#thelancet #asthme #trithérapie #Inhalateurunique trithérapie à particules extrafines administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme non contrôlé (TRIMARAN et TRIGGER) : deux essais de phase 3 en double-aveugle, à groupes parallèles, randomisés et contrôlés

Obstruction de la lumière d'une bronchiole par exsudation de mucus, métaplasie des cellules caliciformes, épaississement de la membrane basale et inflammation sévère des bronchioles
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_.jpg

Il n’y a, à ce jour, aucune étude relative à l’efficacité de la trithérapie administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme. Ici, nous rendons compte de deux études comparant la combinaison de béclométasone dipropionate (BDP ; corticostéroïde inhalé), formoterol fumarate (FF ; agoniste ß₂ à action prolongée), et glycopyrronium (G ; antagoniste muscarinique à action prolongée) avec la combinaison de BDP avec FF.

Deux études de phase 3 à groupes parallèles, en double-aveugle, randomisés, contrôlés par médicament actif (…), TRIMARAN et TRIGGER, ont recruté des patients provenant de 171 sites situés dans 16 pays (TRIMARAN), et de 221 sites situés dans 17 pays (TRIGGER). (…). Les patients éligibles étaient adultes (âgés de 18 ans – à 75 ans) atteints d’asthme non contrôlé, avec historique d’une exacerbation ou plusieurs exacerbations au cours de l’année précédente, précédemment traitées à l’aide d’un corticostéroïde par inhalation (TRIMARAN : dose moyenne ; TRIGGER : dose élevée) additionné d’un agoniste ß₂ à action prolongée. Les patients recrutés avaient initialement reçu un traitement BDP/FF (TRIMARAN : 100 μg BDP et 6 μg FF ; TRIGGER : 200 μg BDP et 6 μg FF) pendant 2 semaines, puis répartis au hasard dans les groupes de traitement à l’aide d’une technologie de réponse interactive avec randomisation à disposition équilibrée des blocs selon un schéma de stratification par pays. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni les représentants du sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Dans l’essai TRIMARAN, les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir BDF/FF/G (100 μg BDP 6 μg FF, et 10 μg G) ou BDP/FF (100 μg BDP et 6 μg G), en deux inhalations deux fois par jour pendant 52 semaines.

Dans l’essai TRIGGER, les patients étaient répartis de manière aléatoire (2:2:1) pour recevoir BDP/FF/G (200  μg BDP, 6 μg et 10 μg G) ou BDP/FF (200 μg BDP et 6 μg FF), les 2 combinaisons en deux inhalations deux fois par jour plus 2.5 μg de tiotropium en deux inhalations une fois par jour. Les principaux objectifs associés dans les deux essais (BDP/FF/G versus BDP/FF) étaient le volume expiratoire maximum en 1 seconde (VEMS) mesuré avant prise de médicament à la semaine 26 et le taux d’exacerbation(s) modérée(s) et sévère(s) sur 52 semaines. L’innocuité était mesurée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Du 17 février 2016 au 17 mai 2018, 1155 patients de l’essai TRIMARAN ont reçu BDP/FF/G (n=579) et BDP/FF (n=576). 

Du 6 avril 2016 au 28 mai 2018, 1437 de l’essai TRIGGER ont reçu BDP/FF/G (n=573), BDP/FF (n=576), ou BDP/FF plus tiotropium (n=288). 

En comparaison avec le groupe BDP/FF, la VEMS mesurée avant prise de médicament à la semaine 26 s’est améliorée dans le groupe BDP/FF/G de 57 mL (Intervalle de Confiance [IC] 15-99 ; p=0.0080) dans l’étude TRIMARAN et de 73 mL (26-120 ; p=0.0025) dans l’étude TRIGGER, avec des réductions de 15% des taux d’exacerbations modérées et sévères (ratio des taux 0.85, IC 95% 0.73-0.99 ; p=0.033) dans l’essai TRIMARAN et de 12% (0.88, 0.75-1.03 ; p=0.11) dans l’essai TRIGGER. 

Quatre patients ont présenté des évènements indésirables graves liés au traitement, un dans le groupe BDP/FF/G de l’essai TRIMARAN et trois – un dans le groupe BDP/FF/G et deux dans le groupe BDP/FF - de l’essai TRIGGER. Trois patients du groupe BDP/FF/G de l'essai TRIMARAN et deux patients de l'essai TRIGGER - un du groupe BDF/FF/G et un du groupe BDP/FF - ont présenté des évènements indésirables menant à un décès. Aucun des décès n’a été imputé au traitement.

Dans l’asthme non contrôlé, l’ajout d’un antagoniste muscarinique à action prolongée aux corticostéroïdes inhalés plus un agoniste ß₂ à action prolongée améliore la fonction pulmonaire tout en diminuant les exacerbations. Prof Johann Christian Virchow, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2019

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #MPOC Trithérapie par inhalation versus double thérapie par bronchodilatateur dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRIBUTE) : essai randomisé par groupes parallèles en double aveugle et contrôlé

"MPOC: une maladie progressive affectant vos poumons et la capacité respiratoire."
COPD = MPOC
trachea = trachée artère
right lung = poumon droit
bronchus = bronche
normal bronchiole = bronchiole normale
narrowed bronchiole = bronchiole à la section diminuée
alveolus = alvéole
Emphysema = Emphysème
Chronic Bronchitis = Bronchite Chronique
Asthma = Asthme
Source: http://www.preventionhealthscreenings.com/portfolio-item/chronic-obstructive-pulmonary-disease/

Les données concernant le rapport bénéfice/risque relatif des trithérapies par inhalation sont rares, consistant en un corticostéroïde, un antagoniste muscarinique à action prolongée, et un agoniste β₂ à action prolongée versus thérapie double par bronchodilatateur pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Notre but était de comparer le cocktail composé de beclometasone dipropionate, formoterol fumarate et glycopyrronium (BDP/FF/G) administrés tous trois par inhalateur unique versus combinaison d’indacaterol + glycopyrronium (IND/GY) par inhalateur unique, en termes de taux d’exacerbations dans le cas d'une MPOC modérée à sévère sur une période de traitement de 52 semaines.

Cette étude randomisée par groupes parallèles en double – aveugle et contrôlée, a été effectuée dans 187 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient atteints d’une MPOC symptomatique, sévère, ou avec une limitation sévère très sévère du flux d’air, avaient présenté une exacerbation modérée à sévère au cours de l’année précédente, au moins, et recevaient un traitement de maintien par inhalation. Après une période de rodage de 2 semaines avec une inhalation par jour de IND/GLY (85 µg/43 µg), les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive, pour recevoir : un traitement de deux inhalations de BDP/FF/G (87 µg/5 µg/9 µg) deux fois par jour ou une inhalation de IND/GLY (85 µg/43 µg) par jour. La randomisation a été stratifiée par pays et par sévérité de la limitation du flux d’air. Le critère principal d’évaluation le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours des 52 semaines de traitement, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et chez qui au moins une évaluation de l’efficacité – après la ligne de base – avait été effectuée.

Entre le 29 mai 2015 et le 10 juillet 2017, 1 532 patients on reçu BDP/FF/G (n=764) ou IND/GLY (n=768). Les taux d’exacerbations modérées à sévères étaient de 0.50 par patient et par année (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45 – 0.57) pour BDP/FF/G et de 0.59 par patient et par année (0.53 - 0.67) pour IND/GLY, résultant en un ratio de taux de 0.848 (0.723-0.995, p=0.043) en faveur de BDB/FF/G. Des événements indésirables ont été rapportés par 490 (64%) des 764 patients recevant BDP/FF/G et par 516 (67%) des 768 patients recevant IND/GLY. Une pneumonie est survenue chez 28 (4%) des patients recevant BDP/FF/G versus 27 (4%) des patients recevant IND/GLY. Un événement indésirable grave lié au traitement est survenu dans chacun des groupes : une dysurie chez un patient sous BDP/FF/G et une fibrillation atriale chez un patient sous IND/GLY.

Chez les patients atteints de MPOC symptomatique, avec limitation sévère ou très sévère du flux d’air, et avec historique d’exacerbations malgré thérapie de maintien, un traitement BDP/FF/G a significativement réduit le taux d’exacerbations modérées à sévères en comparaison du traitement IND/GLY, sans augmenter le risque de pneumonie. Prof Alberto Papi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Financement : Chiesi Pharmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #monoxydedazoteexpiré #corticostéroïdesinhalés Fraction de monoxyde d’azote expirée comme prédictive de la réponse aux corticostéroïdes chez des patients atteints de symptômes respiratoires non spécifiques et de la réversibilité insignifiante sous bronchodilatateur : essai randomisé contrôlé

Les pompiers sont 5 à 6 fois plus atteints de symptômes respiratoires que la population générale.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pompiers_zurich_respirationPollutionAir.jpg

Les symptômes respiratoires non-spécifiques chroniques sont difficiles à gérer. Notre essai avait pour but d’évaluer l’association entre la fraction de monoxyde d’azote exhalée (FENO) et la réponse aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints de symptômes respiratoires non-spécifiques.

Dans cet essai en double – aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, nous avons recruté des patients vierges de tout diagnostic, âgés de 18 ans à 80 ans, atteints de toux, de respiration sifflante, ou de dyspnée, et présentant une réversibilité sous bronchodilatateur inférieure à 20% dans 26 centres de soins primaires et hôpitaux situés au Royaume-Uni et à Singapour. Les patients ont été évalués pendant 2 semaines avant d’être répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir des corticostéroïdes inhalés en particules extrafines (QVAR 80 µg, deux bouffées deux fois par jour, équivalent à 800 µg par jour de beclamethasone propionate) ou placebo. La randomisation était stratifiée selon la mesure de FENO : normale (≤ 25 parties par milliard [ppb]), intermédiaire (de >25 à < 40 ppb), et élevée (≥ ppb). Le critère principal d’efficacité était le changement en score moyen au Questionnaire de Contrôle de l’Asthme (ACQ7). Nous avons fait usage de la modélisation linéaire pour l’évaluation de FENO comme prédictif de la réponse, estimant que l’effet d’interaction entre FENO et le traitement sur le changement en (ACQ7). Nous avons effectué nos analyses primaires et secondaires dans l’ensemble conforme au protocole, excluant ce faisant les patients ne satisfaisant pas au critère principal de l’étude, les patients non compliants au traitement (…), ainsi que les patients effectuant des visites de suivi hors des fenêtres calendaires prédéfinies. (…).

Entre le 4 février 2015 et le 12 juillet 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 294 patients pour recevoir le traitement par corticostéroïdes inhalés en particules extrafines (n=148) ou le placebo (n=146). Suite aux exclusions dues à des violations de protocoles, nous avons analysé 214 patients (114 patients du groupe inhalation de corticostéroïdes à particules extrafines et 100 patients recevant le placebo). Nous avons observé une interaction significative entre les niveaux de FENO à la ligne de base et le groupe de traitement pour chaque augmentation d’une fraction de 10 ppb à la ligne de base, avec un changement en ACQ7 plus important dans le groupe inhalation de corticostéroïdes à particules extrafines que dans le groupe placebo (différence intergroupe : 0.071, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.002 à 0.139 ; p=0.044). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient nasopharyngites (18 [12%] patients dans le groupe traité versus 13 [9%] dans le groupe placebo), infections et infestations (25 [17%] versus 21 [14%]), et troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux (13 [9%] versus 17 (12%)].

La mesure des niveaux de FENO est un outil facile et non-invasif à pratiquer en clinique auprès de patients atteints de symptômes respiratoires non spécifiques ; afin de prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés. De futures recherches seront nécessaires afin de définir plus précisément sont rôle dans d’autres maladies du tractus respiratoire, comme la bronchique chronique obstructive. Prof David B Price, FRCGP, et al, dans The Lancet Repiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 3 novembre 2017

Financement : Étude sponsorisée par OPRI, partiellement financée par Circassia ; médicaments à l’étude fournis par TEVA

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #pédiatrie #corticostéroïde #inhalation #monitoring Effet d’un dispositif électronique de contrôle doté d’un système de rappel audiovisuel de suivi de l’adhésion à l’administration de corticostéroïdes par inhalation et de l’assiduité scolaire chez les enfants atteints d’asthme : essai randomisé et contrôlé

L'asthme est une affection inflammatoire bronchique marquée par une inflammation de l'épithélium bronchique, une bronchoconstriction, (contraction des muscles lisses bronchiques) et une hypersécrétion de mucus. (...). 10 à 15% des adolescents présentent des crises, et on peut atteindre 15 à 20% chez l'enfant de 6-7 ans dans certaines régions. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/asthme 

L’adhésion suboptimale aux traitements préventifs de l’asthme est associée à une morbidité et une mortalité importantes; toutefois, l’adhésion aux traitements reste souvent faible. Notre but était d’étudier si l’utilisation d’un inhalateur doté d’un système de rappel audiovisuel menait à une meilleure adhésion et à de meilleurs résultats dans le traitement de l’asthme chez les enfants d’âge scolaire se présentant aux urgences avec une exacerbation d’asthme.

Nous avons effectué un essai randomisé contrôlé chez des patients âgés de 6-15 ans qui se sont présentés au service régional des urgences médicales d’Auckland, Nouvelle Zélande avec une exacerbation d’asthme, et qui étaient sous corticostéroïdes par inhalation. À l’aide d'une randomisation par blocs de 200, nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour recevoir le dispositif de contrôle pour utilisation avec l’inhaleur de médicament préventif doté d’un système de rappel pour favoriser l’adhésion au traitement par inhalation de corticostéroïdes (groupe d’intervention) ou le traitement sans système de rappel (groupe contrôle). Les participants ont été suivis tous les deux mois pendant 6 mois. Les paramètres principaux pris en considération étaient l’adhésion aux traitements préventifs par corticostéroïdes inhalés et le nombre de jours d’absence de l’école, quelles qu’en étaient les raisons. Le contrôle de l’asthme a été évalué et pris en considération comme parmamètre secondaire. Toutes les analyses ont été efféctuées sur population en intention de traiter. (…).

L’étude a eu lieu entre le 10 mai 2010 et le 26 février 2012. Nous avons aléatoirement réparti 220 patients (110 patients ont été assignés au groupe d’intervention et 110 patients au groupe de contrôle. Le pourcentage médian d’adhésion était de 84% (10^ème percentile 54%, 90^ème percentile 96%) dans le groupe d’intervention, en comparaison du pourcentage médian d’adhésion de 30% (8%, 68%) dans le groupe de contrôle (p<0.0001). La proportion de jours d’absence quelles qu’en étaient les raisons était de 1.9% (10^ème percentile 0.0%, 90^ème percentile 7.9%) dans le groupe d’intervention et de 1.7% (0.0%, 8.6%) dans le groupe de contrôle. L’évolution de la morbidité due à l’asthme de la ligne de base à 6 mois était significativement plus élevée dans le groupe d’intervention que dans le groupe de contrôle (p=0.008), avec une baisse de 2.0 points, de la ligne de base à 9.3 (Déviation Standard [DS] 2.2) à 7.3 (2.1) observée dans le groupe d’intervention, en comparaison de la baisse de 1.2 points, de la ligne de base de 9.2 (2.5) à 8.0 (2.2) observée dans le groupe de contrôle.

L’utilisation d’un dispositif électronique doté d’un système de rappel audiovisuel a mené à de significatives améliorations dans l’adhésion aux corticostéroïdes inhalés chez les enfants d’âge scolaire atteints d’asthme. Cette intervention pourrait se révéler bénéfique pour l’amélioration du contrôle de l’asthme chez des patients dont le faible contrôle de l’asthme est lié à une faible adhésion aux traitements. Amy H Y Chan, BPharm et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 20 janvier 2015

Financement :  Health Research Council of New Zealand et Cure Kids.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ