#thelancethiv #VIH #dolutegravir #danuravir #lamivudine #zidovudine #tenofovir Efficacité et sécurité du dolutégravir ou du darunavir en association avec la lamivudine plus zidovudine ou ténofovir pour le traitement de deuxième intention de l'infection par le VIH (NADIA) : résultats à la semaine 96 d'un essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé, de non-infériorité

Cycle du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). On remarquera que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) agissent avant intégration de son génome à celui de l'hôte.
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunodéficience_humaine 

Les directives de l'OMS recommandent le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement anti-VIH de deuxième intention, les INTI passant du ténofovir de première intention à la zidovudine. Notre objectif était d'examiner si le dolutégravir est non inférieur au darunavir, le meilleur inhibiteur de protéase de sa catégorie, et si le maintien du ténofovir dans le traitement de deuxième intention est non inférieur au passage à la zidovudine.

Dans cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé et de non-infériorité (NADIA), des participants présentant un échec confirmé du traitement de première intention du VIH (ARN du VIH-1 ≥ 1000 copies par mL) ont été recrutés dans sept sites cliniques situés au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Suivant une conception factorielle 2 × 2 et stratifiée par site et dépistage de la concentration d'ARN du VIH-1, les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour recevoir un traitement sur une période de 96 semaines contenant soit du dolutégravir (50 mg une fois par jour) soit du ritonavir -darunavir boosté (800 mg de darunavir plus 100 mg de ritonavir une fois par jour) en association soit avec le ténofovir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg une fois par jour) ou la zidovudine (300 mg deux fois par jour) plus lamivudine (150 mg deux fois par jour). Les INTI attribués par randomisation ont été administrés par voie orale sous forme de pilules combinées à dose fixe ; d'autres médicaments ont été administrés par voie orale sous forme de pilules distinctes. Le critère de jugement principal signalé précédemment était la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par mL à 48 semaines. Nous rapportons ici le principal résultat secondaire : la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par ml à 96 semaines (marge de non-infériorité de 12 %). Nous avons analysé ce critère de jugement et les critères de sécurité dans la population en intention de traiter, qui excluait uniquement ceux qui avaient été assignés au hasard par erreur et retirés avant de recevoir les médicaments à l'essai.

Entre le 30 juillet et le 18 décembre 2019, nous avons dépisté 783 patients et en avons recruté 465. Un participant a été assigné au hasard par erreur et immédiatement retiré. Les 464 participants restants ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dolutégravir (n = 235) soit du darunavir boosté au ritonavir (n = 229) et pour recevoir de la lamivudine plus du ténofovir (n = 233) ou de la zidovudine (n = 231). À la semaine 96, 211 (90 %) des 235 participants du groupe dolutégravir et 199 (87 %) des 229 participants du groupe darunavir avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies par mL (différence en points de pourcentage 2,9 ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % de −3,0 à 8,7), indiquant la non-infériorité. Neuf (4 %) participants (tous dans le groupe dolutégravir) ont développé une résistance au dolutégravir ; aucun participant n'a développé de résistance au darunavir (p=0,0023). Dans l'autre comparaison randomisée, 214 (92 %) des 233 patients du groupe ténofovir et 196 (85 %) des 231 patients du groupe zidovudine avaient moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml (différence en points de pourcentage de 7,0 ; IC 95% 1,2 à 12,8), montrant la non-infériorité et indiquant la supériorité du ténofovir (p=0,019). Les proportions de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes dolutégravir (26 [11 %]) et darunavir (28 [12 %]) et entre les groupes ténofovir (22 [9 %]) et zidovudine (32 [14 %]) groupes. Il n'y a eu aucun décès lié aux médicaments à l'étude.

Les régimes à base de dolutégravir et de darunavir maintiennent une bonne suppression virale pendant 96 semaines ; le dolutégravir est non inférieur au darunavir mais présente un plus grand risque de résistance en deuxième intention. Le ténofovir doit être poursuivi en traitement de deuxième ligne, plutôt que d'être remplacé par la zidovudine. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethiv #VIH-1 #cabotegravir #rilpivirine Cabotegravir et rilpivirine à action prolongée administrés tous les 2 mois chez des adultes infectés par le VIH-1 (ATLAS-2M), résultats à 96 semaines : étude multicentrique de phase 3b de non-infériorité, randomisée en ouvert

Virus de l'Immunodéficience Humaine 1 (VIH-1)
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine 

 

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés tous les mois ou tous les 2 mois pourraient relever les défis associés au traitement antirétroviral oral quotidien. Les résultats d'ATLAS-2M semaine 48 ont montré la non-infériorité de l’administration du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines par rapport à une administration toutes les 4 semaines. Dans cette étude, nous rapportons les résultats d'efficacité, d'innocuité et de tolérance de l'analyse de la semaine 96.

ATLAS-2M est un essai randomisé, multicentrique, ouvert, de phase 3b, de non-infériorité mené dans 13 pays, évaluant la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'entretien par des injections intramusculaires de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée, administrées toutes les 8 semaines versus toutes les 4 semaines, aux personnes vivant avec le VIH-1. Des adultes virologiquement supprimés atteints du VIH-1, recevant déjà du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée par voie intramusculaire toutes les 4 semaines (participants de l’étude ATLAS) ou de traitement standard, ont été répartis dans les groupes (1:1) en ouvert pour recevoir soit du cabotégravir (600 mg) et de la rilpivirine (900 mg) à longe durée d’action toutes les 8 semaines (c'est-à-dire le groupe d’administration toutes les 8 semaines) ou du cabotegravir (400 mg) et de la rilpivirine (600 mg) à longue durée d’action toutes les 4 semaines (c’est-à-dire le groupe d’administration toutes les 4 semaines). La randomisation a été générée à l'aide du logiciel de randomisation validé GlaxoSmithKline RANDALL NG (version 1.3.3). Le critère d'évaluation principal à la semaine 48 était la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (c'est-à-dire l'algorithme Snapshot de la Food and Drug Administration des États-Unis [FDA]), qui a été publié précédemment. Nous présentons ici les résultats de la semaine 96 : la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique inférieures à 50 copies par mL (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de -10 % ; la proportion de participants avec des mesures de l'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de 4 % ; la proportion de participants présentant un échec virologique confirmé défini par le protocole (c'est-à-dire deux mesures consécutives de l'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies par ml) ; la sécurité; la pharmacocinétique; et la tolérance.

Entre le 27 octobre 2017 et le 31 mai 2018, un total de 1 149 participants ont été examinés ; dont 1049 (91 %) ont été randomisés et 1045 (91 %) ont commencé le traitement (522 dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines). L'âge médian était de 42 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 34-50). 280 (27%) des 1045 participants étaient désignés de sexe féminin à la naissance et 764 (73%) étaient de race blanche. À la semaine 96 (algorithme FDA Snapshot), 11 (2 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et six (1 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines avaient une mesure de l'ARN du VIH-1 de 50 copies par ml ou plus, avec une différence de traitement ajustée de 1,0 (Intervalle de Confiance [IC] 95 % de -0,6 à 2,5), respectant le seuil de non-infériorité prédéfini de 4 % ; 475 (91 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et 472 (90 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ont maintenu une mesure de l'ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par ml, avec un différence de traitement de 0,8 (IC 95 % de -2,8 à 4,3) ; atteignant ainsi le seuil de non-infériorité prédéfini de -10%. Un participant du groupe de dosage toutes les 8 semaines a satisfait au critère d'échec virologique confirmé depuis l'analyse de la semaine 48 à la semaine 88, ce qui donne un total de neuf participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et deux dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ayant confirmé un échec virologique. Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié et aucun décès lié au traitement n'est survenu. Les réactions au site d'injection étaient l'événement indésirable le plus courant, survenant chez 412 (79 %) des 522 participants dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 400 (76 %) des 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines. La plupart des réactions au site d'injection étaient de grade 1 ou 2 (7453 [99 %] sur 7557 dans les deux groupes), avec une durée médiane de 3 jours (IQR 2–5).

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines ont eu une efficacité non inférieure par rapport à celle de toutes les 4 semaines au cours de l'analyse sur 96 semaines, les deux schémas ayant maintenu des niveaux élevés de suppression virologique. Ces résultats montrent l'innocuité, l'efficacité et l'acceptabilité durables de l'administration de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée tous les mois et tous les 2 mois comme traitement d'entretien pour les personnes vivant avec le VIH-1. Hans Jaeger, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Recherche & Développement. 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #VIH-1 #cabotegravir #rilpivirine Cabotegravir et rilpivirine à action prolongée administrés tous les deux mois chez des adultes atteints d’infection au VIH-1 (ATLAS-2M), résultats à 48 semaines : étude de non-infériorité de phase 3b randomisée en ouvert, multicentrique

 

Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Signes_cliniques_de_l%27infection_au_VIH

Les études cliniques de phase 3 montrent une non-infériorité de la combinaison cabotegravir et rilpivirine à action prolongée administrés par voie intramusculaire toutes les 4 semaines versus traitement antirétroviral à pris per os. D’importants résultats de phase 2 sur l’administration toutes les 8 semaines (…) encouragent la poursuite de l’évaluation d’une administration toutes les 8 semaines, qui offre le potentiel d’une plus grande commodité de gestion des traitements. Notre objectif était de comparer l’efficacité antirétrovirale évaluée à la semaine 48 de la combinaison cabotegravir + rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines avec l’administration de la combinaison cabotegravir + rilpivirine toutes les 4 semaines.

ATLAS-2M est une étude de non-infériorité de phase 3b randomisée en ouvert, multicentrique (13 pays participants : Afrique du Sud, Allemagne, Australie, Argentine, Canada, Corée du Sud, Espagne, France, Italie, Mexique, Russie, Suède et USA) d’évaluation du traitement cabotegravir + rilpivirine à action prolongée administrés par voie intramusculaire toutes les 8 semaines (cabotegravir 600 mg + rilpivirine 900 mg) ou toutes les 4 semaines (cabotegravir 400 mg + rilpivirine 600 mg) à des adultes atteints par l’infection au VIH-1, ayant déjà suivi des traitements. (…). Les participants ont été répartis au hasard 1:1 pour recevoir la combinaison cabotegravir + rilpivirine à action prolongée toutes les 8 semaines ou toutes les 4 semaines. Le tableau de randomisation a été généré à l’aide du logiciel de randomisation RANDALL NG de GLAXOSMITHKLINE. Le critère principal d’évaluation était un titre d’ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL (Instantané, mesuré sur population en intention de traiter exposée aux traitements), avec une marge de non-infériorité de 4%. Cet essai est toujours en cours.

La sélection a eu lieu entre le 27 octobre 2017 et le 31 mai 2018. Sur 1 149 sujets dépistés, 1 045 participants ont été randomisés ; 522 ont rejoint le groupe toutes les 8 semaines et 523 ont rejoint le groupe toutes les 4 semaines (…). L’âge médian des participants était de 42 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 34-50) ; 280 (27%) d’entre eux étaient des femmes à la naissance ; 763 (73%) étaient blancs. La combinaison cabotegravir + rilpivirine à action prolongée administrée toutes les 8 semaines était non-inférieure à la combinaison cabotegravir + rilpivirine à action prolongée administrée toutes les 4 semaines (|ARN| de VIH-1 ≥ 50 copies / mL ; 2% versus 1%) avec une différence ajustée entre les traitements de 0.8 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.6 à -2.2). Il y eu huit (2% des participants du groupe toutes les 8 semaines) cas et deux (<1% des participants du groupe toutes les 4 semaines) cas, respectivement, d’échec virologique (deux mesures successives d’une |ARN| ≥ 200 copies par mL). (…). Le profil d’innocuité étaient similaire entre les deux groupes , avec 844 (81%) participants sur 1 045 présentant des événements indésirables (réactions au niveau du site d’injection excepté) ; aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Les profils d’efficacité et d’innocuité d’une administration de médicament toutes les huit semaines et d’une administration de médicament toutes les 4 semaines se sont révélés similaires. Ces résultats soutiennent l’utilisation du calendrier de traitement combiné cabotegravir + rilpivirine à action prolongée d’une administration tous les deux mois comme option thérapeutique chez les patients vivant avec le VIH-1. Edgar T Overton, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2020

Financement : ViiV Healthcare et Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #exclusif #VIH1 #guérison Évidence de guérison après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques CCR5Δ/Δ32 30 mois après traitement analytique : étude de cas

Structure simplifiée du virus VIH
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Virus_VIH.jpg

Un patient londonien (participant n°36 de la cohorte IciStem) a subi une transplantation allogénique de cellules souches n’exprimant pas CCR5 (CCRΔ32/Δ32) ; la rémission a été rapportée à 18 mois après interruption du traitement analytique (ATI). Ici, nous présentons les données à long terme recueillies chez ce patient (jusqu’à 30 mois après ATI), incluant des échantillons provenant de divers réservoirs de virus VIH-1.

Nous avons utilisé des essais ultrasensibles de mesure de charge virale dans le plasma, le sperme et le liquide cérébrospinal (CSF) pour détecter l’ARN du VIH-1. Dans les biopsies de colon et de ganglions lymphatiques, le nombre de copies d’ARN par cellule et les niveaux d’ADN total de VIH-1 ont été déterminés lors d’analyses multiples, à l’aide de la PCR digitale à gouttes (ddPCR) et la PCR quantitative en temps réel. Nous avons aussi analysé la présence de l’ADN proviral intact en utilisant la ddPCR multiplexe ciblant le signal d’encapsidation (Ψ) et l’enveloppe (env). Nous avons réalisé un marquage intracellulaire par cytokine pour mesurer les réponses cellule-T spécifiques à VIH-1. Nous avons utilisé des tests d’immunofluorescence pour mesurer la réponse humorale à VIH-1. Nous avons prédit la probabilité de rebond à l’aide d’un modèle mathématique ainsi qu’une approche inférentielle.

La charge virale plasmatique en VIH-1 est restée indétectable chez ce patient de Londres jusqu’à 30 mois (dernier test effectué le 4 mars 2020), utilisant un essai dont la limite de détection est de 1 copie de génome par mL La numération en CD4 était de 430 cellules par μL (23.5% de l’effectif total en Cellules T) à 28 mois. Un signal positif de très faible intensité d’ADN de VIH-1 était détecté dans les cellules CD4 à mémoire à 28 mois. La charge virale dans le sperme était indétectable, de même que dans le plasma (…) et les cellules (…) à 21 mois. Le CSF était normal à 25 mois, avec un ARN de VIH-1 en deçà de la limite de détection. (…). L’ADN de VIH-1 mesuré par ddPCR était négatif dans le rectum, le caecum et le colon sigmoïde ainsi que l’iléon terminal dans les échantillons de tissus à 22 mois. Le tissu de ganglion lymphatique axillaire était [séquence terminale longue répétée]-positif (33 copies pour 10⁶ cellules) et env (26.1 copies pour 10⁶ cellules), négatif pour Ψ et l’intégrase, et négatif par la mesure de l’ADN proviral intact, à 27 mois. Les réponses VIH-1 spécifiques des cellules T CD4 et CD8 sont restées nulles à 27 mois. Les anticorps anti-Env à faible avidité ont continué de diminuer. Un modèle mathématique suggère que la probabilité de rémission définitive (guérison) est de 98% dans un contexte de 80% de chimérisme de la population de cellules cibles du VIH du donneur et une probabilité supérieure à 99% de rémission définitive (pour la vie) pour un chimérisme de 90% de la part du donneur.

Le patient de Londres a bien été en rémission pour le VIH-1 pour 30 mois, sans aucune détection de virus réplicable dans le sang, le CSF, le tissu intestinal ou le tissu lympyhoïde. Le chimérisme du donneur était maintenu à 99% pour ce qui est des cellules T périphériques. Nous proposons que ces résultats marquent la guérison du VIH-1. Prof Ravinda Kumar Gupta, PhD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2020.

Financement : Wellcome Trust et amfAR (American Foudation for AIDS Research).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ   

#cell #VIH1 #anticorpsneutralisant Restriction de l’échappement de VIH-1 par un Anticorps Neutralisant Puissant à Large Spectre

Essai de thérapie du VIH-1 par injection de bNAbs in vivo chez des modèles de rongeurs de laboratoire.

Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) représentent une approche prometteuse de prévention et de traitement de l’infection par le VIH-1. Cependant, l’échappement viral par mutation de l’enveloppe glycoprotéique (Env) du VIH-1 en limite les applications cliniques. Ici, nous décrivons 1-18, un nouveau site de liaison CD4 (CD4bs) bNAb à spectre exceptionnel (97%) et puissance exceptionnelle (GeoMean IC₅₀=0.048 μg/mL). Il est à noter que 1-18 est insensible aux mutations typiques d’échappement et, de fait, surmonte la résistance du VIH-1 aux autres CD4bs bNAbs. De plus, un profilage mutationnel des antigènes a dévoilé les voies restreintes d’échappement du VIH-1. Élément de ce fait des plus prometteurs sur le plan thérapeutique, 1-18 parvient à supprimer la virémie du VIH-1, même seul, chez les souris humanisées infectées par le VIH-1, sans sélection des variants de résistance virale. Une structure de 2.5 Å identifiable par cryo-microscopie électronique d’un complexe Env 1-18-BG505_SOSIP.664 a révélé que ces facultés sont vraisemblablement facilitées par une insertion d’une chaîne lourde et qu’elles augmentent les contacts inter-promoteurs. La capacité de 1-18 à restreindre effectivement les voies d’échappement du VIH-1 fournit une option nouvelle de prévention des infections par le VIH-1. Philipp Schommers, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 #bictegravir #emtricitabine #tenofoviralafenamide #dolutegravir Combinaison de bictegravir, emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique versus dolutegravir avec emtricitabine et tenofovir alafenamide pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : résultats à la semaine 96 d’un essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle

Susan Phillips - sur cette photo prise en 2007 -, utilise la technique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps ; pour la rapide détection de l’antigène p24 du VIH et par là la séropositivité chez un patient. 
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Le comprimé unique comprenant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique est recommandé pour le traitement de l’infection au VIH-1 sur la base de résultats obtenus suite à un traitement administré sur une période de 48 semaines. Ici, nous examinons l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en comparaison avec le dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique à la semaine 96.

Cet essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle, contrôlé par médicament actif – toujours en cours – a été réalisé dans 126 centres de soins ambulatoires situés dans dix pays. Nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une infection par le VIH-1, présentant un taux de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min et une sensibilité à l’emtracitabine et au tenofovir. Les personnes atteintes d’infections chroniques par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, ou les deux, et ceux qui avaient précédemment pris des antiviraux en prophylaxie étaient autorisés à participer. Nous avons réparti les participants (1:1) au hasard pour recevoir le traitement en un seul comprimé combinant bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 25 mg en une seule forme galénique [groupe bictegravir] ou le dolutegravir 50 mg avec, en un seul comprimé combinant emtricitabine 200 mg et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir], chacun avec placebo correspondant, une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Nous avons déjà fait état des résultats du critère principal d’évaluation de cet essai. Ici, nous rapportons la proportion de participants présentant une concentration plasmatique d’ARN inférieure à 50 copies par mL à la semaine 96 à l’aide de l’algorithme snapshot de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique, avec une marge de non-infériorité précisée à l’avance de -12%. (…).

Entre le 13 novembre 2015 et le 14 juillet 2016, nous avons examinés 742 sujets, 657 d’entre eux ont été engagés dans cette étude. 327 participants étaient assignés au groupe bictegravir et 330 participants étaient assignés au groupe dolutegravir. 320 participants du groupe bictegravir et 325 participants du groupe dolutegravir ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. A la semaine 96, une concentration en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL étaient obtenus chez 269 participants (84%) sur 320 appartenant au groupe bictegravir et 281 participants (86%) sur 325 appartenant au groupe dolutegravir (différence -2.3%, Intervalle de Confiance [IC] de -7.9 à + 3.2), démontrant la non-infériorité du schéma thérapeutique bictegravir comparé au schéma thérapeutique dolutegravir. Les deux traitements ont été bien tolérés au cours des 96 semaines d’administration ; 283 (88%) participants sur 320 du groupe bictegravir et 288 (89%) participants sur 325 du groupe ont présenté des événements indésirables et 55 (17%), et 33 (10%) ont présenté des événements indésirables graves ; quelle qu’en soit leur nature. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (57 [18%] participants sur 320 du groupe bictegravir versus 51 [16%] participants sur 325 du groupe dolutegravir) et céphalée (51 [16%] patients sur 320 versus 48 [15%] participants sur 325). Trois sujets (1%) sont décédés dans chaque groupe (un arrêt cardiaque, un adénocarcinome gastrique, et une cardiopathie hypertensive et insuffisance cardiaque congestive dans le groupe bictegravir et un décès de cause inconnue, un embolisme pulmonaire, et un lymphome dans le groupe dolutegravir) ; aucun d’entre eux n’a été imputable aux traitements. Les évènements indésirables ont conduit six (2%) participants à sortir de l’étude dans le groupe bictegravir et cinq (2%) dans le groupe dolutegravir ; un de ces évènements dans le groupe bictegravir versus quatre dans le groupe dolutegravir sont survenus entre les semaines 48 et 96. Des évènements indésirables liés aux médicaments à l’étude ont été rapportés par 64 (20%) participants du groupe bictegravir et par 92 (28%) participants du groupe dolutegravir.

Ces données de la semaine 96 étayent le fait que la combinaison bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide représente un traitement durable et bien toléré pour les personnes vivant avec une infection VIH chronique. Prof Hans-Jürgen Stellbrink, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Financement : Gilead Sciences, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH1 #dolutegravir #lopinavir #ritonavir Dolutegravir versus lopinavir réhaussé par le ritonavir de concert avec la thérapie à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des adultes atteints d’une infection VIH-1 et chez qui le traitement de première ligne avait échoué (DAWNING) : essai ouvert de non-infériorité de phase 3b

Vue schématique des stades précoces de l’infection d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire, de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les gènes cellulaires hôtes.

Source iconographique et légendaire: 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg

Des doutes subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux NRTIs avait échoué.

DAWNING est un essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif, réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥ 400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg / jour en une prise) ou le lopinavir réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur (…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, selon quel médicament était reçu. (…).

Entre le 11 décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans la population en ITT-E. 

À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3). 

La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001). 

Le profil d’innocuité du dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.

Lorsqu’administré avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancethiv #VIH1 Innocuité de l’elvitegravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, et du tenofovir alafenamide chez des adultes présentant une infection par le VIH-1 souffrant d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse chronique : étude de phase 3b ouverte, à simple bras, multicentrique

Pourcentage de la population adulte (15-49 ans) atteinte par le VIH/SIDA (2004)
L'Afrique reste le continent où la prévalence de la maladie est la plus élevée.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Africa_HIV-AIDS-colorscheme2_300px.png

Les traitements actuels des personnes atteintes d’infections par le VIH présentant une insuffisance rénale et placés sous hémodialyse, sont le plus fréquemment composés de plusieurs médicaments à prise per os. Un comprimé à prise quotidienne unique, coformulé elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et  tenofovir alafenamide est approuvé en Europe, aux États-Unis, et dans d’autres régions du monde pour administration chez les personnes infectées par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine 30-69 mL/min). 

Notre but était d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de ce régime de traitement chez des adultes infectés par le VIH, atteints d’une maladie rénale en phase terminale et placés sous hémodialyse chronique.

Nous avons réalisé en essai de phase 3b ouvert, à simple bras, multicentrique, dans 26 centres de soins ambulatoires situés en Autriche, France, Allemagne et aux États-Unis d’Amérique. Les participants étaient des adultes infectés par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min), placé sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois précédant la sélection. Une suppression virologique (c’est-à-dire un contenu en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) sous régime antirétroviral stable devait être réalisée depuis les 6 derniers mois au moins précédant la sélection, conditionnée par un comptage CD4 d’au moins 200 cellules par μL. Tous les participants sont passés au traitement coformulé, composé d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour, pris après l’hémodialyse sur une durée de 96 semaines au maximum. Nous avons effectué des évaluations aux visites d’étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36, et 48, et toutes les 12 semaines par la suite, sur une période de temps n’excédant pas 96 semaines. Le critère principal était l’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement, jusqu’à la semaine 48. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse principale. Le recrutement de patients est désormais clos pour cette étude.

Entre le 1^er février et le 3 novembre 2016, 55 participants ont été recruté et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Sur la période d’étude s’étendant jusqu’à la semaine 48, 18 participants sur 55 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-45) ont présenté un événement indésirable grave de grade 3 ou plus au cours du traitement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement et relevés chez plus d’un participant incluaient anémie, ostéomyélite, intervalle QT de l’électrocardiogramme prolongé, surcharge liquidienne, hyperkaliémie, hypertension, et hypotension (pour chacun de ces événements, nombre de cas=2). Aucun événement de grade 3 ou plus n’était attribuable au traitement. Trois participants (5%, IC 95% 0-11) ont interrompu la prise de traitement du fait d’événements indésirables ; l’un d’entre eux (prurit allergique de grade 1) était considéré comme lié au traitement. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez six sujets (11%, IC 95% 3-19), le plus commun d’entre eux étant nausée (chez quatre sujets [7%]) ; tous les événements indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou de grade 2 en gravité.

À 48 semaines, le passage à un comprimé unique contenant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide était bien toléré. Ce régime de traitement pourrait représenter une option pratique et tolérable permettant de poursuivre le traitement contre une infection au VIH-1 chez des adultes atteints d’une maladie rénale à un stade terminal, placés sous hémodialyse chronique. Prof Joseph J Eron Jr, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne an avant-première, 14 décembre 2018,

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #ART #dolutegravir Effet de l’intensification d’un traitement antirétroviral à base de dolutegravir sur le niveau résiduel de réplication du virus chez les sujets atteints d’une infection au VIH : essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo

Dolutegravir. Le dolutegravir est un inhibiteur de l'integrase du VIH commercialisé sous le nom TIVICAY (ViiV Healthcare)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Dolut%C3%A9gravir

Le niveau résiduel de réplication virale survenant chez des sujets infectés par le virus du VIH et placés sous thérapie antirétrovirale (ART) reste obscure ; ainsi, la question est de savoir si un niveau résiduel de réplication reste une barrière dans la guérison d’une infection au VIH, elle aussi, inconnue. Notre but était d’établir si l’intensification d’une ART à base de dolutegravir révélerait ou affecterait la réplication résiduelle chez des sujets atteints d’infection par le VIH sous traitement suppresseur.

Dans cet essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH (âgés de 18 ans et plus) recevant une traitement combiné ART (composé d’au moins trois agents) depuis au moins trois ans ; ces patients étaient tous suivis par l’Hôpital Alfred et le Centre de Santé Sexuelle de Melbourne, en Australie. Les patients éligibles devaient présenter un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 50 copies par mL de plasma depuis plus de 3 ans et un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 20 copies par mL à la sélection, ainsi que deux comptages de CD4 plus élevés que 350 cellules par μL au cours des 24 mois précédent cette étude, sélection incluse.

Les patients ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 50 mg de dolutegravir per os ou le placebo une fois par jour pendant 56 jours, en plus du traitement de fond ART. Le suivi était réalisé aux jours 1, 3, 5, 7, 14, 28, 56, et 84. Le critère principal était le changement de fréquence des séquences longues terminales répétées - 2 (2-LTR)  à partir de la ligne de base dans les cellules CD4 du sang périphérique au jour 7. (…).

Entre le 21 septembre 2015 et le 19 septembre 2016, 46 sujets ont été sélectionnés pour inclusion. 40 étaient éligibles pour inclusion et étaient tirés au sort pour rejoindre le groupe dolutegravir (n=21) ou le groupe placebo (n=19). Tous les participants recrutés ont été compliants pour ce qui est des procédures de l’étude, et aucun sujet n’a été perdu de vue. Tous les participants étaient placés sous traitement ART suppresseur, ils recevaient 12% d’inhibiteurs de protéases ainsi que d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique. La moyenne de l’accroissement de la fréquence des 2-LTR entre la ligne de base et le jour 7 était de -0.17 (Intervalle Interquartile [IQR] de -0.90 à 0.90) dans le groupe dolutegravir et de -0.26 (de -1.00 à 1.17) dans le groupe placebo (p=0.17). L’addition de dolutegravir aux régimes ART préexistants était sûre et il n’y a pas eu d’interruptions de traitement ni d’événements indésirables graves liés aux traitements.

Nos résultats montrent que chez les sujets infectés par le VIH sous régimes de traitement antirétroviral suppresseur modernes (ART), le niveau de réplication résiduel est faible, si toutefois présent, et n’a pu être détecté après intensification à base de dolutegravir. Du fait qu’aucune biopsie de tissu n’a été effectuée, nous ne pouvons exclure la possibilité qu’une réplication résiduelle de virus survienne dans les tissus. Des stratégies de traitement autres que l’administration de la seule combinaison ART sont nécessaires à l’éradication totale du VIH chez les sujets infectés. Thomas A Rasmussen, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2018

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH-1 #doravirine #darunavir #ritonavir Doravirine versus darunavir réhaussé par le ritonavir chez des adultes atteints par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral (DRIVE-FORWARD) : résultats d’un essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en double-aveugle

Prévalence de l'infection au VIH en 2011, tous sous-types confondus. Données de l'Organisation des Nations - Unies (ONU)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV_Epidem.png

La doravirine est un nouvel inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) avec un profil pharmacocinétique permettant l’indication d’une prise quotidienne, et une activité puissante in vitro contre les variants génétiques de la NNRTI les plus communément rencontrés. Nous avons comparé la doravirine avec le darunavir réhaussé par le ritonavir, quand tous deux sont administrés avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique (NRTI) chez des adultes atteints d’infection VIH-1 naïfs de tout traitement anti VIH-1.

Dans cet essai multicentrique de non-infériorité randomisé en double-aveugle, des adultes atteints d’une infection à VIH-1 ont été examinés pour recrutement dans un essai dans 125 centres cliniques dans 15 pays. Les participants éligibles (âge ≥ 18 ans) étaient naïfs de tout traitement antirétroviral et présentaient un ARN du VIH-1 d’au moins 1 000 copies au dépistage. Tous les participants qui avaient précédemment été traités pour une infection viral autre que VIH-1, qui prenaient des médicaments immunosuppresseurs, ou les sujets atteints d’hépatite aigue, étaient exclus. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1 : 1) par un système vocal et internet interactifs pour recevoir [doravirine 100 mg per os] ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg] une fois par jour, avec deux NRTIs au choix de l’investigateur (tenofovir + emtricitabine ou avacavir + lamivudine) sur une période allant jusqu’à 96 semaines. La randomisation a été stratifiée selon les mesures d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 versus > 100 000 copies par mL) et le traitement NRTI choisi. Ni les participants à l’étude, ni le personnel de l’institution sponsorisant l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel du site d’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était la proportion de participants obtenant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL) à 48 semaines de traitement (…), la non-infériorité étant établie si l’Intervalle de Confiance [IC] 95% bilatéral relatif à la différence d’effet bénéfique entre les traitements (doravirine [moins] daruvavir) était supérieure à -10 points de pourcentage. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Cet essai est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois clos. (…).

Entre le 1^er décembre 2014 et le 20 octobre 2015, 1 027 participants ont été examinés pour admissibilité dans l’essai ; 769 participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements (385 ont reçu la doravirine et 384 le darunavir réhaussé par le ritonavir). 56 participants appartenant au groupe doravirine et 71 participants appartenant au groupe darunavir ont interrompu leur traitement, principalement du fait d’une perte de suivi. 383 participants recevant la doravirine et 383 participants recevant le darunavir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, 321 (84%) participants du groupe doravirine et 306 (80%) participants du groupe darunavir ont obtenu des concentrations en ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence 3.9%, IC 95% de -1.6 à 9.4), indiquant la non-infériorité du traitement doravirine.

Les événements indésirables liés au médicament à l’étude étaient diarrhée (21 [5%] participants sur 383 dans le groupe doravirine et 49 [13%] participants sur 383 dans le groupe darunavir), nausée (25 [7%] versus 29 [8%]), et céphalée (23 [6%] versus 10 [3%]). 18 participants (six [2%] participants sur 383 dans le groupe doravirine versus 12 [3%] participants sur 383 du groupe darunavir ont interrompu leur traitement du fait d’événements indésirables, qui ont été considérés comme liés au traitement chez quatre (1%) participants dans le groupe doravirine et 8 (2%) dans le groupe darunavir. Des événements indésirables graves sont survenus chez 19 (5%) participants sur 383 dans le groupe doravirine et 23 (6%) participants dans le groupe darunavir ; événements qui ont été considérés comme liés au médicament à l’étude chez un (<1%) participant dans chaque groupe.

Chez les adultes atteints par le VIH-1, naïfs de traitement, la doravirine combinée à deux NRTIs pourrait offrir une option de traitement valable chez des adultes non précédemment traités contre une infection au VIH-1. Prof Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 25 mars 2018

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #VIH1 #dolutegravir #rilpivirine Efficacité, innocuité et tolérance du dolutegravir-rilpivirine pour le maintien d’une suppression virologique chez des adultes atteints par le VIH-1 : études de non-infériorité randomisée de phase 3 SWORD-1 et SWORD-2

HIV-1 Virion = Virion VIH-1
Lipid Membrane = Lipide membranaire
Reverse Transcriptase = Transcriptase Inverse
Source: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/41/Niaid-hiv-virion.jpg

Le traitement antirétroviral à vie (ART) a fait émerger un intérêt pour les régimes de traitements à deux médicaments, afin de minimiser les effets toxiques cumulés d’une exposition à plusieurs médicaments et des toxicités associées. L’innocuité, la tolérance, et l’efficacité du dolutegravir et de la rilpivirine suggèrent une compatibilité et une efficacité d’un régime de traitement à deux médicaments. Notre but était de poursuivre des investigations sur ce régime de traitement à deux médicaments dans une étude de phase 3.   

Nous avons initialement mis au point SWORD-1 et SWORD-2 qui étaient des études de non-infériorité de phase 3 randomisées, ouvertes, à groupes parallèles, multicentriques, effectuées dans 12 pays,  évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’administration quotidienne de 50 mg de dolutegravir + 25 mg de rilpivirine versus régime de traitement ART classique (CAR). Nous avons inclus des participants âgés de 18 ans et plus qui étaient sous 1^er cycle ou 2^ème cycle de Traitement ART présentant des valeurs d’ARN de VIH-1 stables (charge virale <50 copies par mL) pendant six mois ou plus au moment du dépistage pour participation aux études.
Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) avec stratification selon la classe d'un éventuel troisième médicament, l’âge, et la participation planifiée à une sous-étude de densité minérale osseuse. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 parmi les sujets qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Les investigateurs ont suivi les évènements indésirables graves afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Nous avons dépisté les participants à partir du 14 avril 2015 jusqu’au 15 octobre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-1 et à partir du 21 avril 2015 au 25 septembre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-2. Nous avons réparti 1 028 participants dans les groupes : 516 pour recevoir le régime de traitement combiné dolutegravir-rilpivirine et 512 pour continuer le traitement de référence CAR. À la semaine 48, (la dernière visite de patient a eu lieu le 22 novembre 2016) - dans l’analyse mutualisée dans la population en intention de traiter -, 95% des participants présentaient des charges virales plus basses que 50 copies par mL dans chaque groupe (chez 486 sujets sur 513 dans le groupe dolutegravir-rilpirivine versus 485 sujets sur 511 dans le groupe CAR), avec une différence ajustée entre les traitements de -0.2% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -3.0 à -2.5). Ils présentaient en outre une non-infériorité avec une marge prédéfinie de -8%.
395 (77%) des 513 patients du groupe dolutegravir – rilpivirine et 364 (71%) des 511 patients du groupe CAR ont rapporté des événements indésirables. L’événement indésirable le plus fréquemment rencontrés étaient nasopharyngite (49 [10%] dans le groupe dolutegravir – rilpavirine versus 50 [10%] dans le groupe CAR) et mal de tête (41 [8%] versus 23 [5%]). Plus de patients prenant du dolutegravir - rilpivirine (17 [3%]) que de patients prenant du CAR (trois [<1%]) ont rapporté des événements indésirables menant à une sortie d’étude (17 [3%) versus (trois [<1%]).

Le traitement dolutegravir-rilpivirine était non inférieur au traitement CAR sur 48 semaines chez des participants avec suppression du VIH et a montré un profil d’innocuité en rapport avec celui de ces constituants pris individuellement. Ces résultats soutiennent l’utilisation de ce régime de traitement à deux médicaments combinés pour maintenir la suppression du VIH. Josep M Llibre, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 janvier 2018

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Pharmaceutica NV.   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetvih #VIH #dolutegravir #monothérapie Dolutegravir comme monothérapie de maintien dans le traitement du VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité de phase 2 randomisé

Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png

La barrière génétique au développement de résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux (ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.

Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6 mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec thérapeutique de nature virologique.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 – 99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la population sous traitement et la population per protocole. (…).

Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un sommeil perturbé. 

À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe « Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe « Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de « monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir. Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties prématurées détude.

Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 26 octobre 2017

Financement : Erasmus Trustfonds

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #HIV #afriquedusud Détection et traitement d’une infection par le VIH au stade 1 de Fiebig chez des jeunes femmes à risque en Afrique du Sud : étude prospective de cohorte

"S'il n'a pas de préservatif, respirez profondément et demandez-lui d'aller en chercher un" Campagne contre le sida, 1989.
Source iconographique: https://www.nlm.nih.gov/exhibition/visualculture/hivaids19.html

L’incidence de l’infection au VIH chez les jeunes femmes en Afrique Sub-Saharienne reste élevée et l'inclusion de ces femmes dans des programmes de vaccination et de soins est crucial. Notre but était d’établir une cohorte de jeunes femmes dépistées d’une infection aigüe par le VIH au stade 1 de Fiebig chez lesquelles un traitement était initié immédiatement après le diagnostic ; afin d’avancer dans la recherche dans ce groupe à haut risque.

945 femmes âgées de 18-23 ans à KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, exemptes d’infection par le VIH et sexuellement actives, ont consenti à se soumettre à un dépistage bi-hebdomadaire d’ARN-VIH-1 et à des prélèvements d’échantillons biologiques pour évaluation du risque tous les 3 mois, dans le cadre d’une participation à un programme de formation aux bonnes pratiques sanitaires et d’accès à l’emploi. Nous avons analysé l’effet d’une mise sous traitements antirétroviraux combinés (ART) sur la virémie et les réponses immunitaires, les comportements sexuels à risque, ainsi que l’effet d’une intervention socio-économique.

42 femmes ont reçu le diagnostic d’infection aigüe par le VIH entre le 1^er décembre 2012 et le 30 juin 2016 (incidence 8.2 pour 100 personnes-années, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.9-11.1), dont 36 (86%) ont reçu le diagnostic d’infection au stade 1 de Fiebig avec une charge virale initiale de 2.97 log₁₀ copies par mL (Intervalle Interquartile [IQR] 2.42-3.85). 23 femmes sur 36 ont commencé une thérapie ART avec une période médiane de délai entre la détection et le début du traitement d’une journée (1-1), ce qui a limité le pic de charge virale médiane à une valeur de 4.22 log₁₀ copies par Ml (3.27-4.83) et un nadir de CD4 de 685 cellules par µL (561-802). L’ART a également eu un effet suppresseur sur la charge virale (atteignant des valeurs < 20 copies par mL) sur une période médiane de 16 jours (12-26) et, chez 20 (87%) femmes sur 83, a empêché la séroconversion, donnée confirmée par western blot. 

385 femmes ont suivi les 48 semaines d’intervention socioéconomique jusqu’au bout, dont 231 ont été suivies sur 1 an. 202 (87%) de ces 231 femmes ont obtenu une place de travail, sont retournées à l’école, ou ont lancé une affaire.  

Un dépistage fréquent des infections par le VIH combiné à une intervention socioéconomique ont facilité l’échantillonnage et l’évaluation du risque avant et après infection. Outre la détection d’une infection aigüe et d’un placement sous traitement immédiat, nous avons établi une cohorte de recherche optimisée, pour ce qui est de la prévention et du traitement. Krista L dong, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 2 octobre 2017.

Financement :   Bill & Melinda Gates Foundation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, International AIDS Vaccine Initiative, Wellcome Trust, Howard Hughes Medical Institute.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #VIH1 #bictegravir #dolutegravir Bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée versus dolutegravir avec emtricitabine, pour traitement initial d’une infection au VIH-1 (GS-US-380-1490) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 randomisé en double - aveugle

Au 1er décembre 2015: "En France, l'épidémie de sida ne recule pas"
Source iconographique: http://www.lemonde.fr/sante/article/2015/12/01/sida-en-france-l-epidemie-de-vih-ne-recule-pas_4820987_1651302.html

Des inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine (INSTIs) coadministrés avec deux inhibiteurs de la reverse transcriptase nucléosidique ou nucléotidique (NRTIs) sont recommandés pour un traitement en première ligne contre le VIH, et des traitements en association fixe en préparation coformulée ont la préférence en termes d’adhésion. Nous faisons état ici de résultats d’une étude effectuée sur 48 semaines comparant [le traitement initial au VIH-1 avec bictegravir - un nouvel INSTI (…) - en préparation coformulée avec une association NRTI emtricitabine et tenofovir alafenamide comme association à dose fixe] avec [emtricitabine et tenofovir en préparation coformulée].

Dans cet essai de non-infériorité multicentrique en double – aveugle contrôlé par placebo, des adultes infectés par le VIH ont été dépistés et recrutés dans 126 centres de jour situés dans 10 pays situés en Océanie, Europe, Amérique Latine et Amérique du Nord. Les participants étaient des adultes ayant déjà reçu un traitement au préalable (ARN de VIH-1 ≥500 copies par mL) présentant un taux estimé de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min. Nous avons répartis les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [une préparation coformulée à dose fixe bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide] 25 mg ou [le placebo correspondant] une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude, ni le personnel chargé de l’évaluation de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une concentration d’ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 (Algorithme d’Évaluation Instantanée de la FDA des États-Unis d’Amérique) avec une marge de non-infériorité de -12%. (…).

Entre le 11 novembre 2015 et le 15 juillet 2016, 742 participants ont été dépistés pour éligibilité, dont 657 ont été répartis de manière aléatoire aux traitements (327 patients recevant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée à dose fixe [groupe bictegravir] et 330 patients recevant dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir]). 320 patients soumis au régime de traitement bictegravir et 325 patients soumis au régime dolutegravir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, une concentration en ARN de VIH-1 de < 50 copies par mL a été atteinte par 256 (89%) participants sur 320 dans le groupe bictegravir et par 302 (93%) participants sur 325 dans le groupe dolutegravir (différence -3.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95.002 % de -7.9 à 1.0, p=0.12), montrant une non-infériorité du régime bictegravir comparé au régime dolutegravir. Aucune résistance aux traitements, quel que soit le médicament considéré, n’a été observée. L’incidence et la sévérité des événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes, et seuls quelques participants ont interrompu leurs traitements du fait de l’occurrence d’événements indésirables (5 [2%] patients sur 320 dans le groupe bictegravir et 1 [<1%] patient sur 325 dans le groupe dolutegravir). Les événements indésirables dus aux médicaments étaient moins fréquents dans le groupe bictegravir que dans le groupe dolutegravir (57 [18%] patients sur 320 versus 83 [26%] sur 325, p=0.0322).

À 48 semaines, la suppression virologique sous régime bictegravir était atteinte, et s’est montrée non-inférieure à celle obtenue sous régime dolutegravir chez des adultes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Aucune résistance au traitement n’a été observée. La préparation coformulée à dose fixe de bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide s’est montrée sûre et bien tolérée en comparaison d’un régime dolutegravir. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 août 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #femmes #VIH1 #dolutegravir #abacavir #lamivudine #atazavavir #ritonavir #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine Combinaison à dose fixe de dolutegravir, abacavir, et lamivudine versus atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine chez des femmes non précédemment traitées atteintes d’infections par le virus VIH-1 (ARIA) : résultats à 48 semaines de d’une étude de non-infériorité de phase 3b, randomisée, ouverte

Cycle de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

Le dolutegravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine ne nécessitant pas de réhaussement pharmacocinétique, qui est indiqué pour le traitement des infections par le VIH. Du fait que les femmes sont souvent sous-représentées dans les essais cliniques sur le VIH, nous nous sommes penchés sur l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir chez les femmes atteintes par le VIH-1.

L’étude ARIA est une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, randomisée, à groupes parallèles, ouverte, contrôlée par un médicament actif, effectuée dans 86 hôpitaux et cliniques universitaires de traitement des maladies infectieuses, cliniques de soins locales, et cliniques privées de soins des maladies infectieuses situés dans 12 pays et un territoire américain, en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, et Asie. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus, présentant une charge virale en ARN de VIH-1 de 500 copies par mL ou plus, avaient précédemment reçu un traitement antirétroviral, et avaient obtenu un résultat négatif aux tests de dépistage de l’allèle HLA-B*5701. Les femmes enceintes étaient exclues. Les femmes éligibles étaient réparties de manière aléatoire (1 1) pour recevoir soit comprimé unique de dolutegravir + abacavir et lamivudine une fois par jour (groupe dolutegravir), soit une combinaison de trois comprimés d’atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine une fois par jour (groupe atazanavir). La répartition aléatoire des sujets dans les groupes était stratifiée en fonction de la charge virale d’ARN de VIH-1 et en fonction des comptes de cellules CD4+ à la ligne de base. Le critère principal était la proportion de participants présentant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (population en intention de traiter). Nous avons appliqué une marge de non-infériorité de -12%. Les investigateurs ont relevé les événements indésirables afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Entre le 22 août 2013 et le 22 septembre 2015, sur 705 femmes évaluées, 499 ont été réparties de manière aléatoire pour rejoindre soit le groupe dolutegravir (n=250) soit le groupe atazanavir (n=249) ; deux participants de chaque groupe ont été randomisés pour recevoir son traitement attitré mais n’ont pas reçu de médicaments. À la semaine 48, 203 (82%) des 248 participants au groupe dolutegravir en comparaison des 176 (71%) des 247 participantes du groupe atazanavir présentaient des charges virales d’ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence moyenne 10.5%, Intervalle de Confiance [IC] 3.1-17.8, p=0.005). (…). Les événements indésirables étaient similaires entre le groupes dolutegravir et atazanavir ; les plus communément rencontrés étant nausée (46 [19%]) sur 248 dans le groupe dolutegravir versus 49 [20%] sur 247 dans le groupe atazanavir) et cépahlée (28 [11%] versus 32 [13%]). Un nombre moins important de participants dans le groupe dolutegravir que dans le groupe atazanavir ont rendu compte d’événements indésirables liés aux médicaments (83 [33%] versus 121 [49%]) ou d’événements indésirables conduisant à une sortie d’étude (dix [4%] versus 17 [7%]). Un décès a été rapporté dans chaque groupe de traitement, mais aucun d’eux n’était lié aux médicaments à l’étude.

Une efficacité non-inférieure et un profil d’innocuité similaire du régime dolutegravir combiné en comparaison du traitement à base d’atazanavir soutiennent l’utilisation du dolutegravir pour le traitement des femmes atteintes d’une infection à VIH-1 chez les femmes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Catherine Orrell, MBChB, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 juillet 2017

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ