#thelancetoncology #cholangiocarcinome #dabrafenib #trametinib #gemcitabine Dabrafenib plus trametinib chez des patients atteints de cancer des canaux biliaires porteur de la mutation BRAFV600E (ROAR) : essai multicentrique « panier » de phase 2 à simple bras

Cholangiocarcinome ou cancer des canaux biliaires. Quadrant haut de droite de cette image.
Micrographie à fort grossissement.
Source: Wikipedia

Des traitements efficaces chez les patients atteints de cholangiocarcinome, en progression après chimiothérapie à base de gemcitabine sont d’une urgente nécessité. Des mutations du gène BRAF ont été trouvées dans 5% des tumeurs des canaux biliaires. La combinaison de dabrafenib et de trametinib ont montré une activité dans plusieurs cancers porteurs de la mutation BRAF^V600E. Notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité de la combinaison [dabrafenib + trametinib] chez des patients atteints de cancer des canaux biliaires porteurs de la mutation BRAF^V600E.

Cette étude fait partie intégrante de l’essai clinique panier de phase 2 Rare Oncologic Agnostic Research (ROAR) réalisé chez des patients atteints de cancers rares porteurs de la mutation BRAF^V600E. Les patients éligibles pour intégration dans la cohorte cancer des canaux biliaires devaient être âgés d’au moins 18 ans, être atteints d’un cancer des canaux biliaires porteur de la mutation  BRAF^V600E non résécable localement avancé ou récidivant, présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, et avoir reçu un traitement systémique au préalable pour cette pathologie. Tous les patients étaient traités avec dabrafenib 150 mg pris per os deux fois par jour et trametinib 2 mg pris per os une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le critère principal était la réponse globale, déterminée par les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1 dans la population en intention de traiter, qui comprenaient tous les patients recrutés évaluables ; qu’ils reçoivent ou non un traitement (c’est-à-dire présentant une progression de leur pathologie, commençant un nouveau traitement anticancéreux, ayant décidé d’interrompre leur traitement, étant décédés ; ayant une maladie stabilisée pendant 6 semaines ou plus, ou ayant été évalués à deux reprises au moins après l’évaluation réalisée à la ligne de base. (…). Les présents résultats sont basés sur une analyse intermédiaire ; l’étude est toujours en cours, mais ne recrute plus de patients.

Entre le 12 mars 2014 et le 18 juillet 2018, 43 patients atteints de cancer des canaux biliaires porteur de la mutation BRAF^V600E ont été recrutés pour inclusion dans l’étude ; tous étaient évaluables. La durée médiane de suivi était de 10 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 6-15). Une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur était obtenue par 22 (51%, Intervalle de Confiance [IC] 36-67) patients sur 43. Une évaluation indépendante du sponsor du présent essai a défini qu’une réponse globale était obtenue chez 20 (47%, IC 95% 31-62) patients sur 43. L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus communément relevé était l’augmentation des taux de Ƴ-glutamyltransférase chez cinq (12%) patients. 17 (40%) patients présentaient des événements indésirables graves et neuf (21%) présentaient des événements indésirables graves liés au traitement, le plus fréquemment relevé étant la survenue de pyrexie (huit [19%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

La combinaison [dabrafenib + trametinib] représente un traitement produisant une activité prometteuse chez les patients atteints de cancer des canaux biliaires porteurs de la mutation BRAF^V600E , avec un profil d’innocuité gérable. Des tests de dépistage des mutations BRAF^V600E devrait être pris en considération chez les patients atteints de cancer des canaux biliaires. Vivek Subbiah, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 août 2020

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #gliomepédiatrique #selumetinib Administration de selumetinib chez des patients pédiatriques atteints de gliome de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif associé à un gène BRAF aberrant ou une neurofibromatose de type 1 : essai multicentrique de phase 2

Gliome cérébral de bas grade.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_MRI_glioma_077.jpg

Le gliome pédiatrique de bas grade est la tumeur du SNC* la plus communément rencontrée pendant l’enfance. Bien que la survie globale liée à cette maladie soit bonne, cette dernière présente souvent des récidives. Notre but était d’évaluer l’activité du selumetinib, un inhibiteur MEK1/2, chez ces patients.

Le « Pediatric Brain Tumor Consortium » a réalisé une étude multicentrique de phase 2 chez des patients atteints de gliome pédiatrique de bas grade dans 11 hôpitaux situés aux USA. Les patients, âgés de 3-21 ans, présentant un index de performance de Karnofsky ou de Lansky > 60, ainsi que la présence d’un gliome pédiatrique de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif à la suite d’un traitement standard, étaient éligibles pour inclusion dans l’étude. Les patients étaient assignés à six strates uniques selon l’histologie, la localisation de la tumeur, le statut NF1, et le statut d’aberration du gène BRAF ; ici, nous rapportons les résultats des strates 1 et 3. La strate 1 comprenait des patients atteints d’astrocytome pilocytique de grade 1 selon la classification de l’OMS, arborant soit l’une des deux aberrations les plus communes du gène BRAF (fusion KIAA1549-BRAF ou mutation BRAF^V600E [Val600Glu]). La strate 3 incluait des patients atteints de tout gliome de bas grade (grade I et II selon la classification de l’OMS) associé à une neurofibromatose de type 1 (NF1). Le selumetinib était fourni sous forme de capsules administrées per os à la dose de 25 mg / m² recommandée en phase 2, deux fois par jour sur des cycles de 28 jours, et ce jusqu’à 26 cycles. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse objective strate-spécifique (réponse partielle ou complète) évaluée au niveau local.  Ladite réponse devait être soutenue sur une période d’au moins 8 semaines. Toutes les réponses étaient examinées et centralisées. Tous les patients éligibles qui avaient commencé le traitement étaient évaluables dans les analyses d’activité et de toxicité. (…).

Entre le 25 juillet 2013 et le 12 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables inclus dans la strate 1 ; et, entre le 28 août 2013 et le 25 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables étaient inclus dans la strate 3. 

Au niveau de la strate 1, neuf (36% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 18-57]) patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue. La période médiane de suivi pour les 11 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018, était de 36.40 (Intervalle Interquartile [IQR] 21.72-45.59). 

Au niveau de la strate 3, dix (40% [21-61] patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue ; la période médiane de suivi étant de 48.60 mois (IQR 39.14-51.31) pour les 17 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018. 

L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rencontré était créatine phosphokinase élevée (cinq [10%]) et éruption maculopapulaire (cinq [10%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le selumetinib est actif en cas d’astracytome pilocytique récidivant, réfractaire ou progressif, arborant des aberrations du gène BRAF, en association avec un gliome pédiatrique de bas grade associé. Ces résultats montrent que le sélumetinib pourrait représenter une alternative à la chimiothérapie standard pour ces sous-groupes de patients et ont directement mené au développement de deux études de phase 3 du « Children’s Oncology Group »,  de comparaison d’une chimiothérapie standard au traitement au selumetinib chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un gliome de bas grade avec ou sans NF1. Jason Fangusaro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 mai 2019

Financement :  National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program, the American Lebanese Syrian Associated Charities, et AstraZeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*SNC=Système Nerveux Central

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAF^{V600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg}

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 

La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF^V600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerpapillairedelathyroïde #vemurafenib #BRAFV600E Vemurafenib chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde métastatique ou non résécable BRAFV600E-positif réfractaire à l’iode radioactif : essai de phase 2 non-randomisé, multicentrique et ouvert

Cancer papillaire de la thyroïde
Source iconographique et légendaire: https://www.thyroidcancercanada.org/types-of-thyroid-cancer.php?lang=fr

Environ la moitié des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde présentent des tumeurs porteuses de la mutation activatrice BRAF^V600E. Le vemurafenib, un inhibiteur de l’enzyme produite par l’oncogène BRAF, qui a déjà reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du mélanome BRAF-positif,  a montré un bénéfice clinique chez trois patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde BRAF^V600E-positif, dans une étude de phase 1. Notre but était donc d’établir l’activité du vemurafenib chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde BRAF^V600E-positif.

Nous avons effectué une étude ouverte de phase 2 non randomisée, dans dix centres hospitalo-universitaires ou hôpitaux situés dans le monde entier chez des patients âgés de 18 ans ou plus qui présentaient un cancer papillaire de la thyroïde histologiquement confirmé, récidivant ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif et positif pour la mutation BRAF^V600E.

Les participants se distribuaient comme suit: soit ils n’avaient jamais reçu d’inhibiteur multikinase ciblant VEGFR (cohorte 1), soit ils avaient été précédemment traités avec un inhibiteur multikinase ciblant VEGRF (cohorte 2). Les patients recevaient le vemurafenib à raison de 960 mg par voie orale deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation de était la meilleure réponse globale mesurée dans la cohorte 1 par l’investigateur (confirmée par deux mesures espacées d’au moins 4 semaines). Les analyses étaient planifiées de manière à ce qu’elles soient réalisées au terme d’une période médiane de suivi d’au minimum 15 mois (date limite de remise des données pour analyse : 18 avril 2014) et étaient effectuées respectivement dans les populations de mesure d’innocuité, en intention de traiter et per protocole (…).

Entre le 23 juin 2011 et le 15 janvier 2013, 51 patients ont été recrutés dans l’étude, 26 dans la cohorte 1 et 25 dans la cohorte 2. La durée médiane de suivi était de 18.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.2-26.0) dans la cohorte 1 et de 12.0 mois (6.7-20.3) dans la cohorte 2 . Des réponses partielles ont été enregistrées chez 10 patients sur 26 dans la cohorte 1 (meilleure réponse globale 38.5%, Intervalle de Confiance [IC] 20.2-59.4). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 étaient carcinome basocellulaire de la peau (sept [27%] patients dans la cohorte 1, cinq [20%] patients dans la cohorte 2), lymphopénie (deux [8%] patients dans chaque cohorte), et ɣ-glutamyltransférase augmentée (un [4%] patient dans la cohorte 1, trois [12%] patients dans la cohorte 2). Deux sujets de la cohorte 2 sont décédés du fait d’évènements indésirables, l’un d’une dyspnée et un d’une défaillance de plusieurs organes, mais aucun d’entre eux n’était dû aux traitements. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 16 (62%) des 26 patients  de la cohorte 1 et chez 17 (68%) des 25 patients de la cohorte 2.

Le vemurafenib a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde   BRAF^V600E-positif réfractaire à l’iode radioactif et qui n’avaient pas été avec un inhibiteur multikinase auparavant. Vu comme tel, cet agent représente une nouvelle option potentielle de traitement chez ces patients. Dr Marcia S Brose MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 22 juillet 2016.

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ