#thelancetoncology #mélanome #ADNct #dabrafenib #trametinib #ADN tumoral circulant chez des patients atteints de mélanome avancé traités par dabrafenib ou dabrafenib + trametinib : étude de validation clinique

 

Mélanome du cerveau (Archive militaires US)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome#

Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.

Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAF^V600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAF^V600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAF^V600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.

Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAF^V600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).

Les mesures d'ADNct BRAF^V600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAF^{V600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg}

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 

La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF^V600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #mélanome #vorinostat #BRAF #MEK Vulnérabilité acquise du mélanome résistant aux médicaments avec potentiel thérapeutique

BRAF V600E mutant melanoma = Mélanome porteur de la mutation BRAF V600E
Sensitive cell = Cellule sensible
Resistant cell = Cellule résistante
HDACi = Histone-désacétylase(i)
Viable = Viable
Lethal = Létal
MAPK = Protéine Kinase Activée par des Agents Mitogènes
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène 

Les mélanomes présentant des mutations BRAF (V600) traités avec des inhibiteurs des kinases BRAF et MEK développent presque invariablement une résistance fréquemment causée par la réactivation de la voie de signalisation MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes). Afin d’identifier des nouvelles options de traitements ciblant cette catégorie de patients, nous avons effectué la recherche de vulnérabilité acquises de mélanomes résistants aux inhibiteurs de MAPK. Nous avons trouvé que la résistance aux inhibiteurs de BRAF + MEK était associé à des niveaux augmentés de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Un traitement ultérieur avec l’inhibiteur de l’histone-désacétylase vorinostat supprime SLC7A11, menant à un accroissement létal de DRO dans les cellules résistantes aux médicaments. Cela cause une mort par apoptose des cellules tumorales résistantes aux médicaments uniquement. Ainsi, le traitement du mélanome résistant aux inhibiteurs de BRAF avec vorinostat a pour résultat une nette régression des tumeurs, chez la souris. Dans une étude menée chez des patients atteints de mélanome résistants aux inhibiteurs de BRAF + MEK, nous avons trouvé que le vorinostat peut sélectivement détruire les cellules tumorales résistantes aux médicaments, fournissant ce faisant la preuve de concept de la forme nouvelle de thérapie identifiée ici. Liqin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncoology #mélanome #BRAF #MEK #dabrafenib #trametinib Combinaison de dabrafenib plus trametinib chez des patients prétraités avec inhibiteur de BRAF et de MEK atteints de mélanome avancé à mutation BRAFV600 : étude de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras

Evolution d'un mélanome nodulaire de 4 mm.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/File:NodularMelanomaEvolution.jpg

Les patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 bénéficient du traitement constitué d’une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK, mais à la fois une résistance aux traitements et une progression de la maladie se développent chez la plupart des patients. Des études précliniques ainsi que des études de cas ont indiqué que la résistance acquise à l’inhibition de BRAF peut être réversible. Notre but était d’évaluer l’activité anti-tumorale lors la reprise de l’inhibition de BRAF et de MEK dans un essai clinique prospectif.

Dans cette étude académique de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras, effectuée en Belgique, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de mélanome à mutation BRAF^V600, chez qui une progression de leur maladie avait déjà été constatée sous inhibiteurs de BRAF (avec ou sans inhibiteurs de MEK) et qui, au moment de l’inclusion, ne recevaient plus aucun traitement, ont été traités per os avec dabrafenib 150 mg deux fois par jour + trametinib 2 mg une fois par jour. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réponse évaluée par l’investigateur (définie par une réponse complète ou partielle, confirmée en deux occasions au cours de l’étude, selon les critères RECIST version 1.1, au moins 28 jours après que la première réponse ait été enregistrée). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter. La présente étude est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 5 avril 2014 et le 2 février 2016, 25 patients ont été recrutés et ont commencé leur traitement dans notre étude. Une réponse partielle a été documentée chez huit (32%) des 25 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15-54) ; six patients avaient progressé lorsqu’ils avaient précédemment reçu un traitement dabrafenib + trametinib et deux patients avaient progressé sous monothérapie précédente avec inhibiteur de BRAF. Une maladie stable était notée chez dix patients (40% ; IC 95% 21-61). Le replacement sous traitement sous traitement dabrafenib + trametinib était bien toléré. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable inattendu de grade 4 ou de grade 5 lié au traitement. Des événements indésirables de grade 3 sont survenus chez deux patients (8% ; panniculite [n=1] et pyrexie [n=1]). Des événements indésirables graves qui sont survenus sur l’étude étaient un patient avec une crise d’Addison déclenchée par des symptômes de pyrexie de grade 2, qui se sont résolus après interruption de prise du dabrafenib et du trametinib. Aucun patient n’est décédé du fait du traitement à l’étude.

La reprise d’un traitement dabrafenib + trametinib a montré une activité anti-tumorale chez des patients ayant déjà vécu une progression de leur maladie sous inhibiteurs de BRAF et en soi, la reprise du traitement représente une nouvelle option potentielle de traitement chez ces patients. Max Schreuer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 mars 2017

Financement :   Vlaamse Liga Tegen Kanker, Novartis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #mélanome #BRAFV600 #nivolumab #ipilimumab Nivolumab et ipilipumab combinés versus ipilipumab seul chez des patients atteints de mélanome avancé : résultats de survie globale sur deux ans dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phase 2

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1524070/fr/melanome-cutane-la-detection-precoce-est-essentielle

Des résultats d’études de phase 2 et de phase 3 chez des patients atteints de mélanome avancé ont montré de significatives améliorations dans la proportion de patients présentant une réponse significative et une survie sans progression prolongée en recevant la combinaison nivolumab (anticorps anti-PD-1) plus ipilimumab (un anticorps anti-CTL4) en comparaison de l’ipilimumab seul. Nous faisons état de données de survie globale sur deux ans d’un essais randomisé contrôlé d’évaluation de ce traitement chez des patients atteints d’un mélanome avancé non précédemment traité.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 randomisée et contrôlée (CheckMate 069) nous avons recruté des patients dans 19 centres spécialisés dans le traitement du cancer situés dans deux pays (France et USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus ; ils étaient atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou IV non préalablement préalablement traité présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients étaient répartis de manière aléatoire 2:1 pour recevoir une perfusion intraveineuse de nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ou ipilimumab 3 mg/kg + placebo, à raison de quatre doses toutes les trois semaines. Puis, les patients recevant nivolumab + ipilimumab ont reçu le nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable, alors que les patients revevant ipilimumab seul ont reçu le placebo toutes les deux semaines au cours de cette période.

La randomisation était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale interactive d’allocation de distribution par permutation de blocs (blocs de six) et la stratification selon le statut mutationnel BRAF. Ni le bailleur de fonds de l’étude, ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude, précédemment décrit, était la proportion de patients atteints du mélanome à mutation BRAF^V600 de type sauvage; présentant une réponse objective significative évaluée par l’investigateur. La survie globale était un critère exploratoire rapporté dans l’article (version complète de l’article). Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur la population en intention de traiter ; en revanche, la sécurité de l’essai était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 6 février 2014, nous avons dépisté 179 patients, en avons recruté 142 ; désignant par randomisation 95 patients pour recevoir nivolumab + ipilimumab et 47 pour recevoir ipilimumab seul. Dans chacun des groupes de traitement, un patient ne satisfaisait plus aux critères d’inclusion suivant la randomisation et a dû interrompre la prise du médicament à l’étude.

Au suivi médian de 24.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.1-25.7), la survie globale à deux ans était de 63.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 53.3-72.6) chez les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 53.6% (IC 95% 38.1-66.8) chez les patients recevant ipilimumab seul ; la médiane de survie globale n’étant atteinte dans aucun des groupes (hazard ratio 0.74, IC 95% 0.43-1.26 ; p=0.26).

Des évènements indésirables de grade 3-4 liés aux traitements étaient rapportés chez 51 (54%) des 94 patients recevant nivolumab + ipilimumab en comparaison de ceux rapportés neuf (20%)  des 46 patients recevant l’ipilimumab seul.

L’événement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus communément rencontré était colite (chez 12 [13%] des 94 patients) et alanine aminotransférase augmentée (chez dix [11%]) dans le groupe combinaison et diarrhée (cinq [11%] sur 46 patients) et hypophysite (deux [4%]) dans le groupe ipilimumab seul.  Il n’y a pas eu de nouveaux types d’évènements indésirables liés aux traitements ou de décès liés aux traitements dans cette analyse mise à jour.

Bien que le suivi des patients de cette étude soit toujours en cours, les résultats de cette analyse suggèrent que la combinaison nivolumab + ipilimumab pourrait mener à une amélioration des résultats en comparaison de l’ipilimumab seul, chez des patients atteints de mélanome avancé. Ces résultats sont encourageants, pour ce qui est de la survie du fait de l’immunothérapie chez cette population de patients. Dr F Stephen Hodi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 septembre 2016

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ