#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliome #tremelimumab #durvalumab Tremelimumab combiné avec le durvalumab chez des patients atteints de mésothéliome (NIBIT-MESO-1) : étude ouverte de phase 2 non randomisée

Micrographies électroniques de mésothéliome pleural malin.
L'image montre les caractéristiques du mésothéliome:
Irrégularités des membranes nucléaires internes
Assemblages en 3D de plus de 10 cellules
Rapport noyau/cytoplasme élevé
Cellules géantes occasionnelles
Macronucléoles
Nucléoles multiples
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mesothelioma_cytology_3_small.gif

Le tremelimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA4, a en premier lieu montré une bonne activité lorsqu’administré seul chez des patients atteints de mésothéliome, mais il n’a pas amélioré la survie globale des patients réfractaires à une chimiothérapie de première ou de deuxième intention en  comparaison du placebo dans l’étude DETERMINE. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du tremelimumab administré en première ou deuxième intention combiné au durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, chez des patients atteints de mésothéliome malin.

Dans cette étude ouverte de phase 2 non randomisée, des patients atteints de mésothéliome pleural ou péritonéal non résécable ont reçu du tremelimumab par voie intraveineuse (1mg/kg de poids corporel) et durvalumab (20 mg/kg de poids corporel) toutes les 4 semaines sur 4 cycles, suivi par l’administration de durvalumab par voie intraveineuse au même dosage et selon le même calendrier, sur 9 cycles. Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité selon les critères de réponse liée à l’immunité modifiée selon les critères RECIST (Critères d’Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides) – RECIST ; pour le mésothéliome pleural – ou RECIST liés à l’immunité version 1.1; pour le mésothéliome péritonéal. L’analyse primaire a été effectuée par intention de traiter, alors que l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). Cet essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé.

Du 30 octobre 2015 au 12 octobre 2016, 40 patients atteints de mésothéliome ont été recrutés et ont reçu au moins une dose chacun de tremelimumab et de durvalumab. Les patients ont été suivis sur une durée médiane de 19.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 13.8-20.5). 11 (28%) patients sur 40 ont présenté une réponse liée à objective liée à l’immunité (toutes étaient des réponses partielles ; confirmées chez 10 patients), avec une durée médiane de réponse de 16.1 mois (IQR 11.5-20.5). 26 (65%) patients ont présenté un contrôle de leur maladie sur le plan de l’immunité et 25 (63%) ont présenté un contrôle de leur maladie. La durée médiane de survie sans progression liée à l’immunité était de 5.7 mois (1.7-9.7), et la durée médiane de survie globale était de 16.6 mois (IQR 13.1-20.1). L’expression du PD-L1 tumoral à la ligne de base n’était pas en corrélation avec la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité ou un contrôle de leur maladie lié à l’immunité, avec une survie sans progression liée à l’immunité, ou avec la survie globale. 30 (75%) patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, tous grades confondus. Les toxicités liées au traitement étaient gérables, en général, et réversibles (…) en fonction du protocole.

La combinaison du tremelimumab et du durvalumab s’est révélée active, avec un bon profil d’innocuité chez les patients atteints de mésothéliome, une exploration plus poussée cette combinaison en matière de thérapie du mésothéliome est à recommander. Luana Calabrò et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 mai 2018

Financement : Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori Foundation, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, AstraZeneca, et Istituto Toscano Tumori.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #nivolumab #ALT-803 Combinaison de ALT-803, superagoniste d’IL-15, avec nivolumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé : essai ouvert de phase 1b, non randomisé

Par définition, un Superagoniste présente une activité supérieure à 100% de celle d'un agoniste endogène.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Efficacy_spectrum.png

L’immunothérapie par blocage de PD-1 ou PD-L1 n’induit aucune réponse chez environ 80% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC); et nombreux sont les patients qui, répondant initialement au traitement, développent ensuite une résistance au traitement. Les agonistes ciblant la voie de signalisation commune à l’interleukine-2 (IL-2) et à l’IL-15Rßɣ ont présenté une réponse complète et durable dans certains cancers, mais aucune étude n’a, à ce jour, évalué l’innocuité et l’efficacité de ces agonistes en combinaison avec une immunothérapie anti-PD-1.

Dans cet essai ouvert de phase 1b non randomisé, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de CBNPC de stade IIIB ou de stade IV confirmé sur les plans histologique ou cytologique, ayant déjà reçu un traitement pour leur pathologie. Ces patients provenaient tous de trois centres hospitaliers universitaires situés aux USA. Les critères clé d’éligiblité étaient : patient atteint de maladie cliniquement mesurable, éligible pour suivre un traitement d’immunothérapie anti-PD-1, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg (puis 240 mg dès approbation d’administration de ladite dose par la Food and Drug Administration [FDA] des USA) tous les 14 jours (soit comme traitement nouveau ou comme continuation de traitement au moment de la progression de la maladie) et le superagoniste d’IL-5 ALT-803 par voie sous-cutanée une fois par semaine au cours des semaines 1-5 de 4 cycles de 6 semaines prévus sur une période de 6 mois. ALT-803 a été administré à l’une des 4 doses appliquées pour le protocole d’augmentation de doses : 6, 10, 15, ou 20 μg/kg. Les critères principaux de l'étude étaient la définition de l’innocuité et de la tolérance, et d’établir une dose d’ALT-803 à recommander pour étude de phase 2 de combinaison avec le nivolumab. (…) Le recrutement pour l’étude de phase 2 est en cours.

Entre le 18 janvier 2016, et le 28 juin 2017, 23 patients ont été recrutés et 21 d’entre eux ont reçu le traitement à quatre doses différentes d’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab. Deux patients n’ont par reçu de traitement du fait du développement d’une maladie intercurrente pendant le recrutement ; un patient du fait d’une leucopénie et un patient du fait d’une altération fonctionnelle pulmonaire. Aucune toxicité dose-limitante n’a été enregistrée, et la dose tolérable maximale n’a pas été atteinte. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au point d’injection (chez 19 [90%) patients sur 21) et symptômes grippaux (15 [17%]). Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents survenant chez deux patients pour chacun d’entre eux étaient lymphocytopénie et fatigue. Un infarctus du myocarde de grade 3 est survenu chez un patient. Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été enregistré. La dose d’ALT-803 recommandée pour une étude de phase 2 est de 20 μg/kg donnée une fois par jour par voie sous-cutanée en combinaison avec 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

L’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab peut être adiministrée dans le cadre d’un suivi d’étude en ambulatoire. L’activité clinique prometteuse observée lors de l’adjonction d’ALT-803 au traitement de patients initialement placés sous anticorps monoclonal anti-PD-1, atteints d’une maladie récidivante et réfractaire, montre des évidences d’activité anti-tumorale dans une nouvelle classe d’agents pour le traitement du CBNPC. John M Wrangle, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2018

Financement : Altor BioScience (filiale de NantWorks), National Institutes of Health, and Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerurothelial #atezolizumab #cisplatine Atezolizumab comme traitement de première ligne chez des patients non éligibles pour le cisplatine atteints de carcinome urothélial localement avancé et métastatique : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Cancer urothélial confirmé par cytologie urinaire
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urine_citology_urothelial_carcinoma_2.jpg

La chimiothérapie de première ligne chez des patients non-éligibles atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique est associée à une réponse de courte durée, une faible survie, et une toxicité élevée. Cette étude avait pour but d’évaluer l’atezolizumab (anti-[ligand 1 de mort cellulaire programmée] [PD-L1]) comme traitement du cancer urothélial métastatique chez des patients non éligibles pour le cisplatine.

Pour cette étude de phase 2 à simple bras, multicentrique, effectuée dans 47 centres médicaux académiques et communautés médicales de pratique en oncologie situés dans sept pays d'Amérique du Nord et d'Europe, nous avons recruté des patients atteints de cancer urothélial localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, et qui étaient par ailleurs non éligibles pour le cisplatine. Les patients ont reçu 1 200 mg d’atezolizumab tous les 21 jours par voie intraveineuse, jusqu’à progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la confirmation d’un taux de réponse objective, selon les Critères RECIST d’Évaluation des Tumeurs Solides - version 1.1 - (…) , mesurée dans les sous - groupes préspécifiés, et basée sur l’expression de PD-L1 ; ainsi que chez tous les patients. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab étaient inclus dans les analyses primaires d’efficacité et d’innocuité. (…).

Entre le 9 juin 2014 et le 30 mars 2015, nous avons recruté 123 patients ; 119 d’entre eux ont reçu une ou plusieurs doses d’atezolizumab. À la médiane de 17,2 mois de suivi, le taux de réponse objectif au traitement était de 23% (Intervalle de Confiance [IC] de 16 à 31), le taux de réponse complète s’établissant à 9% (n=11) ; 19 réponses les 27 relevées sont toujours positives. (...). Des réponses ont été notées dans tous les sous-groupes PD-L1 et de mauvais pronostic. La médiane de survie sans progression était de 2.7 mois (de 2.1 à 4.2). La médiane de survie globale était de 15.9 mois (de 10.4 à non-estimable). Le taux de mutations tumorales était associé à la réponse.

Des évènements indésirables liés au traitement qui sont survenus chez 10% ou plus des patients étaient fatigue (36 [30%] patients), diarrhée (14 [12%] patients), et purit (13 [11%] patients). Un décès lié au traitement a été relevé (septicémie). Neuf (8%) patients ont présenté un évènement indésirable conduisant à l’interruption du traitement. Des évènements à médiation immunitaire sont survenus chez 14 (12%) patients.

L’atezolizumab a présenté des taux de réponse durable, de survie, et de tolérance encourageants, appuyant son utilisation thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial naïf de tout traitement. Dr Arjun V. Balar, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2016

Financement :   F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

Mélanome cutané

Métastase cutanée de mélanome: prolifération de cellules éosinophiles, fusiformes, à noyaux atypiques et activité mitotique élevée, évocatrices d'un mélanome malin (HPS x 400). In Annales de Pathologie Volume 30, Issue 2, April 2010, Pages 143 - 146
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649809002892

Au cours de la dernière décennie, les progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension du mélanome. De nouveaux gènes prédisposant à la maladie ont été identifiés, ainsi que leurs manifestations somatiques clés ; comme la mutation BRAF, qui a directement mené à une application thérapeutique. Les chirurgies du mélanome localisé et des métastases décelées au niveau régional dans les ganglions lymphatiques demeurent les gestes thérapeutiques standards prescrits et réalisés. La biopsie du ganglion sentinelle fournit une indication du stade de la pathologie, sans toutefois montrer de corrélation avec la survie. L’effet de l’ablation du ganglion sentinelle représente de fait un sujet de recherche à l’heure actuelle. 

Deux approches distinctes ont émergé dans une perspective d’allongement de la survie des patients atteints de mélanome métastatique : 1. l’immunomodulation à l’aide des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 ; 2. la thérapie ciblée à l’aide des inhibiteurs des gènes BRAF et MEK dans le cas du mélanome à gène BRAF muté. La combinaison des inhibiteurs BRAF et MEK pourraient prolonger la survie sans progression, et, - cela restant dans l’ordre du possible – améliorer la survie globale. Les types de réponses obtenues diffèrent considérablement - l’immunothérapie anti-CTLA4 peut induire des réponses à long terme, mais seulement chez certains patients, alors que les médicaments ciblés induisent des réponses chez la plupart des patients -; mais presque tous récidivent du fait d’une résistance préexistante ou acquise aux médicaments. Ainsi, le pronostic à long terme du mélanome métastatique reste mauvais. Les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 apparaissent comme des médicaments à la fois nouveaux et inédits contre le mélanome, montrant des niveaux de réponses élevés et de longue durée. La valeur prédictive des marqueurs biologiques reste aléatoire, même si de récents résultats relatifs aux thérapies adjuvantes indiquent que la sensibilité à l’interféron est associée à de l’ulcération dans le cas du mélanome primaire. Des recherches sont actuellement menées dans la quête de marqueurs cliniques et biologiques permettant de prédire le bénéfice clinique apporté par les médicaments d’immunothérapie, comme l’interféron alpha ou les anticorps anti-CTLA4 ; et dans le domaine des mécanismes menant à la résistance des médicaments ciblés. Prof Alexander MM Eggermont MD, Alan Spatz MD, Caroline Robert MD ; dans “The Lancet”, publication en ligne en avant-première, 19 Septembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ