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| Colon Géant Gonflable présentant, sur sa face interne, les lésions bénignes (polypes) et malignes (cancers) que l'on peut y trouver. Source iconographique: https://www.holloman.af.mil/News/Display/Article/1779855/colorectal-cancer-awareness-month/ |
Le regorafenib apporte un bénéfice de survie
globale chez des patients atteints de cancer colorectal réfractaire
métastasé ; cependant, le profil d’événements indésirables en a limité son
utilisation. Malgré l’absence d’évidences, plusieurs programmes de dosage sont
utilisés cliniquement pour atténuer les effets toxiques. Cette étude avait pour
objet l’évaluation de l’innocuité et de l’activité du regorafenib administré à
raison de deux programmes de dosage différents.
Dans cette étude de phase 2 randomisée, multicentrique,
réalisée dans 39 centres ambulatoires situés aux États-Unis, des adultes âgés de
18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome du colon ou du rectum avancé ou
métastasé histologiquement ou cytologiquement confirmé qui était réfractaire à
au traitement standard précédemment administré, aux inhibiteurs EGFR inclus si les
patients étaient porteurs du gène KRAS
de type sauvage, ont été recrutés. Les patients éligibles présentaient un
statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et n’avaient pas reçu de traitement à base de regorafenib au
préalable. Les patients ont été répartis au hasard (1:1:1:1)
en quatre groupes recevant le traitement selon deux différentes stratégies de
dosage et le clobetasol selon deux plans d’usage, et stratifiés selon l’hôpital
où ils étaient admis. La stratégie de dosage du regorafenib était basée sur un
protocole d’augmentation de dose (dose de départ de 80 mg/jour per os avec
escalade de dose de 40 mg chaque semaine, jusqu’à la dose de 160 mg / jour de
regorafenib) si aucun événement indésirable lié au médicament ne survenait, et
ce suivi d’une stragégie d’administration d’une dose standard (160 mg/jour de regorafenib)
pendant 21 jours sur un cycle de 28 jours. Les plans d’utilisation du clobetasol
(crème au clobetasol 0.05% appliquées aux paumes des mains et à la plante des
pieds) étaient préemptifs ou réactifs. Après la randomisation des quatre
groupes planifiés à l’avance à l’aide du système dynamique d’allocation dans
les groupes de Pocock et Simon avec stratification par hôpital, nous avons
formellement testé l’interaction des deux interventions, c.à.d stratégies des
doses et utilisation du clobetasol. Du fait de l’absence d’une interaction
significative (p=0.74), nous avons
décidé de mutualiser les données du traitement préemptif ou réactif et de
comparer les deux stratégies de dosage du regorafenib (escalade de dose versus dose standard). Le critère principal d’évaluation de l’essai
était la proportion de patients évaluables (définie par ceux qui étaient
éligibles, consentants, et qui recevaient, de fait, un traitement) commençant
un cycle 3 et étaient analysées per protocole. La supériorité de l’escalade de
dose était déclarée si la valeur unilatérale de p obtenue par la méthode exacte
de Fisher était inférieure à 0.2. (…).
Entre le 2 juin 2015 et le 22 juin 2017, 123
patients ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement, 116 d’entre
eux (94%) ont été déclarés évaluables. La population per-protocole était
constituée de 54 patients dans le groupe escalade de dose et de 62 patients
dans le groupe dose standard. Au 24 juillet 2018, jour de fermeture des données,
la période médiane de suivi s’était établie à 1.18 années (Intervalle
Interquartile [IQR] 0.98-1.57). Le critère principal a été satisfait : 23
(43%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-56) patients sur les 54 du groupe
escalade de dose ont entamé le cycle 3 versus
16 (26%, 15-37) patients sur 62 dans le groupe dose standard (valeur
unilatérale de p=0.043). Les
évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient
fatigue (sept [13%] patients dans le groupe escalade de dose versus 11 [18%] patients dans le groupe
dose standard), réaction cutanée main-pied (huit [15%] patients versus dix [16%] patients), douleur
abdominale (neuf [17%] patients versus
quatre [6%] patients), et hypertension (quatre [7%] patients versus neuf [15%] patients). 14 patients
ont présenté au moins un événement indésirable grave lié au médicament :
six patients dans le groupe escalade de dose et huit patients dans le groupe
dose standard. Il est survenu un décès avec lien causal probable avec le
traitement dans le groupe dose standard (infarctus du myocarde).
La stratégie d’escalade de dose représente une
approche alternative pour l’optimisation le dosage du regorafenib avec une
activité comparable et une incidence diminuée des événements indésirables et
pourrait être ainsi implémentée en pratique clinique sur la base de ces
données. Prof Tanios S Bekaii-Saab, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication
en ligne en avant-première, 28 juin 2019
Financement : Bayer Healthcare
Pharmaceuticals
Source :
The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ
