#thelancet #carcinomedelatêteetducou #pembrolizumab #cetuximab #chimiothérapie Pembrolizumab en monothérapie ou avec chimiothérapie versus cetuximab avec chimiothérapie pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou récidivant (KEYNOTE-048) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Illustration d'un cancer de la tête et du cou.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Head_%26_Neck_Cancer.png

Le pembrolizumab est un médicament actif avec action reconnue sur le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), avec expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PDL1).

KEYNOTE-048 est une étude randomisée de phase 3 dont les participants sont des patients atteints de CCSTC localement incurable, récidivant ou métastasé, réalisé dans 200 sites situés dans 37 pays. Les participants étaient stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1, le statut de p16, l’indice de performance, et répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab seul, pembrolizumab + platine et  5-fluorouracile (pembrolizumab + chimiothérapie), ou  cetuximab + platine et 5-fluorouracile (cetuximab + chimiothérapie). Les investigateurs et les participants avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les représentants du laboratoire sponsor n’avaient accès aux résultats du score combiné positif de PD-L1 (CPS) ; la positivité de PD-L1 n’étant pas requise pour participer à l’étude. 

Les critères principaux étaient la survie globale (à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause) et la survie sans progression (temps à partir de la randomisation jusqu’à la progression de la maladie confirmée par imagerie ou décès quelle qu’en soit la cause, abstraction faite de l’ordre chronologique de survenue des évènements mentionnés) dans la population en intention de traiter. L’efficacité a été évaluée en fonction de 14 hypothèses formulées au départ (…). L’innocuité était évaluée dans la population en intention de traiter (tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était alloué).

Entre le 20 avril 2015 et le 17 janvier 2017, 882 participants ont été assignés par randomisation à leur traitement : pembrolizumab seul (n=301), [pembrolizumab + chimiothérapie] (n=281), ou [cetuximab + chimiothérapie] (n=300) ; 754 (85%) présentaient un CPS de 1 ou plus, et 381 (43%) un CPS de 20 ou plus. 

A la deuxième analyse intermédiaire, le traitement pembrolizumab seul a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (médiane de survie 14.9 mois versus 10.7 mois, hazard ratio [HR] 0.61 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.45-0.83], p=0.0007) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (12.3 versus 10.3, 0.78 [0.64-0.96], p=0.0086) et était non-inférieure dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03].

Le traitement [Pembrolizumab + chimiothérapie] a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population totale (13.0 mois versus 10.7 mois, HR 0.77 [IC 95% 0.64-0.96], p=0.0034) et était non-inférieur dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03]) à la seconde analyse intermédiaire et dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (14.7 versus 11.0, 0.60 [0.45-0.82], p=0.0004) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (13.6 versus 10.4, 0.65 [0.53-0.80], p<0.0001) à l’analyse finale. 

Ni le pembrolizumab seul ni le pembrolizumab + chimiothérapie n’ont amélioré la survie sans progression à la deuxième analyse intermédiaire. 

À l’analyse finale, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient survenus chez 164 (55%) patients sur les 300 traités du groupe pembrolizumab seul, chez 235 (85%) patients sur les 276 du groupe pembrolizumab + chimiothérapie et chez 239 (83%) sur les 287 du groupe cetuximab + chimiothérapie. Des évènements indésirables ont mené au décès de 25 (8%) participants du groupe pembrolizumab seul, de 32 (12%) participants du groupe pembrolizumab + chimiothérapie, et 28 (10%) participants du groupe cetuximab + chimiothérapie.

Sur la base de l’observation de l’efficacité et de l’innocuité, le traitement [pembrolizumab + platine et 5-fluorouracile] représente un traitement approprié de première ligne du CCSTC récidivant ou métastasé; et le traitement [pembrolizumab en monothérapie] est un traitement de première ligne approprié du CCSTC récidivant ou métastasé PD-L1 positif. Prof Barbara Burtness, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancet #CarcinomeÀCellulesSquameuses #Pembrolizumab Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, ou cetuximab pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (KEYNOTE-040) : une étude de phase 3 randomisée, en ouvert

Carcinome à cellules squameuses (National Cancer Institute, 1985)
Source : https://he.m.wikipedia.org/wiki/%D7%A7%D7%95%D7%91%D7%A5:Squamous_Cell_Carcinoma1.jpg

Il existe quelques options de traitement efficace pour des patients atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou. Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale accompagnée d’une toxicité gérable dans des essais de phase précoce. Notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab versus traitement habituel pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou.

Nous avons effectué un essai randomisé en ouvert de phase 3 dans 97 centres médicaux situés dans 20 pays. Des patients, atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou, ayant progressé au cours ou à la suite de l’administration d’un traitement à base de platine d’une maladie récidivante ou métastatique (ou les deux), ou dont la maladie avait récidivé ou progressé dans les 3-6 mois suivant un traitement multimodal contenant du platine pour administration lors d’une pathologie localement avancée, étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre à l’aide d’un système de réponse vocale interactif et d’un système de page internet de réponse intégrée, pour recevoir le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes le 3 semaines ou un traitement à base de méthotrexate, docetaxel, ou cetuximab  à des doses standard, au choix de l’investigateur (groupe traitement habituel). Le critère principal de l’étude était la survie globale dans la population en intention de traiter. L’innocuité était analysée dans la population traitée per protocole. (…) Le recrutement de patients pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 24 décembre 2014 et le 13 mai 2016, la répartition au hasard des patients s’est effectuée comme suit : 247 patients ont rejoint le groupe pembrolizumab et 248 patients ont rejoint le groupe traitement habituel. Au 15 mai 2017, 181 (73%) des 247 patients du groupe pembrolizumab et 207 (83%) du groupe traitement habituel étaient décédés. La médiane de survie globale dans la population en intention de traiter était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4 – 9.4) sous pembrolizumab et de 6.9 mois (5.9-8.0) sous traitement habituel (hazard ratio 0.80, 0.65-0.98, valeur nominale de p=0.0161). Il y eut moins de patients recevant le traitement pembrolizumab présentant des événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements que de patients du groupe traitement habituel présentant des événements indésirables de même catégorie, liés aux traitements (33 [13%] sur 246 versus 85 [36%] sur 234) L’événement indésirable lié aux traitements le plus communément relevé était hypothyroïdisme chez les patients sous pembrolizumab (chez 33 [13%] patients) et fatigue chez les patients sous traitement habituel (chez 43 d’entre eux [18%]). Le décès lié aux traitements est survenu chez quatre patients traités avec le pembrolizumab (de cause non définie, de perforation du colon, d’une progression néoplasique maligne, et d’un syndrome de Stevens-Johnson) et chez deux patients recevant le traitement habituel (progression néoplasique maligne et pneumonie).

La prolongation de la survie globale significative sur le plan clinique ainsi qu’un profil d’innocuité favorable du pembrolizumab chez les patients atteints de carcinome à cellules squameuses métastatique de la tête et du cou soutiennent la poursuite des essais cliniques d’évaluation du pembrolizumab comme monothérapie et comme élément intégré d’une thérapie combinée, à des stades plus précoces de la maladie. Prof Ezra EW Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2018

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeàcellulessquameuses #pazopanib #cetuximab Pazopanib + cetuximab dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou : étude ouverte de cohorte d’expansion de phase 1b

Carcinome des cellules squameuses de la tête.
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Squamous_Cell_Carcinoma.png

L’angiogénèse est une étape dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), et un mécanisme de résistance à aux inhibiteurs EGFR. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’innocuité et la potentielle activité de [pazopanib, un inhibiteur de l’angiogénèse + cetuximab, un inhibiteur EGFR] chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique.

Nous avons effectué une étude monocentrique ouverte de phase 1b d’accroissement de dose utilisant un plan d’étude standard 3 + 3, suivi d’une phase de cohorte d’expansion. Les participants éligibles étaient des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastasé, histologiquement ou cytologiquement confirmé, âgés d’au moins 18 ans ; ils présentaient une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) version 1.1, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pendant de la phase d’accroissement de dose, la suspension orale de pazopanib était administrée au cours des cycles de 8 semaines à raison de 200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour, ou 800 mg/jour, avec du cetuximab administré par voie intraveineuse une fois par semaine (400 mg/m² - première dose - et 250 mg/m² au cours des cycles consécutifs). Le critère principal de l’étude était la détermination de la dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab, autrement dit la dose de pazopanib + cetuximab à recommander en phase 2. Les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 5 juin 2013 et le 4 avril 2017, nous avons recruté 22 patients dans la phase d’augmentation de dose de l’essai de phase I. La dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab n’a pas été atteinte. Des toxicités doses-limitantes (toutes de grade 3) sont survenues avec le pazopanib 400 mg/jour (neutropénie avec infection), 600 mg/jour (protéinurie), et 800 mg/jour (fatigue). La dose de combinaison recommandable à appliquer pour une étude de phase 2 s'est établie à 800 mg/jour de pazopanib pendant des cycles de 8 semaines chacun, avec adjonction de cetuximab 400 mg/m² au jour 1 du cycle 1, puis cetuximab 250 mg/m², chaque semaine. Neuf patients supplémentaires ont été recrutés dans la cohorte d’augmentation de dose et traités avec la dose recommandable applicable en phase 2. Les événements indésirables les plus communément rencontrés (grade 3-4) étaient hypertension (dix [32%] patients sur 31), diminution de la numération lymphocytaire (sept [23%]), et dysphagie (sept [23%]). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé. 11 (35% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 19.2-54.6) patients sur 31 ont obtenu une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur ; deux (6%) ont présenté une réponse complète et neuf (29%) une réponse partielle. Des réponses tumorales ont été également observées chez six (55%) patients sur 11 n’ayant reçu ni de traitement au platine, ni de traitement au cetuximab au préalable, chez trois (25%) patients sur 12 résistants au cetuximab, et cinq (28%) patients sur 18 atteints d’une pathologie résistante au platine.

Le pazopanib en suspension orale, administré à une dose de 800 mg/jour, est applicable en combinaison avec l’administration hebdomadaire à dose standardisée de cetuximab, chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique. Une activité antitumorale préliminaire encourageante a été observée avec cette thérapie de combinaison, une future validation avec des essais randomisés est donc justifiée. Prof Douglas Atkins, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet 2018

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #carcinomeàcellulessquameuses #pembrolizumab Innocuité et activité clinique du pembrolizumab pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (KEYNOTE-012) : étude multicentrique ouverte de phase 1b

Les patients atteints de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou n’ont que peu d’options de traitement. Notre but était d’évaluer la sécurité, la tolérance, et l’activité antitumorale du pembrolizumab, un anticorps humanisé contre le récepteur de la protéine1 de mort cellulaire programmée (PD-1), chez des patients atteints de carcinome à cellules squameuses PD-L1-positif récidivant ou métastatique de la tête et du cou.

Cette étude était une étude multicentrique ouverte de phase 1b effectuée chez des patients atteints de carcinome à cellules squameuses récidivant ou métastatique de la tête et du cou. Les patients étaient éligibles pour être recrutés s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, s’étaient vus confirmer un diagnostic de carcinome à cellules squameuses récidivant ou métastatique de la tête et du cou, et avaient un niveau d’expression de PD-L1 (c’est-à-dire, au moins 1% de cellules tumorales ou du stroma PD-L1-positives identifiées par immunohistochimie). Les patients ont reçu pembrolizumab 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines. Les critères d’évaluation principaux étaient la sécurité dans la population per protocole et la proportion de patients présentant une réponse globale au traitement, évaluée de manière centralisée à l’aide des Critères de Réponse Tumorale dans les Tumeurs Solides (RECIST, version 1.1). La réponse globale était analysé dans l’ensemble d’analyse intégral, défini par l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose de pembrolizumab, qui présentaient une pathologie mesurable à la ligne de base, et un examen scanner post-ligne de base ou des patients sans examen scanner post-ligne de base qui avaient interrompu leur traitement du fait de la progression de la maladie ou d’un évènement indésirable lié au traitement.

Sur les 104 patients dépistés entre le 7 juin 2013 et le 3 octobre 2013, 81 (78%) étaient PD-L1 positifs. De ceux-là, 60 patients atteints de carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou PD-L1 positif ont été recrutés et traités : 23 (38%) étaient HPV-positifs et 37 (62%) étaient HPV-négatifs. Le pembrolizumab était bien toléré, avec 10 (17%) patients sur 60 présentant des évènements indésirables de grade 3-4 liés au médicament, les plus fréquemment rencontrés étant augmentation en alanine aminotransférase et en aspartate aminotransférase, et hyponatrémie,  chacun survenant chez deux patients sur 60 ; un patient a développé une éruption cutanée de grade 3.  Aucun décès dû au médicament à l'étude n'a été comptabilisé. La proportion de patients présentant une réponse globale évaluée par lecture centralisée de l’imagerie était de 18% (huit patients sur 45 ; Intervalle de Confiance -IC- 95% 8-32) chez les patients pris dans leur ensemble; elle était de 25% (quatre patients sur 16 ; 7-52) chez les patients HPV-positifs et de 14% (quatre patients sur 29 ; 4-32) chez les patients HPV-négatifs.

Le pembrolizumab était bien toléré en général, et a démontré une activité antitumorale signicative dans le carcinome des cellules squameuses récidivant ou métastatique de la tête et du cou, soutenant ce faisant la poursuite d’études complémentaires, s’agissant du pembrolizumab comme traitement anti-cancer des cancers avancés de la tête et du cou. Dr Tanguy Y Sewert, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mai 2016

Financement : Merck & Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ