#Cell #autophagie #protéomeneuronalmétastable #chaperonne L’Autophagie médiée par les chaperonnes empêche l’effondrement du protéome neuronal métastable

CMA FONCTIONNELLE versus CMA NON FONCTIONNELLE
CMA substrate protein = Protéine substrat de la CMA
Gain of toxic function = Gain de toxicité
Loss of proteostasis = Perte de protéostasie
Proteostasis maintenance = Maintien de la protéostasie
 Defense against proteotoxicity = Défense contre la protéotoxicité
Brain pathology = Pathologie cérébrale
CMA activation = Activation de la CMA
Loss of protein function = Perte de fonctionnalité d'une protéine

On attribue aux composantes présidant à la dysfonction du réseau de protéostasie (homéostasie protéique cellulaire) dans le vieillissement, ainsi qu’à la diminution du contrôle de qualité des protéines neuronales, la capacité de provoquer la neurodégénérescence. Ici, nous poursuivons des investigations sur le rôle de l’autophagie médiée par les chaperonnes (CMA), connue pour son rôle dans la dégradation des protéines liée à la neurodégénérescence dans le cadre de protéostasie neuronale. A l’aide de modèles de souris dotés d’un système de blocage systémique de la CMA spécifique aux neurones, nous démontrons que la perte de la CMA neuronale conduit à une altération des fonctions neuronales, des changements sélectifs du protéome neuronal métastable, ainsi qu’une protéotoxicité ; tout ce qui précède étant caractéristique d’un vieillissement du cerveau. Par destruction expérimentale de la CMA chez un modèle de souris atteinte de la maladie d’Alzheimer (AD) provoque les mêmes effets synergiques sur le protéome à risque, (…), augmentant ce faisant la vulnérabilité aux maladies neuronales et accélérant la progression de la maladie. Inversement, l’amplification de la CMA par des moyens chimiques fait régresser la pathologie dans deux modèles expérimentaux de souris atteinte d’AD. Nous en concluons qu’une CMA fonctionnelle essentielle à la protéostasie neuronale par le maintien d’un échantillon de protéome à risque plus élevé de repliement erratique que protéome pris dans son ensemble, d’une manière générale. Mathieu Bourdenx, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2021 

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#trendsincellbiology #xénophagie Coup de Projecteur : Le Remorqueur de la Guerre dans le Monde de la Xénophagie

Host Cell = Cellule Hôte
SCV = Vacuole contenant Salmonella
other effectors = autres effecteurs
Damaged SCV = SCV endommagée
L'Elimination de Bactéries par Xénophagie Dépend du Recrutement de la V-ATPase du complexe ATG5  ̴  ATG12 -ATG16 auprès des Vacuoles Contenant des Bactéries
 ̴  = lien covalent
- = lien non covalent

La xénophagie, le processus d’élimination des pathogènes intracellulaires par la machinerie d’autophagie, est un important mécanisme de défense contre les maladies infectieuses ; quoi qu’il en soit, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent largement incompris. De récents travaux (Xu et al., Cell, 2019) a utilisé la découverte d’un inhibiteur de la xénophagie, SopF, pour l’identification d’un mécanisme SopF-sensible permettant aux cellules de mammifères de détecter les bactéries invasives. Kuan Chuan Pao et Michael Rape, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 27 août 2019

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#trendsincellbiology #autophagie #génome Réparer, réutiliser, recycler : l’amplification du rôle de l’autophagie dans l’entretien du génome

Mécanismes de dialogue entre autophagie et réparation des ruptures de double brin d’ADN. (A) La perte/l’inhibition de l’autophagie conduit à une augmentation de la dégradation de la protéine kinase 1 point de contrôle (CHK1), résultant en une altération de la réparation par la voie de recombinaison homologue (HR). Cela engendre une hyperdépendance vis-à-vis du mécanisme de jonction non – homologue des extrémités de brins d’ADN (NHEJ), une instabilité génomique, et une augmentation de la formation de micronoyaux. (B) La protéine p62 nucléaire accumulée, provenant de la perte/inhibition de l’autophagie se lie à RNF 168 et inhibe l’activité ubiquitine kinase, résultant en une diminution de recrutement de facteurs de réparation de l’ADN. (C) Accumulation de protéine p62 accumulée provenant de la perte/inhibition des cibles autophagiques FLNA et RAD51 pour la dégradation via le protéasome, et résultant en une diminution de l’activité HR.     

La macro (autophagie) est une voie catabolique qui distribue les protéines en excès, agrégées ou endommagées ou des organites aux lysosomes, en vue de leur dégradation. L’autophagie est activée en réponse à un nombre important de facteurs de stress cellulaires comme des niveaux augmentés des dérivés réactifs de l’oxygène, des niveaux diminués de nutrients cellulaires ainsi que les dégâts causés à l’ADN. Bien que l’autophagie survienne dans le cytoplasme, sont inhibition conduit à une accumulation de dégâts causés à l’ADN et une instabilité génomique. Au cours de ces dernières années, notre compréhension des interactions entre autophagie et stabilité génomique a fortement augmenté. Dans cette revue de littérature, nous résumons les récentes avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires liant autophagie et réparation de l’ADN. Graeme Hewitt et Viktor I. Korolchuk, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2016

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#Cell #anémiedefranconi #inflammasome #autophagie #mitophagie #virophagie Fonction des protéines de l’anémie de Franconi dans la mitophagie et l’immunité

Les gènes des voies de signalisation propres de l’anémie de Franconi jouent un rôle dans la réparation de l’ADN génomique, et les mutations des gènes FA sont associés à une altération fonctionnelle de la moëlle osseuse et au cancer. Ici, nous montrons que les gènes FA (incluant BRCA1l FANCS et BRCA2l FRANCD1) sont requis pour autophagie sélective, qui supprime l’activation ROS-dépendante des inflammasomes mitochondriaux.  La perte de fonction d’autophagie sélective médiée par FA pourrait contribuer à la pathophysiologie des maladies associées au gène FA.

Les gènes des voies de signalisation de l’anémie de Franconi (FA) sont d’importants suppresseurs tumoraux dont la fonction la mieux caractérisée est la réparation de l’ADN nucléaire endommagé. Ici, nous décrivons le rôle essentiel des gènes FA dans deux formes d’autophagie sélective. La délétion génétique de Fancc bloque la clairance autophagique des virus (virophagie) et augmente la vulnérabilité à l’encéphalite virale létale. La protéine caractérisant le groupe de complémentation C de l’anémie de Franconi (FANCC) intéragit avec Parkin, qui est requise in vitro et in vivo pour la clairance des mitochondries endommagées, et décroît la production d’espèces réactives d’oxygène mitochondrial et l’activation des inflammasomes. La fonction de mitophagie (clairance des mitochondries défectueuses) de la FANCC est génétiquement distincte de son rôle dans la réparation de l’ADN génomique endommagé.  De plus, des gènes additionnels de la voie de signalisation FA, incluant FANCA, FANCF, FANCL, FANCD2, BRCA1, et BRCA2, sont requis pour la mitophagie. Ainsi, les membres de la voie de signalisation FA représente une classe inédite de gènes d’autophagie possédant une fonction immunitaire et des d’opérateur d’homéostasie des organelles cellulaires. Ces résultats ont des implications dans la compréhension de la pathogénèse de FA et des cancers associés aux mutations des gènes FA. Rhea Sumpter Jr. et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 avril 2016

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#tumorigenèse #autophagie #anoïkis Fonctions cellulaires et métaboliques liées à l’autophagie dans les cellules cancéreuses

Tumeur du sein, métaphase cellulaire. Amplification de l'oncogène ERBB2 qui intervient dans la tumorigenèse mammaire. Hybridation in situ par sonde fluorescente.
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/cnrs-images/sciencesdelavieaulycee/cellule/popup_mitose3.htm

L’autophagie est une voie de signalisation impliquée dans la dégradation agissant comme régulateur dynamique de la tumorigenèse. Spécifiquement, l’autophagie produit un effet inhibiteur du développement précoce du cancer, ainsi que, simultanément, une facilitation de la progression des tumeurs déjà avancée. De récentes études ont permis de dévoiler plusieurs effets du phénomène d’autophagie, dont celui de promouvoir le développement des tumeurs, celui de maintenir de nombreuses voies de signalisation métabolique possédant un rôle crucial dans l’agressivité de la croissance tumorale et la promotion de la survie des cellules tumorales en aval de la réponse de la protéine dépliée. De plus, l’autophagie favorise la résistance à l’anoïkis et le caractère invasif des cellules cancéreuses. Simultanément, du fait de l’existence de récepteurs de cargo, qui ont un rôle dans l’autophagie sélective, et qui jouent un rôle en amont dans diverses voies de signalisation de la carcinogenèse - en agissant notamment sur le mode d’action de l’autophagie - , l’autophagie influence également le développement tumoral par l’intermédiaire de ces-dits récepteurs de cargo. Cette revue de littérature est très largement centrée sur le mode d’action des fonctions cellulaires autophages autonomes sur la tumorigenèse. Candia M. Kenific et Jayanta Debnath dans Trends in Cell Biology - 1087,  publication en ligne en avant – première, 30 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Mitochondrie : des acteurs de la mort cellulaire aux régulateurs de la différenciation cellulaire

Image en microscopie électronique de trois mitochondries d’une cellule de foie en culture. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans les réactions qui permettent à nos cellules de produire, à partir de l’oxygène, l’énergie qui nous est indispensable, sous la forme de molécules d’ATP (adénosine triphosphate).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/la-levure-un-outil-dans-la-recherche-sur-les-maladies-mitochondriales

La plupart, sinon toutes des fonctions mitochondriales, à savoir production d’adénosine-5’-triphosphate (ATP), régulation de l’apoptose, ainsi que la régulation de l’homéostasie du Ca²⁺, sont inextricablement liées à la morphologie mitochondriale et à sa dynamique, processus contrôlé par une famille de protéines dynamines GTP-dépendantes « élaboratrices de mitochondries ». La fusion et la fission mitochondriales influencent directement le métabolisme de la mitochondrie, l’apoptose, la mort cellulaire nécrotique, l’autophagie, l’atrophie musculaire et la migration cellulaire. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes données indiquant que la dynamique mitochondriale exerce une action sur les voies de signalisation complexes, sur l’expression génique et définit la différenciation cellulaire. Ces résultats amplifient le rôle de la mitochondrie dans la biologie du développement, bien au-delà de son simple rôle bioénergétique. Atsuko Kasahara, Luca Scorrano, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 2 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Autophagie et dépôts d’athérome : ce que l’autophagie des macrophages révèle à propos de l’athérosclérose

Image d'un dépôt graisseux dans la tunique interne (intima) d'une artère. (...) A terme, ces plaques peuvent entraîner la lésion de la paroi artérielle (sclérose) , conduire à l'obstruction du vaisseau, ou encore se rompre, avec des conséquences souvent dramatiques. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

L’autophagie est le processus par lequel les contenus cellulaires sont recyclés, pour le soutien en aval du métabolisme. La recherche abondante de ces dix dernières années lui a attribué un rôle en situation saine et en situation pathologique, et montré l’importance de la réponse autophagique au cours des périodes  de stress et de carence en nutriments. L’athérosclérose est un état où une exposition chronique aux facteurs de stress cellulaire provoque une progression de la maladie ; les altérations dues au phénomène d’autophagie sont, de toute évidence, non anodines. De récents compte-rendu montrant un lien entre l’autophagie chez les macrophages et le métabolisme des lipides, une signalisation inflammatoire altérée, ainsi qu’une suppression du processus athéromateux, soutiennent cette notion. Nous passons en revue ces données et fournissons un cadre pour la compréhension du rôle de l’autophagie des macrophages dans la pathogénèse de l’athérosclérose, l’une des maladies les plus importantes de notre temps.  Ismail Sergin et Babak Razani, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 950, publication en ligne en avant – première, 17 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ