#thelancethaematology #elotuzumab #lenalidomide #desaméthazone #myélomemultiple Ajout d'élotuzumab au lénalidomide et à la dexaméthasone pour les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et inéligible à la transplantation (ELOQUENT-1) : un essai ouvert, multicentrique, randomisé de phase 3

 

Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moëlle osseuse)
Source iconographique et légendaire:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome 

L'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a montré une amélioration de la survie sans progression et globale par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Notre objectif était d'évaluer ces régimes chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

ELOQUENT-1 est un essai ouvert, multicentrique, randomisé de phase 3 mené dans 185 hôpitaux, cabinets d'oncologie et centres de recherche situés dans 19 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus avec un myélome symptomatique nouvellement diagnostiqué, non traité et non candidats à un traitement à haute dose plus GCSH, et un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir elotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone ou lénalidomide et dexaméthasone à l'aide d'un système de réponse vocale interactif, stratifiés par le système international de stadification (ISS ; stade I–II versus III), âge (<75 ans versus ≥75 ans) et le statut de performance ECOG (0 versus 1-2). Les patients du groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone ont reçu de l'élotuzumab administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22 pendant les cycles 1 et 2, les jours 1 et 15 pendant les cycles 3 à 18, puis à raison de 20 mg/kg le jour 1 des cycles suivants. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont reçu 25 mg de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle et 40 mg de dexaméthasone les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, selon la définition principale des critères de l'European Society for Blood and Marrow Transplantation chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter).

Entre le 4 août 2011 et le 19 juin 2014, 748 patients ont été randomisés (374 dans chaque groupe de traitement) et 742 patients ont reçu un traitement [333 (90 %) sur 371 dans le groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone contre 339 (91 %) sur 371 dans le groupe lénalidomide et dexaméthasone ont arrêté le traitement]. L'âge médian des patients était de 73,0 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 69,0–78,0), 294 (39 %) patients avaient 75 ans ou plus. La plupart des patients étaient de race blanche (711 [95 %]) et de sexe masculin (412 [55 %]). À un suivi minimum de 65,3 mois, la médiane de survie sans progression n'était pas significativement différente entre les groupes : 31,4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 26,2–36,8) dans le groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus 29,5 mois (23,5–34,3) dans le groupe lénalidomide et dexaméthasone (HR 0,93, IC 95,71 % 0,77–1,12 ; P_{test log-rank stratifié} = 0,44). Le suivi médian était de 70,6 mois (IQR 35·1–79·2). L'événement indésirable lié au traitement de grade 3-4 le plus courant était la neutropénie (64 [17 %] sur 371 contre 79 [21 %] sur 371). La toxicité du médicament à l'étude était la cause de décès signalée chez cinq (1 %) patients contre quatre (1 %) patients.

le lotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone n'a pas significativement amélioré la survie sans progression par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles pour la GCSH. Bien que ces données contribuent au paysage du traitement, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour trouver des moyens d'améliorer les traitements en première ligne. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 9 mai 2022

Financement : Bristol Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #isatuximab #pomalidomide Isatuximab plus pomalidomide et dexaméthasone à faible dose versus pomalidomide et dexaméthasone à faible dose chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (ICARIA-MM) : analyse de suivi d'une étude randomisée de phase 3

 

Electophorèse des protéines du sérum montrant une paraprotéine (pic dans la zone gamma) d'un patient atteint d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome

L'analyse principale de l'étude ICARIA-MM a montré une amélioration significative de la survie sans progression avec l'ajout d'isatuximab au pomalidomide-dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant et réfractaire. Ici, nous rapportons l’analyse de survie globale comme prévu par le protocole, à 24 mois après l'analyse primaire.

Dans cette étude randomisée, multicentrique, en ouvert, de phase 3, des patients adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement antérieures, y compris le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 ont été recrutés dans 102 hôpitaux de 24 pays d'Europe, d'Amérique du Nord et des régions Asie-Pacifique. Les patients étaient exclus s'ils avaient une maladie réfractaire aux anti-CD38 ou s'ils avaient déjà reçu du pomalidomide. Les patients ont été répartis au hasard (1:1), à l'aide d'une technologie de réponse interactive avec randomisation par blocs permutés (taille de bloc de quatre) et stratifiés selon le nombre de lignes de traitement précédentes (2–3 versus > 3) et l'âge (<75 versus ≥75 ans ), pour recevoir l’isatuximab–pomalidomide–dexaméthasone (groupe isatuximab) ou le pomalidomide–dexaméthasone (groupe témoin). Dans le groupe isatuximab, l'isatuximab 10 mg/kg par voie intraveineuse a été administré les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 4 semaines, puis les jours 1 et 15 des cycles suivants. Les deux groupes ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle, et 40 mg de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse hebdomadaire (20 mg si âgé de ≥ 75 ans) les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Nous rapportons ici une seconde analyse intermédiaire comme prévu par le protocole de la survie globale (délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues), critère d'évaluation secondaire clé, dans la population en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients ayant fourni un consentement éclairé et attribué un numéro de randomisation) à 24 mois après l'analyse primaire. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou partie de dose du traitement à l'étude. La limite d'arrêt prédéfinie pour l'analyse de la survie globale était lorsque la valeur p dérivée était égale ou inférieure à 0,0181.

Entre le 10 janvier 2017 et le 2 février 2018, 387 patients ont été examinés pour inclusion et 307 ont été assignés au hasard soit au groupe isatuximab (n = 154) soit au groupe témoin (n = 153). La durée médiane de suivi à la date de clôture de la base de données (1^er octobre 2020) était de 35,3 mois (Intervalle Interquartle [IQR] 33·5–37·4). La durée médiane de survie globale était de 24,6 mois (Intervalle de Confiance [IC]95 % 20,3–31,3) dans le groupe isatuximab et de 17,7 mois (14,4–26,2) dans le groupe contrôle (hazard ratio 0,76 [95 % IC 0,57–1,01] ; log-rank unilatéral p=0·028, ne franchissant pas la limite d'arrêt prédéfinie). Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou pire apparus sous traitement dans le groupe isatuximab par rapport au groupe témoin étaient la neutropénie (76 [50 %] des 152 patients contre 52 [35 %] des 149 patients), la pneumonie (35 [23 %] contre 31 [21 %]) et thrombocytopénie (20 [13 %] vs 18 [12 %]). Des événements indésirables graves apparus sous traitement ont été observés chez 111 (73 %) patients du groupe isatuximab et 90 (60 %) patients du groupe témoin. Deux (1 %) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe isatuximab (un dû à une septicémie et un à un infarctus cérébelleux) et deux (1 %) sont survenus dans le groupe témoin (un dû à une pneumonie et un à une infection des voies urinaires).

L'ajout d'isatuximab plus pomalidomide-dexaméthasone a entraîné une différence de 6,9 mois dans la survie globale médiane par rapport au pomalidomide-dexaméthasone et constitue une nouvelle norme de soins pour le myélome multiple réfractaire au lénalidomide et réfractaire aux inhibiteurs du protéasome ou en rechute. Le suivi final de l'analyse de survie globale est en cours. Prof Paul G Richardson, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 février 2022

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #daratumumab #lénalidomide Daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MAIA) : résultats de survie globale d'un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Ostéolyses multiples et fracture de l'ulna dans un cas de plasmocytome (myélome multiple).
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome  

 

Dans l'analyse principale de l'essai de phase 3 MAIA (suivi médian de 28,0 mois), une amélioration significative de la survie sans progression a été observée avec le daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls chez les patients non éligibles à la transplantation le myélome multiple. Nous rapportons ici les résultats d'efficacité et d'innocuité mis à jour à partir d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale.

MAIA est un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert et en cours qui a recruté des patients dans 176 hôpitaux situés dans 14 pays d'Amérique du Nord, d'Europe, du Moyen-Orient et de la région Asie-Pacifique. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, avaient un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 et n'étaient pas éligibles pour une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches en raison de leur âge (≥ 65 ans) ou des comorbidités. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) à l'aide de blocs permutés au hasard (taille de bloc 4) par un système de réponse Web interactif pour recevoir des cycles de 28 jours de daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg, une fois par semaine pendant les cycles 1 à 2, une fois tous les 2 semaines dans les cycles 3 à 6, et une fois toutes les 4 semaines par la suite) plus lénalidomide par voie orale (25 mg aux jours 1 à 21 de chaque cycle) et dexaméthasone par voie orale (40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; groupe daratumumab) ou lénalidomide et dexaméthasone seuls (groupe témoin). La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie du système international de stadification, la région géographique et l'âge. Ni les patients ni les investigateurs n'étaient masqués à l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, qui a été évaluée de manière centralisée, et un critère d'évaluation secondaire était la survie globale (tous deux évalués dans la population en intention de traiter). La population de tolérance comprenait des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Les résultats présentés ici proviennent d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale, pour laquelle la limite d'arrêt prédéfinie était p = 0,0414.

Entre le 18 mars 2015 et le 15 janvier 2017, 952 patients ont été évalués pour l'éligibilité, dont 737 patients ont été inclus et assignés au hasard au groupe daratumumab (n=368) ou au groupe témoin (n=369). À un suivi médian de 56,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52,7–59,9), la survie médiane sans progression n'a pas été atteinte (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 54,8–non atteint) dans le groupe daratumumab versus 34,4 mois (29,6-39,2) dans le groupe témoin (hazard ratio [HR] 0,53 [IC 95 % 0,43-0,66] ; p<0,0001). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes (groupe daratumumab, IC à 95 % non atteint – non atteint ; groupe témoin, IC à 95 % 55,7 – non atteint ; HR 0,68 [IC 95 % 0,53-0,86] ; p=0,0013). Les événements indésirables survenus pendant le traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 15 %) étaient la neutropénie (197 [54 %] patients dans le groupe daratumumab contre 135 [37 %] patients dans le groupe témoin), la pneumonie (70 [19 %] vs 39 [11%]), anémie (61 [17%] vs 79 [22%]) et lymphopénie (60 [16%] vs 41 [11%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 281 (77 %) patients du groupe daratumumab et 257 (70 %) patients du groupe témoin. Des décès liés au traitement sont survenus chez 13 (4 %) patients du groupe daratumumab et dix (3 %) patients du groupe témoin.

Le daratumumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a augmenté la survie globale et la survie sans progression chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Il n'y a eu aucun nouveau problème de sécurité. Nos résultats soutiennent l'utilisation de première ligne du daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple qui ne sont pas éligibles pour une transplantation. Prof Thierry Facon, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple #indatuximabravtansine #dexamethazone #lenalidomide #pomalidomide Indatuximab ravtansine plus dexaméthasone avec lénalidomide ou pomalidomide dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire : une étude multicentrique de phase 1/2a

Illustration présentant des cellules de myélome produisant différents types de protéines monoclonales
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_myeloma

L'indatuximab ravtansine (BT062) est un conjugué anticorps-médicament qui se lie au CD138 et améliore de manière synergique l'activité antitumorale du lénalidomide dans des modèles précliniques de myélome multiple. Cette étude de phase 1/2a a été réalisée pour déterminer la sécurité, l'activité et la pharmacocinétique de l'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Cette étude ouverte de phase 1/2a s'est déroulée dans neuf sites hospitaliers aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple en rechute ou réfractaire, et un indice de performance ECOG ou un score de Zubrod de 2 ou moins. Les patients qui ont reçu l'indatuximab ravtansine avec le lénalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus lénalidomide) avaient été échec d'au moins un traitement antérieur. Les patients traités par l'indatuximab ravtansine avec le pomalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus pomalidomide) avaient été en échec d'au moins deux traitements antérieurs (y compris le lénalidomide et le bortézomib) et avaient présenté une maladie évolutive au cours ou dans les 60 jours suivant la fin de leur dernier traitement. Dans la phase 1, les patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours à des doses croissantes de 80 mg/m², 100 mg/m² et 120 mg/m², avec le lénalidomide (25 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et la dexaméthasone (20 à 40 mg ; jours 1, 8, 15 et 22 tous les 28 jours). Au cours de la phase 2, la dose de phase 2 recommandée d'indatuximab ravtansine a été administrée à une cohorte élargie de patients en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Le protocole a été modifié pour permettre le traitement de patients supplémentaires par indatuximab ravtansine plus pomalidomide (4 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et dexaméthasone, dans une population de patients plus lourdement prétraitée que dans le groupe indatuximab ravtansine plus lénalidomide. Le critère d'évaluation principal de la phase 1 consistait à déterminer les toxicités limitant la dose et la dose maximale tolérée (dose recommandée pour la phase 2) de l'indatuximab ravtansine, et le critère d'évaluation principal de la phase 2 consistait à décrire le taux de réponse objective (TRO ; réponse partielle ou mieux) et réponse au bénéfice clinique (TRO plus réponse mineure). Tous les patients ont été analysés pour la sécurité et tous les patients avec des évaluations de réponse post-traitement ont été analysés pour l'activité.

64 (86 %) des 74 patients sélectionnés ont été inclus entre le 3 juillet 2012 et le 30 juin 2015. 47 (73 %) patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide (suivi médian de 24,2 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 19,9–45 ·4]) et 17 (27 %) ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (24,1 mois [17,7–36,7]). La dose maximale tolérée d'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 100 mg/m², et définie comme la dose de phase 2 recommandée pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Une réponse objective pour l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide a été observée chez 33 (71,7%) des 46 patients et chez 12 (70,6%) des 17 patients dans le groupe indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Le bénéfice clinique de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 85 % (39 patients sur 46) et de 88 % pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (15 patients sur 17). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants dans les deux groupes étaient la neutropénie (14 [22 %] sur 64 patients), l'anémie (10 [16 %]) et la thrombocytopénie (sept [11 %]). Des événements indésirables liés au traitement (EILT) qui ont conduit à l'arrêt du traitement sont survenus chez 35 (55 %) des 64 patients. Cinq (8%) patients avec un EILT ont eu une issue fatale ; aucun n'a été rapporté comme étant lié à l'indatuximab ravtansine.

L'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs montre une activité antitumorale préliminaire est bien toléré ; son évaluation pourrait être poursuivie chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Kevin R Kelly, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 septembre 2021

Financement : Biotest AG

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #myélome #myélomemultiple #cellulesT #cellulesB #citacabtageneautoleucel Ciltacabtagene autoleucel, une thérapie par les cellules T du récepteur antigénique chimérique de maturation des cellules B chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire (CARTITUDE-1): une étude ouverte de phase 1b/2

Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moëlle osseuse). Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/My%C3%A9lome

 

CARTITUDE-1 visait à évaluer l'innocuité et l'activité clinique du ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), une thérapie chimérique de récepteurs antigéniques à cellules T avec deux anticorps à domaine unique ciblant l'antigène de maturation des cellules B, chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire avec un mauvais pronostic. 

Cette étude de phase 1b/2 à un seul bras menée dans 16 centres aux États-Unis a recruté des patients âgés de 18 ans ou plus présentant un diagnostic de myélome multiple et un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, qui ont reçu Au moins 3 lignes thérapeutiques antérieures ou étaient doublement réfractaires à un inhibiteur du protéasome et à un médicament immunomodulateur, et qui avaient reçu un inhibiteur du protéasome, un médicament immunomodulateur et un anticorps anti-CD38. Une seule perfusion de cilta-cel (dose cible 0,75 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg) a été administrée 5 à 7 jours après le début de la lymphodéplétion. Les critères d'évaluation principaux étaient l'innocuité et la confirmation de la dose de phase 2 recommandée (phase 1b) et le taux de réponse global (phase 2) chez tous les patients ayant reçu le traitement. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse et la survie sans progression.

Entre le 16 juillet 2018 et le 7 octobre 2019, 113 patients ont été inclus. 97 patients (29 en phase 1b et 68 en phase 2) ont reçu une perfusion de cilta-cel à la dose recommandée de phase 2 de 0,75 × 106 cellules T viables CAR-positives par kg. À la date limite clinique du 1er septembre 2020, le suivi médian était de 12,4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10,6–15,2). 97 patients avec une médiane de six traitements antérieurs ont reçu du cilta-cel. Le taux de réponse global était de 97 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 91,2–99,4 ; 94 sur 97 patients) ; 65 (67 %) ont obtenu une réponse complète rigoureuse ; le délai avant la première réponse était de 1 mois (IQR 0,9–1,0). Les réponses se sont amplifiées au fil du temps. Ni durée médiane de réponse (IC 95 % 15,9 – non estimable), ni la survie sans progression (16,8 – non estimable) n’ont été atteintes [au temps médian de survie]. Le taux sans progression à 12 mois était de 77 % (IC 95 % 66,0–84,3) et le taux de survie globale était de 89 % (80,2–93,5). Les événements indésirables hématologiques étaient fréquents ; Les événements indésirables hématologiques de grade 3 à 4 étaient la neutropénie (92 [95 %] sur 97 patients), l'anémie (66 [68 %]), la leucopénie (59 [61 %]), la thrombocytopénie (58 [60 %]) et la lymphopénie ( 48 [50 %]). Un syndrome de libération de cytokines est survenu chez 92 (95%) des 97 patients (4 % étaient de grade 3 ou 4) ; avec un délai médian d'apparition de 7,0 jours (IQR 5–8) et une durée médiane de 4,0 jours (IQR 3–6). Le syndrome de libération de cytokines s'est résolu chez tous les patients tous sauf un avec un syndrome de libération de cytokines de grade 5 et une lymphohistiocytose hémophagocytaire. Une neurotoxicité des cellules CAR T est survenue chez 20 (21 %) patients (9 % étaient de grade 3 ou 4). 14 décès sont survenus au couts de l'étude; six en raison d'événements indésirables liés au traitement, cinq en raison d'une maladie évolutive et trois en raison d'événements indésirables non liés au traitement.

Une seule perfusion de cilta-cel à la dose cible de 0,75 × 106 cellules T viables CAR-positives par kg a conduit à des réponses précoces, fortes et durables chez les patients lourdement prétraités atteints de myélome multiple avec un profil de sécurité gérable. Les données de cette étude ont constitué la base des récentes soumissions réglementaires. Jesus D Berdeja, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 24 juin 2021

Financement : Janssen Research & Development et Legend Biotech

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques versus bortezomib-mephalan-prednisone, avec ou sans traitement de consolidation bortezomb-lenalidomide-dexamethazone, et de maintien pour le myélome nouvellement diagnostiqué (EMN02/HO95) : étude multicentrique de phase 3 randomisée

Iconographie histopathologique d'un myélome multiple sur aspirats de moëlle osseuse.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma_(2)_HE_stain.jpg

L’émergence d’agents nouveaux hautement actifs a mené à la question du rôle des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et des thérapies subséquentes de consolidation dans le cas du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Nous avons donc comparé l’HSCT autologue avec bortezomib-mephalan-prednisone (VMP) comme thérapie d’intensification ; et bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRD) comme thérapie de consolidation avec traitement sans consolidation.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, ouverte, nous avons recruté des patients non traités au préalable atteints de myélome multiple dans 172 centres universitaires et centres de traitement communautaire du Réseau Européen du Myélome (European Myeloma Network). Les patients éligibles âgés de 18-65 ans, étaient atteints d’un myélome multiple symptomatique de stade 1-3 selon le Système International de Stadification (ISS), d’une pathologie évaluable (protéine sérique M > 10 g / L ou protéine urinaire M > 200 mg en 24 h ou taux anormal de chaîne légère [FLC] avec FLC > 100 mg / L, ou plasmacytome confirmé par biopsie), et un indice de performance de l’OMS de 0-2 (grade 3 était admis si secondaire au myélome).

Les patients ont été randomisés en premier lieu (1:1) pour recevoir soit 42 cycles de bortezomib (1.3 mg/m² administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 2, 4, 8, 11, 22, 25, 29, et 32) combiné avec melphalan (9 mg / m² administré per os aux jours 1-4) et prednisone (60 mg / m² administré per os aux jours 1-4) ou HSCT autologue après melphalan à haute dose (200 mg / m²), stratifié par site et par stadification ISS de la maladie.

Dans les centres à HSCT double, la première randomisation (1 :1 :1) était réalisée contre VMP ou contre HSCT unique ou HSCT double. Ensuite, une deuxième randomisation visant à assigner les patients à recevoir deux cycles de 28 jours de traitement de consolidation avec bortezomib (1.3 mg / m² par voie intraveineuse sous-cutanée administré aux jours 1, 4, 8, et 11), lenalidomide (25 mg per os aux jours 1-21), et dexamethasone (20 mg per os aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12) ou sans consolidation ; les deux groupes recevant un traitement lenalidomide de maintien (10 mg per os aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours).

Les critères principaux étaient la survie sans progression à partir de la première randomisation et de la deuxième randomisation, analysée sur la population en intention de traiter, qui incluait tous les patients qui avaient subi chacune des randomisations. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 25 février 2011 et le 3 avril 2014, 1 503 patients ont été recrutés. 1 197 ont été déclarés éligibles pour la première randomisation, 702 d’entre eux ont subi la HSCT autologue et 495 d’entre eux ont subi le traitement VMP ; 877 patients étaient déclarés éligibles pour la éligibles pour la première randomisation ont subi la seconde randomisation pour recevoir le traitement VRD de consolidation (n=449) ou ne pas recevoir le traitement de consolidation (n=428). La date du 26 novembre 2018 était date limite pour le recueil des données pour la présente analyse.

A la suite d’une période médiane de suivi de 60.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52.2—67.6), la médiane de survie sans progression était significativement augmentée avec HSCT autologue en comparaison avec VMP (56.7 mois [IC 95% 49.3-64.5] versus 41.9 mois [37.5-46.9] ; hazard ratio [HR] 0.73, 0.62-0.85 ; p=0.0001).

Pour la deuxième randomisation, le nombre d’évènements de progression de la pathologie ou de décès au moment de la date limite de recueil des données était inférieur à celui planifié à l’avance pour l’analyse finale ; ainsi, les résultats de la seconde analyse intermédiaire programmée à l’avance selon le protocole, lorsque 66% des évènements étaient réalisés, sont rapportés (date de limite de dépôt des données : 18 janvier 2018). A la durée médiane de suivi de 42.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.3-49.2), la thérapie de consolidation avec VRD a significativement amélioré la médiane de survie sans progression en comparaison avec l’absence de thérapie de consolidation (58.9 mois [54.0-non estimable] versus 45.5 mois [39.5-58.4] ; HR 0.77, 0.63-0.95 ; p=0.014).

Les évènements indésirables de grade ≥3 dans le groupe HSCT autologue en comparaison du groupe VMP incluaient neutropénie (513 [79%] sur 652 patients versus 137 [29%] patients sur 472), thrombocytopénie (541 [83%] versus 74 [16%]), troubles gastrointestinaux (80 [12%] versus 25 [5%]), et infections (192 [30%] versus 18 [4%]). 239 (34%) patients sur 702 du groupe HSCT autologue et 135 (27%) patients sur 495 du groupe VMP présentaient au moins un évènement indésirable grave. Les infections représentaient l’évènement indésirable grave le plus communément rencontré dans chacun des groupes de traitement (206 [56%] patients sur 368 et 70 [37%] patients sur 189). 38 (12%) des 311 décès survenus au cours de la première randomisation étaient susceptibles d’être liés au traitement : 26 (68%) décès survenus dans le groupe HSCT autologue et 12 (32%) dans le groupe VMP, la plupart causés par des infections (huit [21%]), évènements cardiaques (six [16%]), et par la seconde survenue de malignité primaire (20 [53%]).

Cette étude vient soutenir l’utilisation de la HSCT autologue comme traitement d’intensification ainsi que l’utilisation d’un traitement de consolidation chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple, même à l’ère des médicaments nouveaux. Le rôle d’une chimiothérapie à haute dose doit être l’objet d’études nouvelles dans le futur, en particulier chez des patients présentant une pathologie résiduelle indétectable après quatre régimes médicamenteux incluant un anticorps monoclonal combiné à un agent immunomodulateur et un inhibiteur du protéasome plus dexamethazone. Prof Michele Cavo, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 30 avril 2020

Financement: Janssen et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #myélomemultiple #isatuximab #pomalidomide #dexamethasone Isatuximab plus pomalidomide et dexamethasone à faible dose versus pomalidomide et dexamethasone à faible dose chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (ICARIA-MM) : étude de phase 3 ouverte, randomisée et multicentrique

Plasmocytes chez un patient atteint de myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasma_Cells_in_Multiple_Myeloma_patient.jpg

L’isatuximab est un anticorps monoclonal qui se lie à un épitope spécifique du récepteur humain CD38 et qui présente une activité antitumorale par le truchement de multiples mécanismes d’action. Dans une précédente étude de phase 1b, environ 65% des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont obtenu une réponse globale avec un traitement composé d’isatuximab avec pomalidomide et dexamethasone à faible dose. Le but de cette étude était de déterminer le bénéfice de survie sans progression du traitement [isatuximab + pomalidomide et dexamethasone] en comparaison du traitement [pomalidomide et dexamethasone] chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire et récidivant.

Nous avons réalisé une étude de phase 3 ouverte, randomisée, multicentrique, dans 102 hôpitaux situés dans 24 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, et d’Asie-Pacifique. Les participants éligibles étaient des patients adultes atteints de myélome multiple réfractaire et récidivant qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement, incluant lenalidomide et un inhibiteur du protéasome. Les patients étaient exclus s’ils étaient réfractaires au précédent traitement avec l’anticorps monoclonal anti-CD38. 

Nous avons réparti les patients au hasard (1:1) pour recevoir [isatuximab 10 mg/kg + pomalidomide 4 mg + dexamethasone 40 mg (20 mg pour les patients d’âge ≥ 75 ans)], ou [pomalidomide 4 mg + dexamethasone 40 mg]. La randomisation était réalisée à l’aide d’une technologie de réponse interactive et stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitements préalablement administrées (2-3 versus > 3) et l’âge (<75 ans versus ≥ 75 ans). (…). Les traitements étaient administrés jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou retrait de consentement. (…). Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression, déterminé par un comité d’évaluation indépendant sur la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 10 janvier 2017 et le 2 février 2018, nous avons répartis au hasard 307 patients dans les groupes de traitement : 154 dans le groupe recevant isatuximab-pomalidomide-dexamethasone, et 153 dans le groupe recevant pomalidomide-dexamethasone. Après une période médiane de suivi de 11.6 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 10.1-13.9) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone versus 6.5 mois (4.5-8.3) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone ; hazard ratio 0.596, Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.44-0.81 ; p=0.001 – par test log-rang stratifié -. Les évènements indésirables apparaissant sous traitement le plus fréquents (abstraction faite du grade ; isatuximab-pomalidomide-dexamethasone versus pomalidomide-desamethasone) étaient réaction au point de perfusion des traitements (56 [38%] versus 0] , infections du tractus respiratoire (43 [28%] versus 26 [17%]), et diarrhée (39 [26%] versus 29 [20%]). Des évènements indésirables à issue fatale étaient rapportés chez 12 patients (8%) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone et 14 (9%) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone. Les décès imputables à des évènements indésirables en lien avec le traitement ont été rapportés pour un patient (<1%) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone (septicémie) et deux (1%) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone (pneumonie et infection du tractus urinaire).

L’addition d’isatuximab au pomalidomide-dexamethasone a amélioré la survie sans progression chez les patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. L’isatuximab représente une nouvelle option de traitement importante pour la gestion du myélome récidivant et réfractaire, plus particulièrement chez les patients qui sont devenus réfractaires à la lenalidomide et aux inhibiteurs des protéases. Prof. Michel Attal, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 novembre 2019

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple #cyclophosphamide #bortezomib #dexamethasone Intensification du traitement cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethasone adaptée à la réponse versus pas d’intensification chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple (Myeloma XI) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Radiographie aux Rayons X du fémur gauche d'un homme de 62 ans montrant une forte concentration en protéine du myélome. Ce cliché montre aussi des lésions lytiques multiples typiques d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Left_femur_with_myeloma.jpg

Il a été démontré que le myélome multiple présente une forte hétérogénéité clonale, suggérant que les agents possédant différents mécanismes d’action pourraient être requis pour induire des réponses fortes et améliorer les résultats. De tels agents pourraient être administrés de manière combinée ou séquentielle, sur la base des réponses obtenues au préalable. Notre but était d’évaluer la valeur clinique portée par la maximisation des réponses en utilisant des agents thérapeutiques avec différents modes d’action, dont l’utilisation est dictée par la réponse à la thérapie combinée initiale. Notre but était d’évaluer l’intensification du traitement adaptée à la réponse avec cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethazone (CVD) versus pas d’intensification de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple qui avaient obtenu une réponse initiale sous-optimale à un traitement immunomodulateur triple ; correspondant traitement standard au Royaume Uni au moment de la construction du protocole du présent essai.

L’essai Myeloma XI était un essai ouvert, randomisé, de phase 3, à schéma adaptatif, réalisé dans 110 hôpitaux du National Health Service au Royaume Uni. Il y a eu trois randomisations jalonnant le cours de cette étude : à l’induction du traitement, à l’intensification du traitement, et au maintien du traitement. Ici, nous rendons compte des résultats de randomisation à l’intensification du traitement. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de myélome symptomatique ou non sécrétoire, et avaient suivi le traitement d’induction dans son intégralité comme prévu par le protocole (cyclophosphamide, thalidomide, et dexamethazone ou cyclophosphamide, lenalidomide, et dexamethazone) et obtenu une réponse partielle ou minimale. Pour l’intensification de traitement, les patients ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir cyclophosphamide (500 mg par jour per os aux jours 1, 8, et 15), bortezomib (1.3 mg / m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11), et dexamethazone (20 mg per os par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) jusqu’à 8 cycles de 21 jours au maximum ou pas de traitement. Les patients étaient stratifiés par traitement d’induction alloué, par réponse au traitement d’induction, et par centre. Les principaux objectifs associés étaient la survie sans progression et la survie globale, évaluées à partir du temps de fermeture de la base de données de randomisation de la période d’intensification de l’essai ; analysés par intention de traiter. L’analyse d’innocuité a été réalisée par protocole. (…).

Entre le 15 novembre 2010 et le 28 juillet 2016, 583 patients ont été recrutés pour randomisation d’intensification, représentant 48% des patients qui avaient obtenu une réponse partielle ou minimale après thérapie initiale d’induction. 289 patients ont rejoint le groupe de traitement CVD par répartition au hasard, et 294 patients ont rejoint le groupe ne recevant aucun traitement. Après une période médiane de suivi de 29.7 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 17.0-43.5), la médiane de survie sans progression était de 30 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 25-36) dans le groupe de traitement CVD et de 20 mois (15-28) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD ( hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.49-0.75, p<0.0001); la survie globale à 3 ans était de 77.3% (IC 95% 71.0-83.5) dans le groupe CVD et de 78.5% (72.3-84.6) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD (hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.67-1.43, p=0.93). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 pour ce qui est des patients prenant le traitement CVD étaient hématologiques, incluant neutropénie (18 [7%] patients), thrombocytopénie (19 [7%] patients), et anémie (8 [3%] patients). Aucun décès survenu dans le groupe CVD n’a été jugé comme lié au traitement.

L’intensification du traitement avec CVD a amélioré la survie sans progression chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple présentant une réponse sous-optimale à la thérapie d’induction immunomodulatrice en comparaison du traitement non intensifié, mais n’a pas amélioré la survie globale. Un profil d’innocuité gérable pour cette combinaison et les résultats encourageants soutiennent une intensification de futures recherches d’approches adaptées à la réponse dans ce contexte. (…). Le présent protocole de traitement représente maintenant la norme de soins au Royaume Uni. Prof Graham H Jackson, MD, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Financement : Cancer Research UK, Celgene, Amgen, Merck, Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexamethazone #daratumumab Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone avec ou sans daratumumab avant et après transplantation autologue de cellules souches pour un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (CASSIOPEIA) : étude de phase 3, randomisée, ouverte

Les cellules de myélome produisent des protéines monoclonales de plusieurs types; des immunoglobulines le plus souvent (anticorps) et des chaînes légères.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_Myeloma.jpg

Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone (VTd) ; ajoutés à une transplantation autologue de cellules souches est le traitement standard en Europe pour les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Nous avons évalué si l’ajoût de daratumumab à Vtd avant et après la transplantation autologue de cellules souches améliorerait le taux de réponse complète stricte chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple.

Dans cet essai CASSIOPEIA de phase 3 en deux parties, nous avons recruté des patients éligibles à  la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple dans 111 sites situés en Europe. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir quatre cycles d’induction avant transplantation et deux cycles de consolidation de VTd seul (groupe VTd) en combinaison avec le darutumumab (groupe D-VTd). Le critère principal de la première partie de l’essai était la réponse complète stricte, évaluée 100 jours après transplantation. La partie 2 de l’essai (maintien) est toujours en cours. (…).

Entre le 22 septembre 2015, et le 1^er août 2017, 1 085 patients ont été recrutés dans 111 sites en Europe ; et assignés au groupe D-VTd (n=543) ou au groupe VTd (n=542). 100 jours après la transplantation, 157 (29%) patients sur 543 dans le groupe D-VTd et 110 (20%) patients sur 542 du groupe VTd dans la population en intention de traiter avaient obtenu une réponse complète stricte (rapports de cotes [odds ratio] 1.60, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.21-2.12, p=0.0010). 211 (39%) patients dans le groupe D-VTd versus 141 (26%) dans le groupe VTd ont obtenu une réponse complète ou mieux, et 346 (64%) sur 543 du groupe D-VTd versus 236 (44%) sur 542 dans le groupe VTd ont atteint le niveau résiduel de reste minimal de maladie (seuil de sensiblité de 10^-5, évalué par cytométrie de flux multiparamétrique ; p<0.0001 pour tous les deux). La médiane de survie sans progression de la maladie à partir de la première randomisation n’a été obtenue dans aucun groupe (hazard ratio 0.47, IC 95% 0.33-0.67, p<0.0001). 46 décès ont été observés au cours de l’étude (14 versus 32, 0.43, IC 95% 0.23-0.80). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément relevés étaient neutropénie (28% versus 15%), lymphopénie (17% versus 10%), et stomatite (13% versus 16%).

D-FTd avant et après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la profondeur de réponse ainsi que la survie sans progression avec un profil d’innocuité acceptable. CASSIOPEIA est la première étude dépeignant un bénéfice clinique du daratumumab ajouté au traitement standard chez les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Philippe Moreau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2019

Financement : Intergroupe Francophone du Myélome et Groupe d’Essais Cliniques Coopératifs Belgo-Néerlandais en Oncologie – Hématologie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myelomemultiple #pomalidomide #bortezomib #dexamethasone Pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, préalablement traités au lenalidomide (OPTIMISMM) : essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de myélome
Source iconographique: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

À un moment où le lenalidomide prend une croissante importance en tant que traitement de première intention du myélome multiple, les patients réfractaires à ce médicament représentent une population aux besoins thérapeutiques insatisfaits. La combinaison pomalidomide, bortezomib, et dexamehazone a montré des résultats prometteurs dans des essais de phase 1/2 réalisés chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de cette triple combinaison de produits chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, ayant déjà reçu un traitement à la lenalidomide.

Nous avons réalisé un essai ouvert de phase 3 dans 133 hôpitaux et centres de recherche situés dans 21 pays. Nous avons recruté des patients (d’âge ≥ 18 ans) présentant le diagnostic de myélome multiple évaluable et mesurable et avec statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, qui avaient reçu de un à trois traitements au préalable, traitements comprenant de la lenalidomide inclus sur au moins deux cycles consécutifs. Nous avons réparti les patients au hasard en deux groupes (1:1) pour recevoir [bortezomib + dexamethazone] avec ou sans pomalidomide à l’aide d’un système par permutation de blocs (blocs de quatre) selon l’âge, le nombre de traitements préalablement suivis, et la concentration en ß2 microglobuline à la sélection.  Le bortezomib (1.3 mg/m²) était administré par voie intraveineuse jusqu’au premier amendement de protocole puis par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 4, 8, et 11 au cours des huit premiers cycles, puis aux jours 1 et 8. La dexamethazone (20 mg [10 mg si âge ≥ 75 ans]) était administrée per os aux mêmes jours d’administration que celle du bortezomib plus le jour d’après. Les patients recevant la pomalidomide la recevaient per os à raison de 4 mg par jour aux jours 1 à 14. Les cycles de traitements se déroulaient tous les 21 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression dans la population en intention de traiter, évaluée par un comité d’experts indépendant. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…). Le recrutement des patients participant à cet essai est à présent terminé.     

Enter le 7 janvier 2013 et le 15 mai 2017, 559 patients ont été recrutés. 281 patients ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant pomalidomide, bortezomib, et dexamethazone et 278 ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant bortezomib et dexamethazone. La durée moyenne de suivi était de 15.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.9-21.7). La pomalidomide, le bortezomib et la dexametasone ont amélioré de manière significative la survie sans progression en comparaison de bortezomib et dexamethasone (11.2 mois en moyenne [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.66-13.73] versus 7.10 mois [5.88-8.48] ; hazard ratio 0.61, IC 95% 0.49-0.77 ; p<0.0001). 278 patients ont reçu au mois une dose de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone et 270 patients ont reçu au moins une dose de bortezomib et dexamethasone ; et ces patients ont été inclus dans les évaluations de l’innocuité des traitements. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 apparaissant sous traitement les plus communément relevés étaient neutropénie (116 [42%] patients sur 278 versus 23 [9%] patients sur 270 ; neuf [3%] versus aucun patient ont présenté une neutropénie fébrile), infections (86 [31%] versus 48 [18%]), et thrombocytopénie (76 [27%] versus 79 [29%]). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 159 (57%) patients sur 278 versus 114 (42%) patients sur 270. Huit décès étaient liés au traitement ; six (2%) ont été enregistrés chez les patients recevant la pomalidomide, le bortezomib et dexamethasone (pneumonie [n=2], cause inconnue [n=2], arrêt cardiaque [n=1], arrêt cardiorespiratoire [n=1]) et deux (1%) ont été rapportés chez des patients recevant bortezomib et dexamethasone (peumonie [n=1], encéphalopathie hépatique [n=1]).

Les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, qui avaient préalablement reçu de la lenalidomide ont bénéficié d’une amélioration significative de leur survie sans progression lorsque traités avec pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone en comparaison de ceux traités avec bortezomib et dexamethasone. Les évènements indésirables étaient conformes aux profils de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone. Cette étude soutient l’utilisation de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone comme option de traitement chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient précédemment reçu du lenalidomide. Paul G Richardson MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2019

Financement : Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #transplantation #cellulessouches #ixazomib Thérapie d’entretien per os avec ixazomib suivant transplantation autologue de cellules souches (TOURMALINE-MM3) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Cellules de myélome (National Cancer Institute, 14 février 2008)
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

La thérapie d’entretien qui suit une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) peut retarder la progression de la maladie chez les patients atteints de myélome multiple. L’ixazomib convient parfaitement comme thérapie d'entretien du fait sa simplicité d'administration (une seule administration hebdomadaire) et de sa faible toxicité. Dans cette étude, le but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’ixazomib comme thérapie de maintien, suivant une ASCT.

L’étude TOURMALINE-MM3 de phase 3, en double-aveugle et contrôlée par placebo, a eu lieu dans 167 cliniques ou sites hospitaliers situés dans 30 pays d’Europe, du Moyen Orient, d’Afrique, d’Asie, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud. Les participants éligibles étaient des adultes porteurs d’un diagnostic confirmé de myélome multiple symptomatique selon les critères du Groupe de Travail International « Myélome » ; qui avaient obtenu une réponse au moins partielle après le suivi d’une thérapie d’induction standard suivie de l’administration de melphalan à haute dose (200 mg / m²) ainsi que d’une ASCT unique dans les 12 mois suivant le diagnostic. Les patients étaient répartis au hasard (3:2) pour recevoir ixazomib per os ou le placebo correspondant aux jours 1, 8, et 15 au cours de chaque cycle de 28 jours pendant 2 ans suivant l’induction, le traitement à haute dose et la transplantation. La dose initiale de 3 mg était augmentée à 4 mg à partir du cycle 5 si le traitement était toléré au cours des cycles 1-4. La randomisation était stratifiée par régime d’induction, en fonction du stade de la pathologie rencontré au moment de la pré-induction, et de la réponse au traitement administré après la transplantation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans l’analyse en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’ixazomib ou de placebo. (…). Le suivi de l’étude de poursuit encore à l’heure actuelle. 

Entre le 31 juillet 2014 et le 14 mars 2016, 656 patients étaient recrutés et répartis au hasard pour recevoir le traitement d’entretien ixazomib (n=395) ou le placebo (n=261). Avec une durée médiane de suivi de 31 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27.3-35.7), nous avons observé une réduction de 28% du risque de progression ou de décès sous ixazomib versus placebo (PFS médiane 26.5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 23.7-33.8] versus 21.3 mois [18.0-24.7] ; hazard ratio 0.72, IC 95% 0.58-0.89 ; p=0.0023).  Aucune augmentation d’incidence de malignités secondaires n’était relevé avec le traitement ixazomib (12 [3%] patients) en comparaison du placebo (huit [3%] patients) au moment de cette analyse. 108 (27%) patients sur 394 du groupe ixazomib et 51 (20%) patients sur 259 du groupe placebo ont présenté des événements indésirables graves. Au cours de la période de traitement, un patient du groupe ixazomib est décédé et aucun patient du groupe placebo n’est décédé.

Le traitement d’entretien ixazomib prolonge la PFS et représente ainsi une option additionnelle de thérapie d’entretien post-transplantation chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2018

Financement : Millennium Pharmaceuticals, filiale de Takeda Pharmaceutical Company.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #myélomemultiple #GSK2857916 Ciblage de l’antigène de maturation des cellules B avec le conjugué anticorps-médicament GSK2857916 en cas de myélome multiple récidivant ou réfractaire (BMA117159) : étude à dose progressive et d’expansion de phase 1

Myélome multiple.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma.jpg

L’antigène de maturation des cellules B (BCMA) est un récepteur transmembranaire appartenant à la superfamille des facteurs de nécrose des tumeurs, requis pour la survie des cellules plasmatiques. Le BMCA est universellement détecté sur les cellules myélomateuses chez les patients et apparaît comme un antigène sélectif à cibler par les nouveaux traitements contre le myélome multiple. Nous avons évalué l’innocuité, la tolérabilité, et l’activité clinique primaire de GSK2857916, un nouvel anticorps anti-BCMA conjugué à l’agent de rupture de l’intégrité des centres d’organisation des microtubules monomethyl auristatin F, chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire.

Nous avons réalisé une étude internationale, multicentrique, ouverte, de phase 1 pour la première fois chez l’humain, comprenant une escalade de dose (première partie d’étude) et d’expansion de dose (deuxième partie d’étude), dans neuf centres situés aux États-Unis, au Canada, et au Royaume – Uni. Des adultes, atteints de myélome multiple histologiquement ou cytologiquement confirmé, présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 ainsi qu’une progression de leur maladie après transplantation de cellules souches, administration d’alkylateurs, inhibiteurs du protéasome, et immunomodulateurs, étaient recrutés pour cette étude. Au cours de la première partie de l’étude, les patients ont reçu le GSK2857916 (de 0.03 à 4.60 mg/kg) par perfusion intraveineuse (…) une fois toutes les 3 semaines. Au cours de la deuxième partie de l’étude, les patients ont reçu la dose sélectionnée pour essai de phase 2 de GSK2857916 (3.40 mg/kg) une fois toutes les trois semaines. Les critères principaux de l’étude étaient la dose maximale de médicament tolérée et la dose recommandée pour réalisation d’une étude de phase 2. Les critères secondaires incluaient l’activité anti-cancer préliminaire. Tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de médicament étaient inclus dans l’analyse intermédiaire pré-programmée (date de tombée des données : 26 juin 2017). (…).

Entre le 29 juillet 2014 et le 21 février 2017, nous avons traité 73 patients : 38 patients pour ce qui est de la première partie (dose progressive) et 35 patients pour la deuxième partie d’étude. Il n’y a pas eu de toxicités dose-limitantes et aucune dose maximale tolérée n’a été identifiée dans la première partie. Sur la base de l’innocuité et de l’activité clinique, nous avons sélectionné la dose de 3.40 mg/kg comme dose à recommander en phase 2. Des événements cornéens ont été relevés (20 [53%] patients sur 38 dans la première partie d’étude et 22 [63%] patients sur 35 dans la deuxième partie d’étude) ; la plupart (18 [47%] patients dans la première partie et 19 [54%] dans la deuxième partie) étaient de grade 1 ou de grade 2 et ont résulté en deux interruptions de traitement dans la première partie et aucune interruption de traitement dans la deuxième partie. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient thrombocytopénie (13 [34%] patients sur 38 dans la première partie et 12 [34%] patients sur 35 dans la deuxième partie de l’étude) et anémie (6 [16%] patients dans la première partie et 5 [14%] patients dans la deuxième partie de l’étude). Il y a eu 12 événements indésirables graves liés au traitement et aucun décès lié au traitement. Dans la deuxième partie de l’étude, 21 (60.0% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.1-76.1) patients sur 35 ont obtenu une réponse globale au traitement.

À la dose identifiée à recommander pour étude de phase 2, le GSK2857916 était bien toléré et a présenté une bonne activité clinique chez des patients lourdement traités au préalable, indiquant ce faisant que ce pourrait être un candidat médicament prometteur pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire.  Suzanne Trudel, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #carfilzomib #bortezomib Carfilzomib ou bortezomib pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : analyse intermédiaire globale d’une étude ouverte de phase 3

Myélome et multiplication cellulaire incontrôlée. A gauche, les cellules se divisent jusqu'à sénescence. A droite, les cellules anormales ne connaissent pas la mort cellulaire et se multiplient de manière anarchique.
Source iconographique: http://www.patientresource.com/Multiple_Myeloma_Overview.aspx

L’essai de phase 3 ENDEAVOR était une comparaison directe de deux inhibiteurs du protéasome chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Il a été précédemment montré dans une analyse intermédiaire que la survie sans progression de la maladie était significativement supérieure sous carfilzomib + dexamethasone que sous bortezomib + dexamethasone. Le but de cette seconde analyse intermédiaire était de comparer la survie globale entre les deux groupes de traitements.

ENDEAVOR est un essai en ouvert de phase 3 effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients ont été recrutés dans 198 hôpitaux et cliniques de jour situés dans 27 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, et de la région Asie-Pacifique. Les patients devaient être âgés de 18 ans ou plus, être atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire, et avaient précédemment subi entre un et trois traitements chimiothérapiques. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib) selon un schéma de randomisation par blocs (blocs de quatre), stratifiés selon le stade de la pathologie (système international de stadification), les traitements chimiothérapiques précédemment reçus, les traitements par inhibiteurs de protéasome précédemment reçus, et le mode d’administration du bortezomib (groupe bortezomib). Le carfilzomib (20 mg/m² administré au jour 1 et au jour 2 du cycle1 ; 56 mg/m² par la suite) était distribué en bolus par perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles de 28 jours ; le bortezomib (1.3 mg/m² était distribué en bolus par voie intraveineuse ou injection sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles de 21 jours. La dexamethasone (20 mg per os ou perfusion intraveineuse) était distribuée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 aux patients du groupe carfilzomib et aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12 aux patients du groupe bortezomib. Le critère principal d’évaluation d’ENDEAVOR, la survie sans progression, a précédemment été l’objet d’une publication. Une analyse par test de Mantel-Haenzel pour données stratifiées a été utilisée pour la comparaison de la survie globale entre les groupes de traitement pour cette seconde analyse intermédiaire planifiée de façon prospective. Les analyses d’efficacité étaient effectuées chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter) et l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. (…). Le recrutement pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 1 096 patients étaient évalués pour éligibilité ; 929 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (464 dans le groupe carfilzomib et 465 dans le groupe bortezomib). La date butoir pour l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance était le 3 janvier 2017. La médiane de survie était de 47.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.5 – non évaluable) dans le groupe carfilzomib versus 40.0 mois (32.6-42.3) dans le groupe bortezomib (hazard ratio 0.791 [IC 95% 0.648-0.694], p (test unilatéral) = 0.010). Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 377 (81%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 324 (71%) des 456 patients du groupe bortezomib, et les événements indésirables graves chez 273 (59%) patients du groupe carfilzomib et chez 182 (40%) du groupe bortezomib. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (76 [16%] sur 463 patients du groupe carfilzomib versus 46 [10%] sur 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (67 [15%] versus 15 [3%]), pneumonie (42 [9%] versus 39 [9%]), thrombocytopénie (41 [9%] versus 43 [9%]), fatigue (31 [7%] versus 95 [8%]), dyspnée (29 [6%] versus dix [2%]), numération lymphocytaire diminuée (29 [6%] versus neuf [2%]), diarrhée (18 [4%] versus 39 [9%]), et neuropathie périphérique (six [1%] versus 28 [6%]). Des décès liés au traitement sont survenus chez cinq (1%) des 463 patients du groupe carfilzomib (pneumonie [n=2], maladie pulmonaire interstitielle [n=1], choc septique [n=1], d’origine inconnue [n=1], et deux (<1%) des 456 patients du groupe bortezomib (arrêt cardiaque [n=1] et pneumonie [n=1].

Le carfilzomib a réduit le risque de décès de manière significative sur le plan clinique en comparaison du bortezomib. Le carfilzomib est, à notre connaissance, le premier et le seul traitement contre le myélome multiple permettant d’améliorer la survie dans un contexte de récidive, en comparaison du traitement standard actuel. Cette étude est utile quant au choix de l’inhibiteur du protéasome à administrer pour le traitement de cette maladie. Dr Prof Demetios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 août 2017

Financement : Onyx Pharmaceuticals Inc, filiale de Amgen Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancethaematology #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexaméthasone #panobinostat Bortezomib, thalidomide, dexamethasone, et panobinostat chez des patients atteints de myélome multiple récidivant (MUK-six) : un essai de phase 1/2 multicentrique, ouvert

En encadré: cellules atteintes lors du myélome
Source iconographique: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Comprendre-le-myelome-multiple/La-moelle-osseuse

Le Panobinostat (un inhibiteur d’histones désacétylases) est un traitement approuvé en combinaison avec le bortezomib et la dexamethasone à l’attention de patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs. Notre but était d’améliorer la sécurité de cette combinaison et poursuivre des investigations relatives à l’efficacité en incorporant la thalidomide a faible dose, utilisant bortezomib par voie sous-cutanée une fois par semaine, et déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat suivant ce schéma thérapeutique.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte (MUK six) dans quatre hôpitaux situés au Royaume-Uni, pour laquelle ont été recrutés des patients atteints de myélome multiple récidivant - ou récidivant et réfractaire -, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ou qui avaient reçu de 1 à 4 traitements. (...). Nous avons appliqué un schéma d’étude d’augmentation des doses en six paliers successifs afin de déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat, et avons distribué aux patients le bortezomib par voie sous-cutanée à raison de 1.3 mg/m², 100 mg de thalidomide per os, 20 mg de dexamethazone, et 10, 15, et 20 mg de panobinostat (dose augmentée jusqu’à 20 mg selon le calendrier d’augmentation des doses).

Le traitement était distribué sur un cycle de 21 jours (bortezomib aux jours 1 et 8 ; thalidomide tous les jours ; dexamethasone aux jours 1, 2, 8, et 9 ; et panobinostat aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12) sur 16 cycles en l’absence de progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les patients étaient autorisés à sortir de l’étude pour subir une transplantation de cellules souches autologues. L’objectif principal était de déterminer la dose maximale tolérable ainsi que la dose recommandable de panobinostat, et d’estimer la proportion de patients présentant une réponse globale équivalente au moins à une réponse partielle ou plus au cours des 16 cycles de traitement à la dose recommandée de panobinostat, dans la population en intention de traiter modifiée. Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous les patients qui avaient reçu un médicament de l’essai (c’est-à-dire bortezomib, thalidomide, dexamethasone, ou panobinostat). Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant achevé.

Entre le 31 janvier 2013 et le 30 octobre 2014, nous avons recruté 57 patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, ou tout autre médicament. Une toxicité dose-limitante a été rapportée (hyponatrémie de grade 3 à une dose de 20 mg) ; de ce fait, la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, et la dose de 20 mg a été reconnue comme la dose à recommander. 46 patients ont été traités avec panobinostat 20 mg (population en intention de traiter). 42 patients (91%, Intervalle de Confiance [IC] 80% 83.4-96.2) sur 46 ont atteint les objectifs primaires de l’étude, à savoir une réponse globale qui était, de fait, était au moins égale à une réponse partielle  - ou plus importante -. La majorité des évènements indésirables étaient de grade 1-2 avec quelques cas de diarrhée ou de fatigue de grade 3-4. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents dans la population d’évaluation de la sécurité (n=57) étaient réduction des numérations des neutrophiles (15 [26%]), hypophosphatémie (11 [19%]), et réduction des numérations plaquettaires (8 [14%]). 46 évènements indésirables graves ont été rapportés chez 27 patients ; des 14 évènements suspectés d’être liés au médicament à l’étude, sept (50%) troubles gastrointestinaux ont été comptabilisés.

Le panobinostat 20 mg en combinaison avec le bortezomib, thalidomide, et dexamethasone est un régime de traitement efficace et bien toléré chez des patients atteints de myélome multiple récidivant. Dr Rakesh Popat, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 novembre 2016

Financement : Novartis et Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ