#thelancet #sclérosetubéreuse #épilepsie #everolimus #Everolimus comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées associées à une sclérose tubéreuse (EXIST-3) : étude de phase 3, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo

Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL (exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.

Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo,  l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans, de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.

Des ajustements de dose étaient effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse (proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).

Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai 2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ; 52 patients ; p<0.0001) et de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ; p=0.0001).

Le pourcentage médian de diminution de fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028) et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).

Des évènements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé à dose élevée d’évérolimus. 

Des évènements indésirables graves ont été relevés chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée. 

Des évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le groupe dose élevée.

L’évérolimus administré comme traitement adjuvant a réduit la fréquence  des crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des crises d’épilepsie résistantes aux traitements.  Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#everolimus #sclérosetubéreuse #astrocytome Evelrolimus pour le traitement d’un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe: extension en ouvert sur 2 ans de l’étude randomisée EXIST-1

Source iconographique: http://www.vulgaris-medical.com/image-medicale/sclerose-tubereuse-de-bourneville

Dans le cadre de l’essai EXIST-1, initié le 10 août 2009, plus de 35% des patients atteints d’astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse complexe* ont montré une réduction d’au moins 50% du volume de leur SEGA à la suite d’un traitement avec everolimus. Dans cet article, nous produisons le rapport intermédiaire des données recueillies jusqu’au 11 janvier 2013 pour l’établissement de la tolérance à long terme et de l’efficacité de l’everolimus pour ce qui est de la phase d’extension de 4 ans de l’essai EXIST-1.

Nous avons étudié les données extraites de l’extension en ouvert d’une étude prospective de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe et qui présentaient un SEGA en croissance pour lequel un traitement s’avérait nécessaire. Dans cette étude d’extension, nous avons inclus tous les patients à qui on avait administré l’everolimus pendant la phase randomisée en double-aveugle de l’essai ainsi que les patients placés tout d’abord sous placebo, puis passés sous everolimus pendant la phase randomisée ou au début de la phase d’extension. Tous les patients ont reçu l’everolimus à une dose de 4.5 mg/m² au départ. La dose d’everolimus a été par la suite ajustée en fonction du niveau de tolérance permettant d’atteindre les concentrations sanguines de 5 à 15 ng/ml d’everolimus. Une équipe du service central de radiologie, indépendante, a effectué les évaluations de la réponse du SEGA à everolimus (à savoir une diminution de volume de 50% ou plus à partir de la ligne de base de tous les SEGA ciblés ; critère primaire d’évaluation) par IRM à 12, 24, et 48 semaines, puis par la suite chaque année chez tous les patients qui avaient au moins une dose d’everolimus. (…).

Sur le nombre initial de 117 patients répartis de manière aléatoire, 111 ont reçu l’everolimus entre le 20 août 2009 et le 11 janvier 2013 (dernier jour de consignation des données prises en considération pour le présent compte rendu) ; ces patients ont été inclus dans notre analyse à long terme. La durée médiane d’exposition à everolimus était de 29,3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 19.4 – 33.8). La durée médiane de suivi était de 28.3 mois (IQR 19.3-33.0). 54 (49%) patients ont montré une réponse de 50% de réduction en volume du SEGA (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39.0 – 58.3), et la durée de la réponse se situait entre 2.1 et 31.1 mois (médiane non atteinte). Le volume du SEGA était réduit de 50% ou plus chez 39 (37%) patients sur 105 à 24 semaines, chez 48 (46%) patients sur 104 à 48 semaines, 36 (47%) patients sur 76 à 96 semaines, et 11 patients (38%) sur 29 à 144 semaines. Stomatite (48 [43%] patients) et ulcération de la bouche (33 [30%] patients) étaient les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents ; les infections étaient les événements indésirables graves liés au traitement les plus fréquemment rapportés, survenant chez 15 (14%) patients. 35 (32%) patients ont rendu compte d’événements indésirables de grade3 ou 4 liés au traitement, les plus fréquents étant stomatite (neuf [8%]) et pneumonie (neuf [8%]). 18 (16%) patients en tout ont montré des événements indésirables graves liés au traitement. Six (5%) patients sont sortis d’étude du fait des évènements indésirables.

Ces résultats montrent l'intérêt de l’utilisation à long terme de l’everolimus chez des patients pour lesquels peu d’options de traitment s’offrent à eux et, qui nécessitent un traitement continu contre la sclérose tubéreuse complexe et de ses manifestations variées. La réduction ou la stabilisation du volume tumoral avec everolimus fournira, nous l’espérons, un bénéfice clinique à long terme chez les patients atteints de SEGA. Dr Prof David Neal Franz MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 novembre 2014

*sclérose tubéreuse de Bourneville

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Everolimus pour le traitement d'angiomyolipomes associés à une sclérose tubéreuse complexe ou une lymphangioléiomyomatose (EXIST-2): un essai multicentrique randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo

Angiomyolipome de croissance centrale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle Volume 93, Issue 4, April 2012, Pages 243-253 (Cancérologie urologique)
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570612000732

Les angiomyolipomes sont des tumeurs à croissance lente associée à une activation constitutive de cible mammifère de la rapamycine (voie de signalisation mTOR) ; ce sont des tumeurs fréquentes chez les patients atteints de sclérose tubéreuse complexe et de lymphangioléiomyomatose. La croissance incidieuse de ces tumeurs prédispose les patients à de sérieuses complications, notamment hémorragies rétripéritonéales et altérations de la fonction rénale. L’everolimus, un dérivé de la rapamycine, est un inhibiteur de la voie de signalisation mTOR complexe 1. Nous avons comparé le taux de réponse des angiomyolipomes chez des patients sous everolimus versus patients sous placebo; atteints d’angiomyolipomes associés à une sclérose tubéreuse ou  à une lymphangioléiomyomatose sporadique.

Dans cette étude de phase 3 en double – aveugle, contrôlée par placebo, des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un angiomyolipome d’un calibre de 3 cm ou plus dans son diamètre le plus grand (défini par mesure radiologique) et un diagnostic défini de sclérose tubéreuse ou de lymphangioléiomyomatose ont été répartis au hasard, en mode 2:1, à l’aide d’un système internet de dialogue intéractif, pour recevoir everolimus 10 mg par jour ou le placebo. Le paramètre principal d’efficacité mesuré était la proportion de patients porteurs d’angiomyolipomes choisis pour cibles pour mesure de réponse aux traitements, montrant une réponse correspondant à 50% de diminution du volume tumoral au minimum, par rapport à la ligne de base.

118 patients (âge médian 31,0 ans ; Intervalle Interquartile 18,0 – 61,0), provenant de 24 centres situés dans 11 pays différents ont été répartis au hasard pour recevoir everolimus (n=79) ou le placebo (n=39). À l’heure de la tombée des données, le traitement en double – aveugle était en cours chez 98 patients ; les deux principales raisons d’interruption étant  la progression de la maladie (chez neuf patients sous placebo), suivi par les évènements indésirables (deux patients sous everolimus et quatre patients sous placebo). Le taux de réponse des angiomyolipomes à l’everolimus était de 42% (33 sur 79 [Intervalle de Confiance – IC – 95% 31-53%]) et de 0% pour la réponse au placebo (0 sur 39 [0-9%]); (différence dans le taux de réponse 42% [24-58%] ; test de Cochran-Mantel-Hanenszel p<0,0001). Les évènements indésirables les plus communs dans les groupes everolimus et placebo étaient stomatite (48% [38 sur 79], 8% [3 sur 39], respectivement) ; nasopharyngite (24% [19 sur 79] et 31% [12 sur 39]) ;  et lésions de type acné (22% [17 sur 79] et 5% [2 sur 39]).

L’everolimus a permis la réduction du volume des angiomyolipomes avec un profil de sécurité d’essai acceptable, suggérant qu’il pourrait constituer un traitement potentiel des angiomyolipomes associés aux scléroses tubéreuses. Prof John J Bissler MD et al, in The Lancet, Early Online Publication 11 January 2013, in press

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ