#thelancetoncology #carninomerénal #lenvatinib #pembrolizumab #everolimus #sunitinib Résultats de qualité de vie liés à la santé chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités par lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus versus sunitinib (CLEAR) : une étude randomisée de phase 3

Localisation des reins - organes en jaune - dans l'abdomen (Henry Gray, 1918)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rein

 

Les résultats de l'étude CLEAR de phase 3 ont montré que le lenvatinib associé au pembrolizumab améliorait la survie sans progression et la survie globale par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Notre objectif était d'évaluer les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de l'étude CLEAR.

Cette étude de phase 3 ouverte et randomisée a été réalisée dans 200 hôpitaux et centres de cancérologie situés dans 20 pays. Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans, avoir un carcinome rénal à cellules claires avancé et présenter un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus. Les patients qui avaient déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un carcinome à cellules rénales n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lenvatinib (20 mg par voie orale par jour) plus le pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse tous les 21 jours), le lenvatinib (18 mg par voie orale par jour) plus l'évérolimus (5 mg par voie orale par jour) sur des cycles de 21 jours, ou  le sunitinib (50 mg par jour par voie orale, 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt). Les patients ont été assignés à des traitements suivant un schéma de randomisation généré par ordinateur et ont été stratifiés par région géographique et groupes pronostiques du selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le critère d'évaluation principal, précédemment rapporté, était la survie sans progression ; et la QVLS était un critère d'évaluation secondaire. La plupart des analyses de QVLS ont été effectuées chez des patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude et disposaient de données QVLS. Des analyses d'achèvement et de conformité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyse complet. Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), et le questionnaire de préférence niveau EQ-5D-3 (EQ-5D-3L) ont été soumis aux participants en début d’étude et au jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Cette étude (…) est fermée aux nouveaux participants.

Entre le 13 octobre 2016 et le 24 juillet 2019, 355 patients ont été répartis au hasard dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab, 357 dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et 357 dans le groupe sunitinib. Le suivi médian pour les analyses de QVLS était de 12,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5·6–22·3). En raison des résultats prometteurs d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab dans le cadre de la première intention, nous concentrons le compte rendu des résultats de la QVLS dans ce rapport sur cette combinaison par rapport au sunitinib. La variation moyenne par rapport à l'inclusion dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de -1,75 (Erreur Standard [ES] 0,59) versus -2,19 (0,66) pour FKSI-DRS, -5,93 (0,86) versus – 6,73 (0,94) pour EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL), et -4,96 (0·85) versus – 6,64 (0,94) pour l’Échelle visuelle analogique EQ-5D (EVA). Le délai médian jusqu'à la première détérioration dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 9,14 semaines (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 6,43 – 12,14) versus 12,14 semaines (9,14–15,29 ; HR 1,13 [IC 95 % 0,94–1,35], P_{test log-rank} = 0,20) pour FKSI-DRS, 12,00 semaines (7,29–15,14) versus 9,14 semaines (6,29 –12,14 ; 0,88 [0,74–1,05], P_{test log-rank} = 0,17) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 9,43 semaines (6,43–12,29) versus 9,14 semaines (6,29–12,00 ; 0,83 [0,70–0,99], P_{test log-rank} = 0,041) pour l'EVA EQ-5D. Le délai médian jusqu'à la détérioration définitive dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 134,14 semaines (IC à 95 % 120,00–non estimable) versus 117,43 semaines (90,14–131,29 ; HR 0,70 [IC 95 % 0,53–0,92], P_{test log-rank} = 0·0081) pour FKSI-DRS, 114,29 semaines (102,14–153,29) versus 75,14 semaines (57,29 – 105,14 ; 0,60 [0,47 – 0,77], P_{test log-rank}  <0·0001) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 124, 86 semaines (94,71–134,57) versus 74·86 semaines (54,14–96,00 ; 0,67 [0,53–0,85], P_{test log-rank} = 0·0012) pour l'EVA EQ-5D. Aucun résultat sur aucun des instruments ne favorisait significativement le sunitinib par rapport au lenvatinib plus pembrolizumab. La plupart des comparaisons de QVLS entre le lenvatinib et l'évérolimus et le sunitinib étaient similaires ou en faveur du sunitinib.

Ces résultats de QVLS démontrent que les patients ayant reçu un traitement par lenvatinib plus pembrolizumab avaient des scores similaires ou favorables par rapport aux patients ayant reçu du sunitinib, en particulier en ce qui concerne le temps jusqu'à la détérioration définitive. Ces résultats confirment le profil d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof Robert Motzer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2022

Financement : Eisai (Nutley, NJ, USA) et Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co (Kenilworth, NJ, USA)

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #carcinomehépatocellulaire #lenvatinib #sorafenib Lenvatinib versus sorafenib pour le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire non résécable : résultats rapportés par les patients d'un essai de phase 3 randomisé, ouvert, de non-infériorité

Source : https://fr.xcv.wiki/wiki/Hepatocellular_carcinoma

Le carcinome hépatocellulaire représente la troisième cause de décès par cancer dans le monde. La préservation de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) pendant le traitement est un objectif thérapeutique important. Le but de cette étude était d'évaluer l'effet du traitement par lenvatinib versus sorafenib sur la QVLS.

REFLECT était une étude de phase 3 de non-infériorité ouverte, multicentrique, et randomisée précédemment publiée, comparant l'efficacité et la sécurité du lenvatinib par rapport au sorafenib en tant que traitement systémique de première ligne du carcinome hépatocellulaire non résécable. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus avec un carcinome hépatocellulaire non résécable et  d'une ou plusieurs lésions cibles mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les critères des tumeurs solides, catégorisation de stade B ou C du cancer du foie de la Barcelona Clinic ; présenteaient un score de Child-Pugh de classe A, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) de 1 ou inférieur, et une fonction adéquate des organes. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) via un système internet interactif de réponse vocale ; les facteurs de stratification pour l'attribution du traitement comprenaient la région, l'invasion macroscopique de la veine porte, propagation extrahépatique, ou les deux, l'indice de performance ECOG, et le poids corporel. Les résultats rapportés par les patients (RRP), collectés au départ, au jour 1 de chaque cycle suivant et à la fin du traitement, ont été évalués dans des analyses post-hoc des critères d'évaluation secondaires et exploratoires dans la population d'analyse, qui était la sous-population de patients pouvant justifier d'une évaluation des RRP au départ. Un modèle linéaire à effets mixtes a évalué le changement par rapport à la ligne de base des RRP, comprenant notamment les réponses au questionnaire "Quality of Life Questionnaire Core 30" (QLC-30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) et les échelles QLQ-HCC18 spécifiques au carcinome hépatocellulaire (deux critères secondaires de l'essai REFLECT). Des analyses du délai de détérioration définitive ont été effectuées sur la base de seuils établis pour les différences minimales d'aggravation des RRP. Les analyses des répondeurs ont exploré les associations entre la QVLS et la réponse clinique.

Sur 954 patients éligibles randomisés pour recevoir le lenvatinib (n=478) ou le sorafenib (n=476) entre le 14 mars 2013 et le 30 juillet 2015, 931 patients (n=468 pour le lenvatinib ; n=463 pour le sorafenib) ont été inclus dans cette analyse. Les scores des RRP de base reflétaient une QVLS et un fonctionnement altérés et une charge de symptômes considérable par rapport à une QVLS complète. Les différences de changement moyen global par rapport aux estimations de base dans la plupart des échelles de RRP favorisaient généralement le groupe lenvatinib par rapport au groupe sorafénib, bien que les différences n'étaient pas nominalement statistiquement ou cliniquement significatives. Les patients traités par lenvatinib ont présenté des retards nominalement significatifs sur le plan statistique dans la détérioration définitive et significative de la fatigue QLQ-C30 (rapport de risque [HR] 0,83, Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 0,69-0,99), douleur (0,80, 0· 66-0,96) et diarrhée (0,52, 0,42-0,65) par rapport aux patients traités par sorafénib. Des différences significatives dans le temps jusqu'à la détérioration définitive n'ont pas été observées pour les autres domaines QLQ-C30, et il n'y avait pas de différence dans le temps jusqu'à la détérioration définitive sur l'état de santé global/score QV (0,89, 0,73–1,09). Pour la plupart des échelles PRO, les différences de changement moyen global par rapport aux estimations de base ont favorisé les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. À toutes les échelles, les HR pour le temps jusqu'à la détérioration définitive étaient en faveur des répondeurs ; le délai médian jusqu'à la détérioration définitive pour les répondeurs dépassait celui des non-répondeurs d'une fourchette de 4,8 à 14,6 mois.

La QVLS chez les patients subissant un traitement pour un carcinome hépatocellulaire non résécable est un paramètre à prendre en considération dans toute décision thérapeutique importante. Les preuves des avantages de la QVLS dans des domaines cliniquement pertinents soutiennent l'utilisation du lenvatinib par rapport au sorafénib pour retarder la détérioration fonctionnelle dans le carcinome hépatocellulaire avancé. Prof Arndt Vogel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 1^er juin 2021

Financement : Eisai et Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #lenvatinib #pembrolizumab Lenvatinib + pembrolizumab dans un contexte de traitement de première intention ou de deuxième intention chez des patients atteints de cancer gastrique (EPOC1706) : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Adénocarcinome gastrique à différenciation cellulaire faible à modérée (…), présence d’une métaplasie intestinale importante – caractérisée par la présence de cellules calciformes (considérée comme un facteur de risque pour le développement d’un adénocarcinome) avec en outre la présence d’épithélium fovéolaire. L’antre gastrique (…) est visible : projections digitales dans l’intestin.

Source iconographique : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, résulte en une réponse tumorale chez environ 15% des patients atteints de cancer gastrique qui présentent un score combiné positif de PD-L1 ≥ 1. Le lenvatinib, un inhibiteur multikinase des récepteurs VEGF et d’autres récepteurs tyrosine kinase ont présenté une baisse des macrophages associés aux tumeurs et une infiltration augmentée de lymphocytes TDC8, résultant une augmentation de l’activité anti-tumorale des inhibiteurs de PD-1 sur un modèle expérimental in-vivo. Notre but était d’évaluer la combinaison lenvatinib + pembrolizumab chez des patients atteints de cancer gastrique avancé dans une étude de phase 2.

Cette étude était un essai de phase 2 ouvert à simple bras réalisé au Centre Hospitalier National du Cancer Est (Chiba, Japon). Les patients éligibles étaient âgés de vingt ans et plus, étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne métastasé ou récurrent, présentaient un  statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ainsi qu’une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, abstraction faite du nombre de lignes de traitement précédemment administrées. Les patients ont reçu [(lenvatinib 20 mg per os une fois par jour) + (200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines)] jusqu’à progression de la maladie, développement d’une toxicité intolérable, ou retrait de consentement. Le critère principal était l’obtention d’une réponse objective au traitement selon les critères RECIST, analysée chez tous les patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose du traitement prévu par le protocole. Les analyses d’innocuité ont inclus tous ceux qui avaient reçu le traitement prévu par le protocole au moins une fois, abstraction faite de l’égibilité. (…).

Entre le 15 octobre 2018, et le 25 mars 2019, 29 patients ont été recrutés au cours de leur traitement de première ligne ou leur traitement de deuxième ligne. À la date de clôture de la base de données (20 mars 2020), la période médiane de suivi s’est était de 12.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.5-14.3). 20 (69%, intervalle de Confiance [IC] 95% 49-85) patients sur 29 présentaient une réponse objective. Les évènements indésirables de grade 3 les plus communément relevés étaient hypertension (chez 11 [38%] patients), protéinurie (cinq [17%]), et diminution de la numération plaquettaire (deux [7%]). Aucun évènement indésirable de grade 4 lié au traitement, d’évènement indésirable grave, ou de décès lié au traitement n’est survenu.

Le traitement combiné [lenvatinib + pembrolizumab] a montré une activité anti-tumorale prometteuse accompagnée d’un profil de sécurité acceptable chez des patients atteints de cancer gastrique avancé. Sur la base de ces résultats, un essai confirmatoire sera programmé dans le futur. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomehepatocellulaire #lenvatinib #sorafenib Lenvatinib versus sorafenib pour le traitement en première ligne des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable : un essai de non-infériorité randomisé de phase 3

Carcinome hépatocellulaire à cellules Hep G2.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Hep_G2

Dans un essai de phase 2, le lenvatinib, un inhibiteur des récepteurs VEGF 1-3, des récepteurs FGF 1-4 et du récepteur PDGF-α, RET, et KIT, a montré une activité en cas de carcinome hépatocellulaire. Notre but était de comparer la survie globale chez des patients traités avec du lenvatinib versus sorafenib comme traitement de première ligne en cas de carcinome hépatocellulaire.

Il s’agissait ici d’un essai ouvert de non-infériorité de phase 3, multicentrique, dont les patients recrutés étaient atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable qui n’avaient pas reçu de traitement à un stade avancé de leur pathologie ; effectué dans 154 sites situés dans 20 pays des régions Asie-Pacifique, d’Europe, et Amérique du Nord. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par un système internet de réponse vocale interactive - et stratifiés selon leur région, le niveau d’invasion de la tumeur au niveau de la veine porte, l’étendue extrahépatique de la tumeur, ou les deux ; le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status dans le texte), et le poids corporel - pour recevoir du lenvatinib (12 mg/jour pour un poids corporel ≥ 60 kg ou 8 mg/jour pour un poids corporel < 60 kg) ou le sorafenib 400 mg deux fois par jour au cours des cycles de 28 jours. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de décès, quelle qu’en soit la cause. L’analyse d’efficacité a été réalisée selon le principe de l’intention de traiter, et seuls les patients qui avaient reçu le traitement ont été inclus dans l’analyse d’innocuité. La marge de non-infériorité était fixée à 1.08. (…).

Entre le 1^er mars 2013 et le 30 juillet 2015, 1 492 patients ont été recrutés. 954 patients déclarés éligibles pour inclusion dans l’étude ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le lenvatinib (n=478) ou le sorafenib (n=476). La période médiane de survie sous lenvatinib était de 13.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 12.1-14.9) était non-inférieure à celle observée sous sorafenib (12.3 mois, 10.4-13.9 ; hazard ratio 0.92, IC 95% 0.79-1.06), satisfaisant ce faisant aux critères de non-infériorité. Les événements indésirables, quel qu’en soit le grade, étaient hypertension (201 [42%]), diarrhée (184 [39%]), diminution de l’appétit (162 [34%]), et diminution du poids corporel (147 [31%]) sous lenvatinib, et érythrodysesthésie palmaire-plantaire (249 [52%]), diarrhée (220 [46%]), hypertension (144 [30%]), et diminution de l’appétit sous sorafenib.

Le lenvatinib était non-inférieur au sorafenib pour ce qui est de la survie globale des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non précédemment traité. L’innocuité et la tolérance était cohérents par rapport aux précédentes observations. Prof Masatoshi Kudo, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 février 2018

Financement : Eisai, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ