#thelancetoncology #myélomemultiple #carfilzomib #bortezomib Carfilzomib ou bortezomib pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : analyse intermédiaire globale d’une étude ouverte de phase 3

Myélome et multiplication cellulaire incontrôlée. A gauche, les cellules se divisent jusqu'à sénescence. A droite, les cellules anormales ne connaissent pas la mort cellulaire et se multiplient de manière anarchique.
Source iconographique: http://www.patientresource.com/Multiple_Myeloma_Overview.aspx

L’essai de phase 3 ENDEAVOR était une comparaison directe de deux inhibiteurs du protéasome chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Il a été précédemment montré dans une analyse intermédiaire que la survie sans progression de la maladie était significativement supérieure sous carfilzomib + dexamethasone que sous bortezomib + dexamethasone. Le but de cette seconde analyse intermédiaire était de comparer la survie globale entre les deux groupes de traitements.

ENDEAVOR est un essai en ouvert de phase 3 effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients ont été recrutés dans 198 hôpitaux et cliniques de jour situés dans 27 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, et de la région Asie-Pacifique. Les patients devaient être âgés de 18 ans ou plus, être atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire, et avaient précédemment subi entre un et trois traitements chimiothérapiques. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib) selon un schéma de randomisation par blocs (blocs de quatre), stratifiés selon le stade de la pathologie (système international de stadification), les traitements chimiothérapiques précédemment reçus, les traitements par inhibiteurs de protéasome précédemment reçus, et le mode d’administration du bortezomib (groupe bortezomib). Le carfilzomib (20 mg/m² administré au jour 1 et au jour 2 du cycle1 ; 56 mg/m² par la suite) était distribué en bolus par perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles de 28 jours ; le bortezomib (1.3 mg/m² était distribué en bolus par voie intraveineuse ou injection sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles de 21 jours. La dexamethasone (20 mg per os ou perfusion intraveineuse) était distribuée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 aux patients du groupe carfilzomib et aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12 aux patients du groupe bortezomib. Le critère principal d’évaluation d’ENDEAVOR, la survie sans progression, a précédemment été l’objet d’une publication. Une analyse par test de Mantel-Haenzel pour données stratifiées a été utilisée pour la comparaison de la survie globale entre les groupes de traitement pour cette seconde analyse intermédiaire planifiée de façon prospective. Les analyses d’efficacité étaient effectuées chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter) et l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. (…). Le recrutement pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 1 096 patients étaient évalués pour éligibilité ; 929 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (464 dans le groupe carfilzomib et 465 dans le groupe bortezomib). La date butoir pour l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance était le 3 janvier 2017. La médiane de survie était de 47.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.5 – non évaluable) dans le groupe carfilzomib versus 40.0 mois (32.6-42.3) dans le groupe bortezomib (hazard ratio 0.791 [IC 95% 0.648-0.694], p (test unilatéral) = 0.010). Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 377 (81%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 324 (71%) des 456 patients du groupe bortezomib, et les événements indésirables graves chez 273 (59%) patients du groupe carfilzomib et chez 182 (40%) du groupe bortezomib. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (76 [16%] sur 463 patients du groupe carfilzomib versus 46 [10%] sur 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (67 [15%] versus 15 [3%]), pneumonie (42 [9%] versus 39 [9%]), thrombocytopénie (41 [9%] versus 43 [9%]), fatigue (31 [7%] versus 95 [8%]), dyspnée (29 [6%] versus dix [2%]), numération lymphocytaire diminuée (29 [6%] versus neuf [2%]), diarrhée (18 [4%] versus 39 [9%]), et neuropathie périphérique (six [1%] versus 28 [6%]). Des décès liés au traitement sont survenus chez cinq (1%) des 463 patients du groupe carfilzomib (pneumonie [n=2], maladie pulmonaire interstitielle [n=1], choc septique [n=1], d’origine inconnue [n=1], et deux (<1%) des 456 patients du groupe bortezomib (arrêt cardiaque [n=1] et pneumonie [n=1].

Le carfilzomib a réduit le risque de décès de manière significative sur le plan clinique en comparaison du bortezomib. Le carfilzomib est, à notre connaissance, le premier et le seul traitement contre le myélome multiple permettant d’améliorer la survie dans un contexte de récidive, en comparaison du traitement standard actuel. Cette étude est utile quant au choix de l’inhibiteur du protéasome à administrer pour le traitement de cette maladie. Dr Prof Demetios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 août 2017

Financement : Onyx Pharmaceuticals Inc, filiale de Amgen Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancetoncology #myélome #carfilzomib #bortezomib #dexamethazone Carfilzomib et dexamethazone versus bortezomib et dexamethazone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert

Le myélome multiple fait partie des hémopathies malignes, ces cancers qui touchent les cellules sanguins (globules blancs, rouges ou encore plaquettes). Il se caractérise par l'envahissement de la moëlle osseuse par des plasmocytes (des globules blancs qui produisent des anticorps) devenus cancéreux, lesquels peuvent provoquer des lésions osseuses chez la majorité des patients.
Source iconographique et légendaire:  http://www.fondation-arc.org/A-la-Une/myelome-multiple-ou-en-est-la-recherche.html#

Le cocktail bortezomib + dexamethasone est l’option standard de traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire. Le cocktail carfilzomib + dexamethazone s’est révélé prometteur chez des patients atteints de cette classe d’hémopathie maligne. Le but de cette étude était de comparer la combinaison carfilzomib – dexamethasone avec la combinaison bortezomib – dexamethasone chez des patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire.

Dans étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert, des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire - qui avaient précédemment reçu de un à trois traitements - ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs (1:1, par blocs de quatre patients) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib). La randomisation a été stratifiée par thérapie inhibitrice du protéasome préalablement reçue, lignes de traitement reçues au préalable, stade patent de pathologie selon le Système International de Stadification - International Staging System dans le texte - et voie prévue d’administration du bortezomib si le sujet était assigné au groupe bortezomib + dexamtethazone par randomisation. Les patients ont reçu [jusqu’à progression de la maladie] le traitement au carfilzomib (20 mg/m²aux jours 1 et 2 du cycle 1 ; 56 mg/m² par la suite ; par perfusion intraveineuse de 30 minutes) et la dexamethasone (20 mg per os pour par perfusion intraveineuse) ou le bortezomib (1.3 mg/m² ; par bolus intraveineux ou injection par voie sous-cutanée) et dexamethazone (20 mg per os ou par perfusion intraveineuse). Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie dans la population en intention de traiter. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans les analyses d’innocuité. Cette étude se poursuit ; mais plus aucun recrutement de patient n’est effectué ; ce sont les résultats d’analyse intermédiaire qui sont présentés ci-après. (…).

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 929 patients ont été répartis de manière aléatoire (464 ont rejoint le groupe carfilzomib ; et 465 le groupe bortezomib). La médiane de suivi était de 11.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.3-16.1) dans le groupe carfilzomib et 11.1 mois (8.2-14.3) dans le groupe bortezomib. La médiane de survie sans progression était de 18.7 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.6-non estimable) dans le groupe carfilzomib versus 9.4 mois (8.4-10.4) dans le groupe bortezomib, dans l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance (hazard ratio [HR] 0.53 [IC 95% 0.44-0.65] ; p<0.0001). Des décès en cours d’étude ont eu lieu du fait d’évènements indésirables chez 18 (4%) des 464 patients  du groupe carfilzomib et chez 16 (3%) des 465 patients du groupe bortezomib. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 224 (48%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 162 (36%) des 456 patients du groupe bortezomib. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (67 [14%] des 463 patients du groupe carfilzomib versus  45 [10%] des 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (41 [9%] versus 12 [3%]), thrombocytopénie (39 [8%] versus 43 [9%]), et pneumonie (32 [7%] versus 36 [8%]).  

Pour les patients atteints de myélome multiple réfractaire, le cocktail carfilzomib + dexamethasone pourrait être pris en considération dans des cas où le cocktail bortezomib + dexamethasone représente une option potentielle de traitement. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology,  publication en ligne en avant-première, 5 December 2015

Financement: Onyx Pharmaceuticals, Inc., an Amgen subsidiary

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ