#trendsinendocrinologyandmetabolism #celllulespancréatiquesprogénitrices Cellules pancréatiques progénitrices : ici et là encore

Développement embryonnaire - Turn-over cellulaire chez l'adulte - Remplacement cellulaire sous médiation du stress - Mécanismes compensatoires après dommages étendus
Sévérité croissante des dommages cellulaires

Modèle Inclusif de Régénération Pancréatique Consignant Toutes les Évidences Recueillies Jusqu’Ici. Ce modèle propose une réponse additive et à plusieurs niveaux sur les dommages progressifs que l’on peut observer sur un pancréas chez un sujet adulte. (A) Au cours du développement pancréatique, la tubulogenèse en ramification à partir de l’arbre canalaire est un mécanisme progéniteur-dépendant de la formation tissulaire et de développement subséquent de lignées spécifiques. (1) Cellules progénitrices des îlots multipotentes. (2) Des cellules progénitrices multipotentes produisent une expansion de l’arbre canalaire et forment des acini. (B) Chez un organe adulte, et au cours du turn-over tissulaire, des cellules ß nouvelles peuvent provenir de cellules ß anciennes par réplication (3), ou alternativement, être formées à partir de cellules α dédifférenciées en passant par un stade intermédiaire dit « cellule ß vierge » (4). (C) Lorsqu’elles sont sujet à un stress métabolique, les cellules endocrines peuvent subir une dédifférenciation, acquérir une multipotentialité s’apparentant à celle des cellules progénitrices et se redifférencier (dédifférenciation des îlots facultative) (5). (D) Après un dommage extensif, une intense régénération de novo des îlots peut survenir via le remodelage cellulaire canalaire progéniteur (résidant ou facultatif) (6). Ce processus peut mimer, jusqu’à un certain point, le processus embryonnaire de la tubulogenèse en ramification (A). Les modèles présentés ici sont un amalgame d’évidences à partir de données recueillies chez les modèles murins et chez l’homme.

La régénération du pancréas chez l’adulte est l’un des sujets les plus controversé de la biologie moderne. Le point de vue très ancien, selon lequel les îlots de Langherans peuvent être reconstitués tout au long de la vie adulte par la réactivation des cellules progénitrices canalaires a été remplacé – au cours de la dernière décennie – par la notion selon laquelle les cellules progénitrices ne sont pas impliquées dans la régénération, et que cette dernière a uniquement lieu par la duplication de cellules matures pré-existantes. Ici, nous examinons les aléas dans le traçage de ces lignées (LT pour lineage tracing dans le texte) pour en tirer des conclusions catégoriques relatives à la régénération pancréatique, plus particulièrement au vu des évidences émergentes selon lesquelles les lignées traditionnelles sont moins homogènes et que les destins cellulaires sont plus dynamiques que l’on croyait. Ces nouvelles évidences suggèrent que les deux hypothèses contradictoires concernant la régénération cellulaire ne s’excluent pas mutuellement. Juan Dominguez-Bendala, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 28 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #îlotsdelangherans Contrôle de la glycémie après transplantation rénale (TRIMECO) : essai multicentrique randomisé contrôlé

Schéma indiquant une méthode de transplantation d'îlots de Langherans à partir d'un donneur sain à destination d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois perfusés dans le foie du receveur, les cellules des Îlots relâchent de l'insuline.
Donor = Donneur
Recipient atteint de diabète de type 1 = Receveur atteint de diabète de type 1
Islets in pancreas = Îlots du pancréas endocrine
Isolated Islets = Îlots Isolés
Islet in portal vein = Îlot dans la veine porte
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Islet_transplantation_PLoS_Medicine.jpg

La transplantation d’îlots de Langherans du pancréas est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 avec hypoglycémie sévère ou à la suite d’une transplantation rénale. Nous avons effectué un essai randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une transplantation d’îlots en comparaison d’une thérapie insulinique chez ces patients.

Dans cet essai multicentrique ouvert randomisé et contrôlé, nous avons réparti des patients atteints de diabète de type 1 de manière aléatoire (1:1), admis dans 15 hôpitaux universitaires pour bénéficier d'une transplantation d’îlots immédiate ou d'une thérapie insulinique intensive (suivie d’une transplantation d’îlots retardée). 

Les patients éligibles étaient âgés de 18-65 ans, atteints d’hypoglycémie sévère ou d’hypoglycémie ignorée, ou avaient bénéficié de greffes de rein sous conditions de glycémie peu contrôlée. Nous avons utilisé une séquence de randomisation générée par ordinateur, stratifiée par centre et type de patients. Le protocole prévoyait que les patients receveurs soient transplantés de 11 000 îlots-équivalents par kg de poids corporel en une à trois perfusions. Le critère principal était la proportion de patients traités présentant une modification de leur β-score (...) de 6 ou plus, 6 mois après la première transfusion d’îlots dans le groupe de transfusion immédiate d’îlots ou 6 mois après la randomisation dans le groupe insulinothérapie. L’analyse primaire a inclus tous les patients qui avaient bénéficié de l’intervention ; l’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu des perfusions d’îlots. Cet essai est maintenant achevé. (…).

Entre le 8 juillet 2010 et le 29 juillet 2013, 50 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une transplantation immédiate d’îlots (n=26) ou une insulinothérapie (n=24) dont trois (un patient du groupe transplantation immédiate d’îlots et deux patients du groupe insulinothérapie) n’ont pas bénéficié de l’intervention qui leur était destinée. La durée médiane de suivi était de 184 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 181-186) dans le groupe transplantation immédiate et de 185 jours (172-201) dans le groupe insulinothérapie. 

À 6 mois, 16 (64% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82]) patients sur 25 du groupe transplantation immédiate d’îlots présentaient un β-score modifié de 6 ou plus versus aucun (0% |0-15]) des patients du groupe insulinothérapie (p<0.0001). 

12 mois après la première perfusion, des complications hémorragiques étaient survenues chez quatre (7% [2-18] perfusions sur les 55 réalisées ; une diminution de taux de filtration glomérulaire de 90.5 mL/min à la ligne de base (IQR 76.6 – 94.0) à 71.8 mL/min (59.0-89.0) était observée chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui n’avaient précédemment pas reçu une greffe de rein et une diminution de ce taux de 63.0 mL/min (55.0-71.0) à la ligne de base à 57.0 mL/min (45.5-65.1) chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui avaient précédemment reçu une greffe de rein.  

Pour ce qui est des indications évaluées dans cette étude, la transplantation d’îlots améliore efficacement le métabolisme. Bien que des études à plus long terme soient nécessaire, la transplantation d’îlots semble être une option valable chez des patients atteints de diabète de type 1 sévère et instable, qui ne répondent plus aux traitements médicamenteux intensifs. Cependant, l’immunosuppression peut affecter la fonction rénale, nécessitant donc une sélection minutieuse des patients. Sandrine Lablanche, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2018

Financement : Bourse du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Gouvernement Français

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinology&metabolism #diabètedetype1 #pancréas #thérapiecellulaire différenciationcellulaire #reprogrammationcellulaire #Pancréas : Eclairage nouveau sur remplacement et régénération

Les cellules béta sont regroupées sous la forme de petits îlots au sein du pancréas (Îlots de Langhernans). Bien qu'elles n'occupent au total qu'un volume de quelques mm3, ces cellules assurent la totalité de la sécrétion d'insuline. Leur destruction est à l'origine du diabète de type 1.
Source iconographique et légendaire: Dossier de presse Inserm, 3 septembre 2009  

La transplantation d’îlots représente une thérapie cellulaire efficace du diabète de type 1 (T1D) mais son application clinique est limitée du fait de la pénurie de donneurs. Après une décennie de recherche de sources alternatives de cellules, les objectifs sont maintenant braqués sur deux d’entre elles. Il s’agit des cellules souches pluripotentes (CSPi) (par le truchement de la différenciation dirigée) et des cellules pancréatiques non-endocrines (par le truchement de la différenciation dirigée ou la reprogrammation). Ici, nous passons en revue les processus dans ces deux domaines - incluant l’initiation d’essais cliniques de phase I/II utilisant des progéniteurs dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESc) - , les avancées dans le domaine de la différenciation des hESc in vitro, les éclairages nouveaux concernant la plasticité développementale du pancréas, et les approches révolutionnaires dans l’induction de la conversion en cellule β à partir du compartiment non endocrine sans manipulation génétique. Juan Domínguez-Bendala et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #tumeur-neuro-endocrine #poumon #tractus-gastro-intestinal #everolimus #somatostatine Everolimus pour le traitement de tumeurs neuroendocrines non-fonctionnelles avancées du poumon ou du tractus gastro-intestinal (RADIANT-4) : étude de phase 3 randomisée et contrôlée par placebo

Les tumeurs neuro-endocrines sont des tumeurs qui se développent à partir des cellules productrices d'hormones situées dans le système digestif et dans les poumons.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/tumeur-neuro-endocrine

Les thérapies systémiques efficaces pour des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées ou en progression du poumon ou du tractus gastro-intestinal sont rares. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’everolimus en comparaison du placebo dans cette population de patients.

Dans cet essai RADIANT-4 de phase 3 randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées du poumon ou du tractus gastro-intestinal, non fonctionnelles, avancées ou progressives, ont été recrutés dans 97 centres situés dans 25 pays dans le monde entier. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 par le truchement d’un système vocal interactif pour recevoir everolimus 10 mg per os par jour ou un placebo identique, avec soins de soutien dans les deux cas. Les patients ont été stratifiés selon l’origine de la tumeur, l’indice de performance, et selon un éventuel traitement précédent par analogue de la somatostatine. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le commanditaire de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le résultat principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, évaluée par l’examen des rapports de radiologie, analysée sur population en intention de traiter. Le principal critère d’évaluation secondaire était la survie globale. (…).

Entre le 3 avril 2012 et le 23 août 2013, 302 patients au total ont été recrutés ; 205 ont été traités avec everolimus à raison de 10 mg par jour, et 97 ont été traités avec le placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95 % 9.2-13.3) dans le groupe everolimus et de 3.9 mois (3.6-7.4) dans le groupe placebo. Everolimus était associé à une réduction de 52% du risque estimé de progression ou de décès (hazard ration [HR] 0.48 [IC 95% 0.35-0.67], p<0.00001). Bien que statistiquement non significatifs, les résultats de l’analyse intermédiaire de survie globale ont montré que l’everolimus était associé à une réduction du risque de décès (HR 0.64 [IC 95% 0.40-1.05], valeur unilatérale de p=0.037, la limite de significativité statistique étant de 0.0002). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au médicament à l’étude se sont montrés peu fréquents et comprenaient stomatite (chez 18 [9%] patients sur 202 dans le groupe everolimus versus 0 patient sur 98 dans le groupe placebo), diarrhée (15 [7%] versus 2 [2%]), infections (14 [7%] versus 0), anémie (8 [4%] versus 1 [1%]), fatigue (7 [3%] versus 1 [1%]), et hyperglycémie (7 [3%] versus 0).

Le traitement avec everolimus était associé à à une amélioration significative de la survie sans progression chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines du poumon ou du tractus gastro-intestinal. Les résultats d’innocuité étaient conformes au profil d’effets secondaires de l’everolimus déjà connus. L’everolimus est le premier agent électif à montrer une activité anti-tumorale forte avec une tolérance acceptable dans un large éventail de tumeurs neuroendocrines, incluant celles du pancréas, du poumon, et du tractus gastro-intestinal. Dr James C Yao, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2015

Financement : Novartis Pharmaceutical Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Vintage Spécial. La sécrétion interne du pancréas et ses applications dans le traitement du diabète mellitus

23 janvier 1922: le dr. Frederick Banting de l'Université de Toronto (Canada), a testé pour la première fois avec succès, la deuxième dose d'insuline chez un sujet de 14 ans très sérieusement atteint. Source iconographique et légendaire: www.canadachannel.ca

1. Une préparation du pancréas, obtenue par extraction alcoolique sous vide, a été effectuée
2. Cet extrait, administré per os, est capable de faire baisser le sucre dans le sang dans certains cas
3. En réduisant le sucre sanguin, il est possible d’améliorer la tolérance du patient aux hydrates de carbone
4. L’extrait pancréatique est donc nécessaire comme adjuvant dans ce traitement, plus particulièrement dans des cas de diabète avec complications, comme par exemple la gangrène, un coma menaçant, etc.
5. La durée du traitement, de même que son dosage, sont déterminés par l’état général du patient, le sucre sanguin, et sa tolérance aux hydrates de carbone.

R.C. Mackenzie Wallis, M.D. CAMB., in The Lancet, 2 December 1922 

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

« Éribuline, MicroRna, Pancréas, les trois sujets les plus populaires du blog Actualités Scientifiques - Médicales… » Et c’est Google qui le dit… - Éditorial Spécial

L'éribuline Halaven vient d'être approuvé en Corée du Sud
Source: http://www.actualites-pharmacie.com/breves/eisai-halaven-approuve-en-coree-du-sud

Les trois sujets les plus populaires de ce blog sont Éribuline, MicroRna et Pancréas, d’après Google.

De fait l’Éribuline HALAVEN, de la société Eisaï est indiquée en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins deux protocoles de chimiothérapie, d’après un communiqué de la Haute Autorité de Santé (HAS) datant de juillet 2011. 

Et si, aujourd’hui, l’éribuline n’est pourvoyeuse que d’un « progrès thérapeutique mineur », elle reste le mot clé le plus utilisé pour  aboutir au blog Actualités Scientifiques – Médicales.

Les MicroRnas sont des brins courts d’acides nucléiques, propres aux eucaryotes. Ils font l’objet d’un intérêt certain depuis plusieurs années, car on leur attribue un rôle de relai dans bon nombre de pathologies graves ; dont certains types de cancer, de maladies orphelines, cardiovasculaires et diabète.

Quant au pancréas, glande annexée au système digestif (Wikipédia), il possède à la fois une fonction exocrine digestive et endocrine métabolique. De fait, c’est au niveau du pancréas endocrine où siègent la synthèse et la sécrétion de l’insuline, hormone cardinale du contrôle de la glycémie dans l’organisme. Le diabète est la pathologie classée N°1 comme affection de longue durée (ALD) par l’assurance maladie, et le cancer N°2 en termes de budget engagé par la sécurité sociale (Le Point, 29 juin 2011).

Ainsi donc, cancer, diabète et microrna(s) forment le trio phare de l’actualité médicale d’aujourd’hui.

Nicolas Zarjevski

Dose de radiations administrées au niveau du pancréas et risque de diabète mellitus chez des enfants survivants au cancer: étude rétrospective de cohorte

Carcinome du pancréas. Source:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-pancreas 

Les enfants et jeunes adultes subissant un traitement de radiothérapie au niveau du corps entier ou au niveau de l'abdomen, montrent un risque accru d'insulino-résistance et de diabète mellitus. Cependant, les effets d'une irradiation du pancréas sur les risques de développer un diabète sont peu connus. Nous avons étudié la relation existant entre une exposition aux radiations et l'apparition du diabète sur une vaste cohorte d'enfants survivants à un cancer à long terme.

Nous avons envoyé un questionnaire à 3468 survivants d'un cancer infantile, traités dans 8 centres en France et au Royaume-Uni entre 1946 et 1985; 2520 questionnaires sur les 3468 envoyés nous ont été retournés. Chaque auto - déclaration de diabète était contrôlée par le médecin traitant du patient. Nous avons estimé la dose de radiation reçue au niveau de la queue, de la tête, et du corps du pancréas à l'occasion de chaque séance de radiothérapie de 1990 à 1995 pour chaque enfant, par reconstitution des conditions auxquelles les  radiations étaient administrées. Nous avons étudié la relation entre la dose de radiation reçue et le risque de diagnostic d'un diabète subséquent.

65 cas de diabète ont été validés. Le risque de diabète a considérablement augmenté avec les doses de radiations reçues au niveau de la queue du pancréas - où se concentrent le plus grand nombre d'îlots de Langherans - jusqu'à des doses de 20-29 Gy; pour atteindre ensuite un plateau à de plus fortes doses. Le risque estimé à 1 Gy était de 1,61 [Intervalle de Confiance à 95% (IC 95%): 1,21-2,68]. La dose de radiations administrées au niveau d'autres zones du pancréas n'a pas eu d'effet significatif. En comparaison des patients qui n'ont pas reçu de radiothérapie, le risque relatif de diabète était de 11.5 [IC 95%: 3,9-34,0] chez des patients recevant 10 Gy ou plus de radiations. Les résultats restaient inchangés après ajustement pour le BMI, malgré un effet propre important [p<0.0001]; et étaient similaires chez les hommes et chez les femmes. Les enfants de moins de 2 ans au moment de la radiothérapie étaient plus sensibles aux radiations que les patients plus âgés (risque relatif à 1 Gy: 2,1 [IC 95%: 1.4-4,3] versus 1,4 [IC 95%: 1,1-2,2] chez les patients plus âgés; p=0,02 pour la différence). Pour les patients qui avaient reçu plus que 10 Gy au niveau de la queue du pancréas, l'incidence cumulée de diabète était de 16% (IC 95%: 11-24).

Notre étude fournit des preuves de l'existence d'une relation de dose réponse entre exposition du pancréas aux radiations et risque subséquent de diabète. Du fait des risques observés et de la fréquence du diabète dans la population générale, ce résultat soulève d'importantes questions de santé publique. Le pancréas nécessite d'être considéré comme un organe critique lors de toute planification de traitement de radiothérapie, en particulier chez les enfants. Le suivi de patients qui ont reçu une irradiation abdominale devrait systématiquement inclure les tests de dépistage du diabète. Dr Florent de Vathaire PhD, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 23 August 2012, in press

Financement: Ligue Nationale Contre le Cancer, Institut de Recherche en Santé Publique, Programme Hospitalier de Recherche Clinique, Institut National du Cancer, Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, Fondation Pfizer pour la santé de l'enfant et de l'adolescent

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ    

Stress du réticulum endoplasmique et mort cellulaire B-pancréatique

L'examen des cellules B-pancréatiques peut être effectué au microscope optique. Source: www.diabete.unige.ch

Dans les cellules B-pancréatiques, le réticulum endoplasmique (RE) est un compartiment cellulaire important pour la  biosynthèse de l'insuline, qui participe pour moitié de la totalité des protéines produites dans ces cellules. Le flux de protéines à travers le RE doit être suivi de très près, afin d'empêcher tout dérèglement de l'homéostasie du RE et le stress. Le stress du RE déclenche une signalisation en cascade connue sous le nom de UPR - Unfolded Protein Response dans le texte - ou - repliement des protéines en réponse à un stress -; qui agit à la fois "sur la vie" et "sur la mort" des cellules. La perte des cellules B est une des composantes pathologiques dans le diabète de type 1 et le diabète de type 2. De récentes découvertes suggèrent un implication du RE dans ce processus. Dans cette revue, nous présentons la transition depuis la réponse physiologique du RE à un stress jusqu'à la réponse pathologique; et nous explorons les mécanismes de la perte des cellules B médiée par le stress pendant la progression du diabète. Sonya G. Fonseca et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism, online 31 March 2011, in press.

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ

Axitinib + gemcitabine versus placebo + gemcitabine chez des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas avancé: étude randomisée en double aveugle de phase 3

Cancer du pancréas. Source: http://www.vulgariz.com/

L'axitinib est un inhibiteur puissant des récepteurs vasculaires endothéliaux aux facteurs de croissance VGEF 1, 2 et 3. Une étude gemcitabine randomisée de phase 2 avec ou sans axitinib, effectuée sur des sujets atteints de cancer du pancréas avancé, a montré une tendance à une augmentation globale de la survie chez les patients avec axitinib. Sur la base de ces résultats, notre but était d'évaluer l'effet d'un  traitement avec gemcitabine + axitinib sur les chiffres globaux de survie au cours et à l'issue d'un essai de phase 3.

Une étude de phase 3, en double aveugle versus contrôle placebo a été réalisée sur des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas local avancé ou métastatique; exempts d'hypertension non contrôlée ou de thrombose veineuse (Eastern Cooperative Group Performance Status 0 ou 1). Les patients (...) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) et recevaient par voie intraveineuse soit gemcitabine + axitinib, soit gemcitabine + placebo (...).

En conclusion, l'addition d'axitinib à la gemcitabine n'améliore pas la survie globale en cas de cancer de la prostate avancé. Ces résultats s'ajoutent aux évidences déjà établies selon lesquelles le ciblage de la signalisation VGEF est une stratégie inefficace pour le traitement de cette maladie. Hedy L Kindler et al, The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 February 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ