cancer de la vessie; mais ce protocole n'a pas encore été largement adopté à ce jour (...) et nous ne pouvons prédire quels sont les patients qui en bénéficieront dans le futur. Comme le facteur prédictif de récidive après cystectomie est la présence de ganglions positifs à la pathologie, notre but était de mettre en place des techniques permettant de définir à quel stade les patients doivent être sélectionnés pour chimiothérapie néoadjuvante.

Nous avons développé un modèle d'expression génique (GEM) permettant de prédire le status pathologique gangionnaire grâce à l'analyse de tissus de tumeur primaire; à partir de 3 cohortes indépendantes de patients, aux ganglions cliniquement négatifs. A partir d'un échantillon de transcrits détectés par hybridation sur puce à ADN (...); nous avons analysé à la fois l'expression génique (GEM) et les seuils permettant d'identifier les patients avec risque accru d'atteinte ganglionnaire (sur 2 cohortes distinctes). Nous avons ensuite analysé l'expression génique (GEM) et les seuils permettant de prédire les patients porteurs de ganglions positifs à la maladie (cohorte d'essai de phase 3). Un total de 341 patients ont été évalués sur les 2 analyses mentionnées. (...)

En conclusion, la sélection des patients pour chimiothérapie néoadjuvante sur la base du risque d'atteinte ganglionnaire permet d'identifier les patients candidats à la cystectomie. Steven Christopher Smith et al, The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 January 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ