#cell #cancerdelaprostate #19q13 Biologie et Implications Cliniques du Locus de Susceptibilité au Cancer de la Prostate Agressif 19q13

Genetic association = Association génétique
On remarquera que la survie globale à 15 ans reste maximale dans le cas de faible expression de HOXA2
En présence du SNP rs11672691, c'est le variant AA/GA qui offre le meilleur profil de survie globale (série de graphes au bas de l'illustration, 2ème graphe à partir de la gauche). De plus, rs11672691 contrôle l'expression de CEACAM21 et PCAT19 

Des études effectuées sur génome entier ont identifié le polymorphisme à nucléotide simple (SNP) rs11672691 dans la région 19q13, associé à un cancer de la prostate agressif (CPa). Ici, nous avons indépendamment confirmé ce résultat sur une cohorte de 2738 patients et avons découvert le mécanisme biologique sous-jacent de cette association. Nous avons trouvé une association entre l’allèle G de rs11672691 associé au CPa avec des niveaux élevés en transcrits de 2 gènes potentiellement candidats, PCAT19 et CEACAM21, impliqués dans la croissance cellulaire et la progression tumorale du CPa. Sur le plan mécanistique, rs11672691 est localisé dans un élément amplificateur; il modifie le site de liaison de HOAX2, un facteur de transcription oncongénique nouvellement découvert possédant un potentiel pronostique dans le CPa. Etonamment, la modification post transcriptionnelle des nucléotides soumise à médiation par CRISPR/Cas9 a montré un effet direct de rs11672691 sur l’expression génique de PCAT19 et de CEACAM21 sur le phénotype cellulaire du CPa. Des données cliniques ont démontré des effets synergiques du génotype rs11672691 et de l’expression génique de PCAT19/CEACAM21 sur le pronostic du CPa. Ces résultats fournissent un mécanisme plausible quant à l’association entre rs11672691 et CPa et énoncent ainsi les fondements pour l’application de cette découverte à la clinique. Pin Gao, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Méthylation de l’ADN et Indice de Masse Corporelle : analyse sur génome entier

Méthylation de l'ADN et Indice de Masse Corporelle - Copyright: Science Photo Library
Source iconographique et légendaire: http://www.thelancet.com/

L’obésité est problème de santé majeur. Son étiologie est déterminée par les interactions entre mode de vie et  facteurs environnementaux et génétiques. Bien que des associations entre des variantes génétiques et l’Indice de Masse Corporelle (IMC) aient été identifiées, on ne dispose que de peu de données sur les changements épigénétiques en relation avec l’IMC. Nous avons entrepris une analyse du niveau de méthylation au niveau des sites CpG sur génome entier, en relation avec l’IMC.

497 sujets d’origine européenne recrutés par le « Cardiogenics Consortium » ont formé notre cohorte de découverte. Nous avons classé leur ADN à l’aide du test Infinium HumanMethylation450 effectué sur sang complet. Après contrôle de qualité, les niveaux de méthylation ont été testés pour ce qui est de leur association avec l’IMC. Les sites de méthylation montrant une association avec un IMC faussée (artefact) avec une valeur de q de 0.05 ou moins étaient retenus pour réplication dans une cohorte de 339 patients sans lien avec la cohorte initiale de patients d’ethnie caucasienne originaires d’Europe du Nord et issus de la cohorte MARTHA.  Les sites demeurant significatifs dans cette cohorte primaire de réplication étaient testés dans une seconde cohorte de réplication de 1789 patients d’origine Européenne appartenant à la cohorte KORA. Nous avons examiné aussi si les niveaux de méthylation au niveau de sites identifiés montraient une association avec l’IMC et l’ADN du tissu adipeux (n=635) et de la peau (n=395) obtenus chez des femmes blanches participant à l’étude Mu THER. Finalement, nous avons examiné une association méthylation – au niveau de sites associant IMC avec variantes génétiques et l’expression génique.

20 sujets de la  cohorte de découverte ont été exclus des analyses après contrôle de qualité, laissant l’effectif de l’étude s’établir à 459 participants. Après prise en compte des covariables, nous avons identifié une association (valeur de q≤0.05) entre méthylation au niveau de cinq sondes sur trois gènes différents et l’IMC. Les associations entre avec trois de ces sondes – cg22891070, cg27146050, et cg16672562, toutes situées dans l’intron 1 de HIF3A- ont été confirmées à la fois dans la première et la deuxième cohorte de réplication. Pour chaque augmentation de 0.1 de l’indice de méthylation β au niveau de cg22891070, l’IMC était de 3.6% (Intervalle de Confiance -IC-95% 2.4-4.9) plus élevé dans la cohorte de découverte, de 2.7% (1.2-4.2) plus élevé dans la cohorte de réplication primaire, et de 0.8% (0.2-1.4) plus elevé dans la cohorte de réplication secondaire. Concernant la cohorte Mu THER, la méthylation au niveau de cg22891070 du tissu adipeux était associée à l’IMC (p=1.72 x 10^-5) mais pas au niveau de la peau (p=0.882). Nous avons obtenu une corrélation inverse (p=0.005) entre la méthylation au niveau de cg22891070 et l’expression de l’une des sondes HIF3A d’expression génique dans le tissu adipeux.  Deux polymorphismes à simple nucléotide -rs8102595 et rs3826795- ont montré des associations indépendantes avec le niveau de méthylation au niveau de cg22891070 sur toutes les cohortes. Cependant, ces polymorphismes à simple nucléotide n’étaient pas significativement associés à l’IMC.

Un IMC augmenté chez les adultes d’origine Européenne est associée une méthylation augmentée au niveau du locus HIF3A dans les globules routes et dans le tissu adipeux. Nos résultats suggèrent que la perturbation des voies de signalisation des facteurs de transcription inductibles par l’hypoxie pourrait jouer un rôle important dans la réponse aux phénomènes de surpoids corporel chez les personnes.  Katherine J Dick PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 mars 2014

Financement : Commission Européenne, National Institute for Health Research, British Heart Foundation et Wellcome Trust

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Variantes génétiques associées à une susceptibilité de fibrose pulmonaire idiopathique et mortalité: étude d’association pangénomique

Tomodensitométrie thoracique en coupes parenchymateuses millimétriques (a, au niveau de l'artère pulmonaire; b, au niveau des bases; c, reconstruction frontale): aspect de fibrose pulmonaire idiopathique avec opacités réticulaires, bronchectasies par traction, et distorsion architecturale. In La Presse Médicale Volume 37, Issue 11, November 2008, Pages 1581 - 1590
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075549820800225X

La fibrose idiopathique pulmonaire (IPF) est une maladie dévastatrice, impliquant probablement plusieurs loci génétiques. Quelques rares variantes génétiques et un polymorphisme commun d’un nucléotide simple (SNP) de MUC5B ont été associés avec la maladie. Notre but était d’identifier les variantes génétiques communes associées à une susceptibilité et une mortalité propres à l’IPF.

Premièrement, nous avons effectué une étude d’association pangénomique en trois étapes (GWAS) : l’étape une était l’étude de découverte GWAS ; les étapes deux et trois étaient des études de comparaisons avec témoins appariés. Des échantillons d’ADN de patients européens et américains, atteints d’IPF et satisfaisant aux critères standard d’inclusion ont été recueillis à partir de prélèvements effectués dans plusieurs centres situés aux USA, pour chaque étape. Les données des sujets témoins européens et américains pour l’étape une ont été recueillies à partir d’une base de données génotypiques et phénotypiques ; le sujets témoins additionnels ont été recrutés à l’Université de Pittsburgh, afin d’augmenter les effectifs. Pour ce qui est des sujets témoins des phases deux et trois, nous avons récolté les données de sujets témoins européens et américains additionnels de même sexe, qui avaient été recrutés pour une autre étude. Les échantillons d’ADN provenant de patients et de sujets témoins ont subi un génotypage afin d’identifier les SNPs associés à l’IPF. Les SNPs identifiés au cours de l’étape une ont été transférés vers l’étape deux ; et les SNPs atteignant la significativité sur le plan pangénomique (p<5x10^-8) lors de la méta-analyse, transférés vers l’étape trois. Trois séries de cas, pourvues de données de suivi, ont été sélectionnées lors des étapes un et deux de la GWAS, à l’aide d’échantillons accompagnés de données de suivi. Les analyses de mortalités ont été effectuées dans ces séries de cas afin d’étudier les SNPs associés à l’IPF et qui avaient atteint la significativité lors des méta-analyses des étapes un et deux. Finalement, nous avons obtenu de la part du Lung Genomics Research Consortium des profils de données d’expression génique provenant de poumons de patients atteints d’IPF, et en avons tiré des analyses de corrélation avec les génotypes SNP.

Dans l’étape une de GWAS (542 patients atteints d’IPF, 542 sujets témoins appariés aux cas par estimation d’ascendance génétique), nous avons identifié 20 loci. Six SNPs ont atteint la significativité sur le plan pangénomique à l’étape deux (544 patients, 687 sujets témoins) : trois SNPs TOLLIP (rs111521887, rs5743894, rs5743890) et un SNP MUC5B (rs35705950) à 11p15.5 ; un SNP MDGA2 (rs7144383) à 14q21.3 ; et un SNP SPPL2C (rs17690703) à 17q21.31. L’étape trois (324 patients, 702 sujets témoins) a confirmé les associations pour tous ces SNPs, sauf pour rs7144383. Le déséquilibre de liaison entre le SNP MUC5B (rs35705950) et les SNPs TOLLIP (rs111521887 [r²=0 ,07], rs5743894 [r²=0,16], et rs5743890 [r²=0,01] était faible. 683 patients de GWAS ont été inclus dans l’analyse de mortalité. Les sujets qui ont développé une IPF, malgré l’effet protecteur de l’allèle mineur TOLLIP de rs5743890, étaient porteurs d’un risque de mortalité augmenté (méta-analyse sur modèle à effet fixe : hazard ratio 1,72 [Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,24-2,38] ; p=0,0012). L’expression de TOLLIP était diminuée de 20% chez les sujets porteurs de l’allèle mineur de rs5743890 (p=0,097), de 40% chez ceux porteurs de l’allèle mineur de rs111521887 (p=3,0x10^-4), et de 50% chez ceux porteurs de l’allèle mineur de rs5743894 (p=2,93x10^-5), en comparaison des porteurs homozygotes des allèles communs pour ces SNPs.

Les variantes nouvelles dans TOLLIP et SPPL2C sont associées à une susceptibilité à l’IPF. Une nouvelle variante de TOLLIP, rs5743890, est également associée à la mortalité. Ces associations, ainsi qu’une expression diminuée de TOLLIP chez les patients porteurs de SNPs TOLLIP, amplifient l’importance à accorder à ce gène. Prof Imre Noth MD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 17 April 2013

Financement: National Institute of Health (NIH); National Heart, Lung, and Blood Institute; Pulmonary Fibrosis Foundation; Coalition for Pulmonary Fibrosis; and Instituto de Salud Carlos III.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ