#thelancetneurology #exclusif #troubledudéficitenCDKL5 #ganaloxone Innocuité et efficacité de la ganaxolone chez les patients atteints d'un trouble déficitaire en CDKL5 : résultats de la phase en double aveugle d'un essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Le gène CDKL5 est situé sur le bras court (p) du chromosome X en position 22. (...) Des mutations du gène CDKL5 sont à l'origine du trouble déficitaire en CDKL5 (CDD).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/CDKL5

Le trouble de déficit en CDKL5 (CDD) est une encéphalopathie développementale et épileptique rare, liée à l'X, caractérisée par une altération globale sévère du développement et des convulsions qui peuvent commencer dans les premiers mois après la naissance et sont souvent réfractaires aux traitements. La ganaxolone, un stéroïde neuroactif expérimental, a réduit la fréquence des crises dans un essai ouvert de phase 2 qui incluait des patients atteints de CDD. Notre objectif était d'évaluer plus avant l'efficacité et l'innocuité de la ganaxolone chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire associée à CDD.

Dans la phase en double aveugle de cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, réalisé dans 39 cliniques externes dans huit pays (Australie, France, Israël, Italie, Pologne, Russie, Royaume-Uni et États-Unis), les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 2 à 21 ans avec un variant (mutant) CDKL5 pathogène ou probablement pathogène et au moins 16 convulsions motrices majeures (définies comme toniques bilatérales, tonico-cloniques généralisées, cloniques bilatérales, atoniques ou focales à tonico-cloniques bilatérales) par 28 jours (…) d'une période historique de 8 semaines. Après une période de référence prospective de 6 semaines, les patients ont été répartis au hasard (1:1) via un système de réponse Web interactif pour recevoir soit de la ganaxolone adjuvante entérale, soit un placebo entéral adjuvant correspondant (dose maximale de 63 mg/kg par jour pour les patients pesant ≤ 28 kg ou 1800 mg/jour pour les patients pesant > 28 kg) pendant 17 semaines. Les patients, les soignants, les enquêteurs (y compris ceux qui analysent les données), le personnel de l'essai et le promoteur (autre que le responsable du produit expérimental) ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation en pourcentage de la fréquence médiane des crises motrices majeures sur 28 jours entre la période de référence et la phase en double aveugle de 17 semaines et a été analysé (à l'aide d'un test de somme de Wilcoxon) chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai et pour qui des données de référence étaient disponibles. L'innocuité (comparée de manière descriptive entre les groupes) a été analysée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai. Cette étude  (…) dans  sa phase d'extension en ouvert est en cours.

Entre le 25 juin 2018 et le 2 juillet 2020, 114 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 101 (âge médian 6 ans [Intervalle Interquartile -IQR- de 3 à 10]) ont été randomisés pour recevoir soit de la ganaxolone (n = 50) soit un placebo (n =51). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'un médicament à l'étude, mais la fréquence des crises d'un patient du groupe ganaxolone n'a pas été enregistrée au départ et le critère d'évaluation principal a donc été analysé dans une population de 100 patients. Il y a eu une variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises motrices majeures sur 28 jours de –30,7 % (IQR –49,5 à –1,9) dans le groupe ganaxolone et de –6,9 % (–24,1 à 39 ·7) dans le groupe placebo (p=0·0036). (…). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 43 (86 %) des 50 patients du groupe ganaxolone et chez 45 (88 %) des 51 patients du groupe placebo. Somnolence, pyrexie et infections des voies respiratoires supérieures sont survenues chez au moins 10 % des patients du groupe ganaxolone et plus fréquemment que dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont survenus chez six (12 %) patients du groupe ganaxolone et chez cinq (10 %) patients du groupe placebo. Deux (4 %) patients du groupe ganaxolone et quatre (8 %) patients du groupe placebo ont arrêté l'essai. Il n'y a eu aucun décès dans la phase en double aveugle.

La ganaxolone a significativement réduit la fréquence des crises associées au CDD par rapport au placebo et a été généralement bien tolérée. Les résultats de ce qui est, à notre connaissance, le premier essai contrôlé sur le CDD suggèrent un bénéfice potentiel du traitement pour la ganaxolone. Le traitement à long terme est en cours d'évaluation dans la phase d'extension en ouvert en cours de cet essai. Elia M Pestana Knight, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 1^er mai 2022

Financement : Marinus Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #sarcomedekaposiclassique #PD-1 #pembrolizumab Blocage de PD-1 avec pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique ou endémique : une étude multicentrique, à un seul bras, de phase 2

 

Lésions cutanée d'un sarcome de Kaposi
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Kaposi%

Bien que le traitement du sarcome de Kaposi iatrogène et lié au VIH soit bien défini et principalement basé sur la restauration de la fonction immunitaire, le traitement du sarcome de Kaposi classique et endémique est moins bien établi. La chimiothérapie ou l'interféron α est utilisé chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi cutané ou viscéral étendu, mais la tolérance peut être médiocre et la rémission à long terme est rare. Notre objectif était d'évaluer l'activité du pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique et endémique avec extension cutanée nécessitant un traitement systémique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, à un seul bras, de preuve de concept chez des adultes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un sarcome de Kaposi classique ou endémique prouvé histologiquement avec une extension cutanée progressive nécessitant un traitement systémique et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 –1, admis dans trois hôpitaux en France. Les patients ont été traités avec 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois (huit cycles) ou jusqu'à toxicité sévère. Le critère d'évaluation principal était le meilleur taux de réponse globale au cours de la période de 6 mois, défini par la survenue d'une réponse complète ou d'une réponse partielle et évalué par un investigateur à l'aide des critères modifiés du AIDS Clinical Trial Group (ACTG). Trois réponses ou plus parmi un total de 17 patients étaient nécessaires pour que le critère d'évaluation principal soit atteint, en utilisant la conception optimale en deux étapes de Simon en supposant un taux de réponse de 30 % comme souhaitable. Pour cette analyse finale de l'étude, tous les patients ont été inclus selon le principe de l'intention de traiter. Cette étude (...) est fermée aux nouveaux participants.

30 patients ont été sélectionnés pour déterminer leur admissibilité et 17 patients (huit [47 %] avec un sarcome de Kaposi classique et neuf [53 %] avec un sarcome de Kaposi endémique) ont été recrutés entre le 2 juillet 2018 et le 16 décembre 2019. Le suivi médian était de 20· 4 mois (IQR 18·1–24·1). Deux (12 %) patients ont eu une réponse complète, dix (59 %) ont eu une réponse partielle et cinq (29 %) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse au cours de la période de traitement de 6 mois, avec un meilleur taux de réponse globale de 71 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 44-90), répondant au résultat principal prédéfini (c'est-à-dire, dépassant un taux de réponse de 30 %). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 13 (76 %) des 17 patients, dont deux événements indésirables de grade 3 (un [6 %] décompensation cardiaque aiguë et un [6 %] réaction granulomateuse). Le traitement a été interrompu prématurément chez deux patients (12 %) en raison d'une décompensation cardiaque aiguë réversible de grade 3 et d'une pancréatite de grade 2, et un autre patient a présenté une réaction granulomateuse de grade 3 dans les ganglions lymphatiques médiastinaux nécessitant un traitement aux stéroïdes et au méthotrexate. Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves ou de décès liés au traitement.

Dans cet essai prospectif, qui à notre connaissance est le premier à évaluer le rôle du blocage de PD-1 chez des patients atteints d'un sarcome de Kaposi classique et endémique, le pembrolizumab a montré une activité anti-tumorale prometteuse avec un profil de sécurité acceptable. Si ce résultat est étayé par d'autres études, le traitement par anti-PD-1 pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique des patients atteints du sarcome de Kaposi classique et endémique. Julie Deylon, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2022

Financement : MSD France

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #garadacimab #œdèmedequincke Utilisation prophylactique d'un anticorps monoclonal anti-facteur XII activé, le garadacimab, chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire déficient en inhibiteur de la C1-estérase : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

 

Angio-oedème de la langue.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Angioedema

L'œdème de Quincke héréditaire est associé à une dérégulation du système kallikréine-kinine. Le facteur XII (FXII) est un initiateur clé du système kallikréine-kinine, qui produit la bradykinine, un médiateur central de l'œdème de Quincke. Le garadacimab (CSL Behring) est un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G4 entièrement humain, premier de sa catégorie, ciblant le FXII activé, destiné à prévenir les crises chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire déficient en inhibiteur de la C1-estérase (AOH-C1-INH). Notre objectif était d'étudier le garadacimab en tant que traitement, administré toutes les 4 semaines pour les patients atteints de AOH-C1-INH.

Dans cette étude de phase 2 à double insu et contrôlée par placebo, des patients atteints d'AOH-C1-INH ont été recrutés dans 12 centres de recherche au Canada, en Allemagne, en Israël et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 à 65 ans et devaient avoir eu au moins quatre crises de toute gravité sur une période consécutive de 2 mois au cours des 3 mois précédant le dépistage ou le début d'une précédente prophylaxie héréditaire de l'angio-œdème. Après une période d’entrainement de 4 à 8 semaines, les patients ont été assignés au hasard (1:1:1:1), à l'aide d'une technologie de réponse interactive via une randomisation par blocs (blocs de 1 à 4), soit à un placebo, soit à 75 mg, 200 mg ou 600 mg de garadacimab. Les patients ont reçu une dose de charge intraveineuse initiale ; puis, au jour 6 et toutes les 4 semaines pendant 12 semaines, ils ont reçu une dose sous-cutanée de leur traitement attribué. Le critère d'évaluation principal était le nombre de crises mensuelles dans la population en intention de traiter (définie comme l'ensemble des patients qui ont subi un dépistage, ont donné leur consentement et ont été assignés au traitement) pendant la période d'administration sous-cutanée de 12 semaines, évaluée dans les études comportant des groupes 200 mg et 600 mg de garadacimab versus placebo. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du traitement à l'étude. (…).

Entre le 29 octobre 2018 et le 28 août 2019, 54 patients ont été dépistés, dont 32 ont été assignés au hasard à un placebo (n = 8) ou 75 mg (n = 9), 200 mg (n = 8) ou 600 mg (n=7) de garadacimab. L'âge médian des participants était de 39,5 ans (28,0–52,5) et 18 (56 %) des 32 patients étaient des femmes et 14 (44 %) étaient des hommes. Le nombre médian de crises mensuelles au cours de la période de traitement sous-cutané de 12 semaines était de 4,6 (Intervalle Interquartile [IQR] 3,1–5,0) avec le placebo, 0,0 (0,0–0,4) avec 75 mg de garadacimab, 0,0 (0,0–0,0) avec 200 mg de garadacimab et 0,3 (0,0–0,7) avec 600 mg de garadacimab. Comparativement au placebo, le taux de crises a été significativement réduit avec le garadacimab à 200 mg (diminué de 100 % [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 98–101] ; p=0,0002) et 600 mg (diminué de 93 % [54–110] ; p=0,0003). Aucun événement indésirable grave, décès ou événement indésirable d'intérêt particulier (anaphylaxie, événement thromboembolique et événement hémorragique) n'a été observé.

Le garadacimab 200 mg et 600 mg toutes les 4 semaines a significativement réduit le nombre de crises mensuelles par rapport au placebo et a été bien toléré au cours de l'étude. Le garadacimab est une prophylaxie sous-cutanée efficace chez les patients atteints d'AOH-C1-INH et justifie une évaluation de phase 3. Prof Thimothy Craig, DO, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 24 février 2022

Financement : CSL Behring

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #exclusif #gibier #agentpathogèneémergent La caractérisation des viromes du gibier en Chine révèle un éventail d'agents pathogènes émergents

Cette illustration montre les multiples voies de transmission des virus pathogènes de la faune sauvage à l'homme et aux animaux domestiques; en passant par les animaux sauvages que l'on chasse pour en consommer la viande. 

 

Le gibier est une espèce sauvage commercialisée et consommée comme nourriture ; il représente en outre de potentiels réservoirs de SARS-CoV et le SARS-CoV-2. Nous avons effectué une analyse méta-transcriptomique de 1941 gibiers, représentant 18 espèces et cinq ordres de mammifères, échantillonnés à travers la Chine. À partir de là, nous avons identifié 102 virus infectant les mammifères, dont 65 ont été décrits pour la première fois. Vingt et un virus ont été considérés comme présentant un risque potentiellement élevé pour l'homme et les animaux domestiques. Les civettes (Paguma larvata) étaient porteuses du plus grand nombre de virus potentiellement à haut risque. Nous avons déduit la transmission du coronavirus de chauve-souris HKU8 des chauves-souris aux civettes, ainsi que des sauts inter-espèces de coronavirus des chauves-souris aux hérissons, des oiseaux aux porcs-épics et des chiens aux chiens viverrins. Il convient de noter que nous avons identifié le virus de la grippe aviaire A H9N2 chez les civettes et les blaireaux asiatiques, ces derniers présentant des symptômes respiratoires, ainsi que des cas de transmission probable du virus de l'homme à la faune. Ces données soulignent l'importance du gibier en tant que moteur potentiel de l'émergence de maladies. Wan-Ting He, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 février 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #réponsesensorielle #rhéostattranscriptionnel Un rhéostat transcriptionnel couple l'activité passée aux réponses sensorielles futures

Diapo du haut: L'état de l'environnement reflète les interactions entre récepteurs olfactifs (OR) et l'environnement.
Diapo du bas: Rhéostat transcriptionnel (modulation fonctionnelle de l'expression génique) module la réponse aux odeurs.

 

Les animaux traversant différents environnements rencontrent à la fois des stimuli de fond stables et de nouveaux signaux, qui seraient détectés par les neurones sensoriels primaires, signaux distingués par les circuits cérébraux en aval, par la suite. Ici, nous montrons que chacun des ∼1000 sous-types de neurones sensoriels olfactifs (NSO) chez la souris abrite un transcriptome distinct dont le contenu est précisément déterminé par les interactions entre son récepteur olfactif et l'environnement. Cette variation transcriptionnelle est systématiquement organisée pour soutenir l'adaptation sensorielle : les niveaux d'expression de plus de 70 gènes pertinents pour transformer les odeurs en pointes varient en continu selon les sous-types de NSO, s'ajustent dynamiquement aux nouveaux environnements au fil des heures et prédisent avec précision les réponses olfactives aiguës spécifiques au NSO. La périphérie sensorielle sépare donc les signaux saillants du bruit de fond prévisible via un rhéostat transcriptionnel dont l'état instantané reflète le passé et contraint l'avenir ; ces résultats suggèrent un modèle général dans lequel la variation transcriptionnelle structurée au sein d'un type cellulaire reflète l'expérience individuelle. Tatsuya Tsukahara, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #lenzilumab #pneumonie #COVID-19 Lenzilumab chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 (LIVE-AIR) : un essai de phase 3, randomisé, contrôlé par placebo

Radiographie pulmonaire montrant des opacités dans les deux poumons, indicatives d'une pneumonie, chez un patient atteint de SRAS.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pandémie_de_Covid-19

 

La physiopathologie de COVID-19 comprend une hyperinflammation à médiation immunitaire, qui pourrait potentiellement conduire à une insuffisance respiratoire et à la mort. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) fait partie des cytokines qui contribuent aux processus inflammatoires. Le lenzilumab, un anticorps monoclonal neutralisant le GM-CSF, a été étudié dans le cadre de l'essai LIVE-AIR pour évaluer son efficacité et son innocuité dans le traitement du COVID-19 au-delà des traitements disponibles.

Dans LIVE-AIR, un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, des patients adultes hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive ont été recrutés dans 29 sites situés aux États-Unis et au Brésil et ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir trois doses intraveineuses de lenzilumab (600 mg par dose) ou un placebo délivrées à 8h d'intervalle. Tous les patients ont reçu des soins de soutien standard, y compris l'utilisation de remdesivir et de corticostéroïdes. Les patients ont été stratifiés lors de la randomisation selon l'âge et la gravité de la maladie. Le critère d'évaluation principal était la survie sans ventilation mécanique invasive jusqu'au jour 28 dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm), comprenant tous les participants randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude sous la supervision documentée de l’investigateur principal ou du sous-investigateur. Les événements indésirables ont été évalués chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Les patients ont été recrutés du 5 mai 2020 au 27 janvier 2021. 528 patients ont été dépistés, dont 520 ont été randomisés et inclus dans la population en intention de traiter. 479 de ces patients (n=236, lenzilumab ; n=243, placebo) ont été inclus dans l'analyse ITTm pour le critère de jugement principal. Les données démographiques de base étaient similaires entre les groupes. 311 (65 %) participants étaient des hommes, l'âge moyen était de 61 ans (SD 14) au départ et la concentration médiane de protéine C réactive était de 79 (IQR 41–137) mg/L. Des stéroïdes ont été administrés à 449 (94 %) patients et du remdesivir à 347 (72 %) patients ; 331 (69 %) patients ont reçu les deux traitements. La survie sans ventilation mécanique invasive jusqu'au jour 28 a été obtenue chez 198 (84 % ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % 79-89) participants dans le groupe lenzilumab et chez 190 (78 % ; 72-83) patients dans le groupe placebo, et la probabilité de survie était plus élevé avec le lenzilumab qu'avec le placebo (hazard ratio 1,54 ; IC 95 % 1,02–2,32 ; p=0,040). 68 (27 %) des 255 patients du groupe lenzilumab et 84 (33 %) des 257 patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement indésirable de sévérité au moins de grade 3 selon les critères du CTCAE. Les événements indésirables les plus courants liés au traitement de grade 3 ou plus étaient liés à des troubles respiratoires (26 %) et cardiaques (6 %) et aucun n'a entraîné de décès.

Le lenzilumab a significativement amélioré la survie sans ventilation mécanique invasive chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19, avec un profil d'innocuité similaire à celui du placebo. La valeur ajoutée du lenzilumab au-delà des autres immunomodulateurs utilisés pour traiter le COVID-19 aux côtés des stéroïdes reste inconnue. Prof Zelalem Temesgen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2021

Financement : Humanigen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #exclusif #Kr-h1 #neurotranscriptomes Kr-h1 maintient des neurotranscriptomes spécifiques à la caste en réponse aux hormones socialement régulées

Worker genes = gènes d'ouvière
Gamergate genes = Gènes de reine
Hunting = Chasse
Reproduction = Reproduction
Kr-h1 present = Kr-h1 présent
Kr-h1 depleted = Kr-h1 diminué
Stable cases = Cas stables

 

La plasticité comportementale est la clé de la survie des animaux. Les fourmis Harpegnathos saltator peuvent basculer entre le statut d'ouvrière et celui de reine (gamergate*) en fonction de l'issue des conflits sociaux, ce qui permet d'étudier comment des états comportementaux distincts sont atteints dans le cerveau adulte. En utilisant des manipulations sociales et moléculaires dans des fourmis vivantes et des cultures neuronales de fourmis, nous montrons que l'ecdysone et l'hormone juvénile entraînent des différences moléculaires et fonctionnelles dans le cerveau des travailleurs et des gamergates et dirigent le répresseur transcriptionnel Kr-h1 vers différents gènes cibles. Nous montrons que l'épuisement de Kr-h1 dans le cerveau provoque une dé-répression de gènes « socialement inappropriés » : les gènes des gamergates sont soumis à régulation positife chez les travailleurs, tandis que les gènes des travailleurs sont soumis à régulation positive chez les gamergates. Au niveau phénotypique, la perte de Kr-h1 a entraîné l'émergence de comportements spécifiques aux travailleurs chez les gamergates et de traits spécifiques aux gamergates chez les travailleurs. Nous concluons que Kr-h1 est un facteur de transcription qui maintient des états cérébraux distincts établis en réponse aux hormones socialement régulées. Janko Gospocic, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, novembre 2021

*gamergate = La gamergate est une fourmi ouvrière de "rang hiérarchique élevé" capable de s'accoupler et de se reproduire dans une colonie de fourmis sans reine (cf Wikipedia). 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #exclusif #hormone #hormonepolypeptidique #caudamine Les caudamines, une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques

Description schématique de la formation des caudamines à partir du clivage au niveau C-terminal de protéines "non-hormonales" de dimension beaucoup plus importante, indépendantes sur le plan fonctionnel.

Ainsi, l'asprosine provient du clivage C-terminal de la Fibrilline 1, la placensine à partir du clivage de la Fibrilline 2, l'endotrophine à partir du clivage du collagène VI, et l'endostatine à partir du clivage du collagène XVIII. 

 

Les hormones ont été traditionnellement classées selon leur mode d'origine biosynthétique. Nous postulons un mode de biosynthèse hormonale qui conduit à une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques. Les membres de cette classe sont dérivés d'un événement de clivage qui génère également une protéine non hormonale beaucoup plus grande, fonctionnellement indépendante. Ici, nous examinons quatre membres représentatifs de ce groupe : l'endostatine, l'endotrophine, l'asprosine et la placensine. Nous avons nommé cette sous-classe d'hormones protéiques caudamines, du mot latin cauda qui signifie « queue ». Ces quatre caudamines se sont révélées prometteuses dans la compréhension et le traitement de maladies comme le syndrome métabolique et le cancer. L'identification du reste des caudamines fournira probablement une pléthore de cibles médicamenteuses pour le traitement de diverses maladies. Bijoya Basu, Mahim Jain, Atul R. Chopra, dans Trends in Endocrionology & Metabolism, Early Online Publication, 16 October 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #OMS #médicamentsessentiels Le Comité d’experts sur la sélection de l’utilisation des médicaments essentiels de l'OMS met en lumière les médicaments inabordables

 

Homme chargé d'un immense comprimé représentant le coût du traitement. Copyright: Fanatic Studio / Science Photo Library

La liste des médicaments essentiels, dressée par le comité d’experts de l'OMS, mise à jour tous les deux ans et utilisée pour informer les formulaires nationaux et les remboursements des systèmes de santé dans le monde, comprend les traitements les plus efficaces et les plus sûrs sur le plan clinique qui devraient être disponibles pour les patients atteints de cancer et d'autres maladies hautement prioritaires. Dans la mise à jour 2021 de la liste des médicaments essentiels, le comité d'experts de l'OMS sur la sélection et l'utilisation des médicaments essentiels a exclu de la liste plusieurs inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et thérapies ciblées contre le cancer d'un coût prohibitif et les membres ont appelé à la création d'un groupe de travail international pour étudier la meilleure façon de face à des prix des médicaments de plus en plus inabordables. Bryant Furlow, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetmicrobe #G7 #pandémie Les dirigeants du G7 s'engagent à une plus grande préparation à la pandémie (encore une fois)

Source iconographique : Andy Roberts / CAIA IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

 

La clôture du sommet du G7, en date du 13 juin 2021, a donné lieu à de nombreux engagements en faveur de la préparation à une pandémie. Bien que ces engagements aient été formulés en des termes insipides ; ce à quoi on pouvait s’attendre dans le cadre de ce type d'événement, ils sont le résultat d’un cheminement qui, espérons-le, mènera aux niveaux de préparation nécessaires depuis des années. Il est également heureux qu'outre les déclarations sur la pandémie de COVID-19 et les futures pandémies, les dirigeants du G7 aient reconnu que la résistance aux antimicrobiens fait partie des principales menaces pour la santé auxquelles le monde est confronté. Mais il est raisonnable d'être un peu sceptique, car ces engagements sont familiers à ceux qui se souviennent du sommet du G7 en 2016. À l'époque, les dirigeants du G7 avaient exprimé leur engagement « à prendre le leadership pour renforcer la réponse aux urgences de santé publique et à la résistance aux antimicrobiens ».

Le communiqué de 2021 frappe les esprits d’un ton précis en déclarant qu'à partir de maintenant, les efforts pour vacciner le monde contre le COVID-19 seront intensifiés et que des structures bien cadrées seront créées pour renforcer les défenses contre les menaces sur la santé. Parmi les résolutions adoptées figurent les améliorations des « systèmes d'alerte précoce ». Une pièce maîtresse de ces systèmes sera le hub de l'OMS pour le renseignement sur les pandémies et les épidémies exploré par Vijay Shankar Balakrishnan dans la section Actualités de ce numéro*.

Depuis le début de la pandémie, de nombreux appels ont été lancés, pour donner la priorité à la surveillance, y compris dans les pages de The Lancet Microbe ; il est donc très bienvenu de voir que la surveillance est entrée dans le courant dominant. Comme dit le proverbe, prévenu est prévenu. Concernant plus particulièrement le SRAS-CoV-2, le communiqué comprend un engagement des pays du G7 à « renforcer la surveillance mondiale et le séquençage génomique,  ainsi que le partage rapide des informations nécessaires pour permettre la détection rapide nécessaire et la lutte contre le virus et ses variants émergents ». Des rencontres ultérieures plus importantes seront nécessaires (comme le sommet du G20 en octobre) pour faire de cette entreprise un engagement plus global. Les pays du G7 se sont fixés pour objectif de séquencer et de partager sur les bases de données existantes au moins 10 % de tous les nouveaux échantillons positifs de COVID-19 pendant la « phase pandémique », mais on ne sait pas ce qui définira la fin de cette phase.

Il est rassurant de constater que la résistance aux antimicrobiens continue d'être reconnue comme une menace majeure pour la santé par les dirigeants du G7. Mais, comme déjà noté, la résistance aux antimicrobiens a déjà fait son chemin dans ces communiqués sans aucun résultat matériel. La confiance que la mention de la résistance aux antimicrobiens conduira à un résultat tangible est encore diminuée par l'absence de plans spécifiques liés à cette question. Comme le monde l'a découvert avec la préparation à une pandémie, ce n'est que lorsque les conséquences nous sautent aux yeux que des mesures énergiques sont prises.

Le communiqué comprend une approbation de la Déclaration sur la santé de Carbis Bay du G7, qui détaille les actions visant à « garantir que tous les pays sont mieux équipés pour prévenir, détecter, répondre et se remettre des crises sanitaires ». La première de ces actions est le renforcement de l'approche One Health en matière de prévention et de préparation. Malgré les arguments réapparus sur l'origine du SRAS-CoV-2, les animaux sauvages continueront d'être la source écrasante de nouveaux agents pathogènes à potentiel pandémique.

Tout au long du communiqué et de la Déclaration sur la santé, les mots multilatéral et transparent envoient manifestement et à juste titre un message aux autres nations. De nombreuses ripostes aux flambées épidémiques survenues au cours des dernières années ont été initialement entravées par un manque de transparence. Ce manque de transparence visait en partie à éviter la stigmatisation, mais aussi à éviter de détourner l'autorité nécessaire au pilotage d’actions visant à relever d’autres défis nationaux. Le plan est de renforcer le rôle de l'OMS dans la préparation et la riposte aux pandémies conformément à une résolution prise lors de la 74^ème Assemblée mondiale de la Santé en mai. S'il existe un véritable engagement en faveur de la coopération mondiale, alors l'ambition d'éviter une pandémie à l'échelle de COVID-19 pourrait se réaliser.

Seul le temps nous dira si ces engagements se transformeront en mécanismes concrets pour prévenir et contrer les futures pandémies. Les actions passées en matière de préparation à une pandémie n'ont manifestement pas réussi à répondre aux exigences de la pandémie actuelle, en partie parce que le risque d'un événement de l'ampleur de la pandémie de COVID-19 était considéré comme lointain ou hypothétique par les dirigeants nationaux, qui, malgré leurs engagements passés, avaient jusqu’à présent axé leurs efforts sur les priorités à court terme. La pandémie actuelle restera probablement dans l'esprit de nombreuses personnes pendant quelques années, laissant espérer que les engagements cette fois-ci conduisent à une véritable préparation. Rédacteurs de The Lancet Microbe, publication en ligne le 1^er juillet 2021

*The Lancet Microbe, Vol. 2, N°7, 1^er juillet 2021

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #COVID-19 #vaccin #AZD1222 #vaccin Efficacité du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contre le variant SARS-CoV-2 202012/01 (B.1.1.7) : analyse exploratoire d’un essai randomisé contrôlé

Pays présentant des cas confirmés de cas de COVID-19 dus à la souche B.1.1.7. en date du 25 mars 2021. Légende: :   >100000 cas confirmés;   4000–99999 cas confirmés;   1000–3999 cas confirmés;   500-999 cas confirmés;   100-499 cas confirmés;    2-99 cas confirmés;     1 cas confirmé   Aucun cas confirmé, ou aucune donnée disponible
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Lineage_B.1.1.7

Un nouveau variant du SARS-Cov-2, B.1.1.7, apparaît comme le principal contributeur de cas nouveaux de COVID-19 AU Royaume-Uni, à partir de novembre 2020. Nous rapportons une analyse post-hoc de l’efficacité du vaccin à adénovirus, le ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contre ce variant.

Des volontaires, (d’âge ≥ 18 ans), recrutés dans des études d’efficacité vaccinale de phase 2/3 au Royaume – Uni et répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le ChAdOx1 nCoV-19 ou un vaccin conjugué contre le méningocoque (MenACWY), ont fourni des frottis de muqueuse des voies respiratoires supérieures, une fois par semaine, s’ils présentaient des symptômes de COVID-19 (toux, fièvre de 37.8°C ou plus, un souffle court, de l’anosmie ou de l’agueusie). Les échantillons ont été testés par dispositif d’amplification des acides nucléiques (NAAT) pour détection du SARS-CoV-2 ; et les échantillons positifs ont été séquencés par le consortium Genomics UK pour la COVID-19. Les réponses en termes d’anticorps neutralisants ont été mesurés à l’aide d’un test de microneutralisation (…) contre la lignée B.1.1.7 et une lignée non-B.1.1.7 canonique (Victoria). L’analyse d’efficacité comprenait les participants symptomatiques à la COVID-19 pris parmi les participants séronégatifs présentant un frottis positif au test NAAT plus de 14 jours après la seconde dose de vaccin. Les participants ont été analysés selon le vaccin qui leur avait été administré. L’efficacité vaccinale était exprimée par le résultat du calcul [1- risque relatif (ChAdOx1 nCoV-19 versus MenACWY)] dérivé du modèle robuste de la loi de Poisson. La présente étude est toujours en cours à l’heure actuelle.

Les participants inclus dans les cohortes d’efficacité ont été recrutés entre le 31 mai 2020 et le 13 novembre 2020, et ont reçu des doses de rappel entre le 1^er octobre 2020 et le 14 janvier 2021. Sur les 8 534 participants inclus dans la cohorte d’efficacité principale, 6 636 (78%) étaient âgés de 18 ans à 55 ans et 5 065 étaient des femmes. Entre le 1^er octobre 2020 et le 14 janvier 2021, 520 participants ont développé une infection au SARS-CoV-2. 1 466 frottis du nez et de la gorge positifs au test NAAT ont été collectés chez ces participants au cours de cet essai. De ceux-là, 401 frottis obtenus chez 311 participants ont été séquencés avec succès. L’activité de neutralisation virale par les anticorps induits par les vaccins était plus faible contre le variant B.1.1.7 que contre la lignée Victoria (ratio des moyennes géométriques 9.9, Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.2-11.0). L’efficacité vaccinale contre l’infection symptomatique positive au test NAAT était de 70.4% (IC 95% 43.6-84.5) pour B.1.1.7 et de 81.5% (67.9-89.4) pour les lignées non B.1.1.7 .

ChAdOx1 nCoV-19 a montré une activité de neutralisation réduite contre le variant B.1.1.7 en comparaison du variant non-B.1.1.5 in vitro, mais le vaccin s’est montré efficace contre le variant B.1.1.7 du SARS-CoV-2. Katherine R W Emary, FRCPath, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2021

Financement : UK Research and Innovation, National Institute for Health Research (NIHR), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley and South Midlands NIHR Clinical Research Network, et AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

 

#thelancet #exclusif #[177Lu]Lu-PSMA-617 #cabazitaxel #cancerdelaprostate [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (TheraP) : un essai de phase 2 randomisé, ouvert

 

Examen de tomodensitométrie d'un cancer de la prostate chez un homme de 73 ans.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:CT_of_prostate_cancer.jpg

Le Lutenium-177 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 est une petite molécule radiomarquée émettant des radiations ß vers les cellules exprimant l’antigène prostatique spécifique (PSA) , avec une activité et une spécificité chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Notre but était de comparer [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Nous avons réalisé cet essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 11 centres situés en Australie. Nous avons recruté des hommes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, pour qui le cabazitaxel était considéré comme le traitement standard à prescrire. Les participants à cet essai devaient présenter des fonctions rénales et hépatiques ainsi qu’un profil hématologique adéquats, et un statut de rendement ECOG (Eastern Coperative Oncology Group) de 0-2. Pouvaient être inclus les patients ayant déjà suivi un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes. Les hommes ont été soumis à des examens d’imagerie au gallium-68 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 et au 2-fluor-18[¹⁸F]fluoro-2-desoxy-D-glucose (FDG). L’éligibilité aux examens d’imagerie par TPE (Tomographie par Emission de Positons) pour cet essai était conditionnée par une maladie positive au PSA, et aucun site de métastatisation aux résultats discordants pour ce qui est de leur caractère positif à l’examen au FDG. Les hommes ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 (de 6.0 à 8.5 GBq par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, sur une durée de 6 cycles de 6 semaines au plus) ou le cabazitaxel (20 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur une période de 10 cycles de 3 semaines au plus). Le critère d’évaluation principal était la réponse en termes de taux de PSA, défini par une réduction des taux d’au moins 50% par rapport à la ligne de base.

Du 6 février 2018 au 3 septembre 2019, nous avons examiné 291 hommes, dont 200 étaient éligibles pour subir des examens d’imagerie TEP. 98 hommes (99%) sur les 99 randomisés pour recevoir le  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 85 (84%) sur les 101 randomisés pour recevoir le cabazitaxel ont reçu le traitement qui leur était assigné. Les réponses PSA étaient plus fréquentes chez les hommes appartenant au groupe  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 en comparaison des réponses PSA des hommes appartenant au groupe cabazitaxel (65 versus 37 réponses PSA ; 66% versus 37% dans la population en intention de traiter ; différence = 29% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 16-42 ; p<0.0001) ; et 66% versus 44% par traitement reçu ; différence = 23% [9-37] ; p=0.0016). Les événements indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 32 (33%) hommes sur 98 du groupe [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 45 (53%) hommes sur 85 du groupe cabazitaxel. Aucun décès n’a été imputable au [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 produit une réponse PSA significativement plus élevée versus cabazitaxel chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; avec des événements indésirables de grade 3 ou 4 en moins grand nombre.  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 représente ainsi une nouvelle classe thérapeutique efficace et une potentielle alternative au cabazitaxel. Prof Michael S Hofman, MBBS, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 février 2021.

Financement : Prostate Cancer Foundation of Australia, Endocyte (société du groupe Novartis), Australian Nuclear Science and Technology Organization, Movember, The Distinguished Gentleman's Ride, It's a Bloke Thing, and CAN4CANCER.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #COVID-19 #vaccin Innocuité et efficacité d’un vaccin hétérologue à amorce – rappel à vecteurs rAd26 et rAd5 contre la COVID-19 : analyse intermédiaire d’un essai de phase 3 en Russie

Le SARS-CoV-2 en microscopie électronique
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pand%C3%A9mie_de_Covid-19

 

Un vaccin hétérologue a vecteur adénovirus recombinant (rAd), le Gam-COVID-Vac (Sputnik V), a montré un bon profil d’innocuité et a induit de fortes réponses immunitaires humorales et cellulaires chez des participants à des essai cliniques de phase 1/2. Ici, nous rapportons les résultats préliminaires d’efficacité et d’innocuité de Gam-COVID-Vac, à partir de l’analyse intermédiaire de cet essai de phase 3.

Nous avons réalisé un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans 25 hôpitaux et polycliniques situés à Moscou, Russie. Nous avons inclus des participants âgés d’au moins 18 ans, présentant des tests PCR négatifs quant aux IgG et IgM anti-SARS-CoV-2, ne présentant pas de pathologies infectieuses dans les 14 jours précédant le recrutement, et n'ayant reçu aucune vaccination dans les 30 jours précédant le recrutement. Les participants ont été répartis au hasard dans deux groupes (3 :1) stratifiés par groupe d’âge, pour recevoir soit le vaccin, soit le placebo. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. Les vaccin était administré (0.5 mL/dose) par voie intramusculaire selon la stratégie de vaccination dite amorce–rappel : un intervalle de 21 jours entre la première dose administrée (rAd26) et la deuxième dose administrée (rAd5) était appliqué, les deux vecteurs portant le gène codant pour la glycoprotéine S du SARS-CoV-2 sur toute sa longueur. Le critère principal d’évaluation de l’essai était la proportion de patients présentant une COVID-19 confirmée par PCR à partir du 21^ème jour suivant l’injection de la première dose. Etaient exclus des analyses tout patient présentant des violations au protocole : le critère principal était évalué chez les participants qui avaient reçu les deux doses de vaccin ou du placebo; les évènements indésirables étaient relevés chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de vaccin au moment du verrouillage de la base de données, et les rares évènements indésirables observés étaient pris en compte chez tous les participants qui avaient reçu au moins deux doses et chez qui toutes les données disponibles étaient vérifiées dans le cahier d’observation (CRF) au moment du verrouillage de la base. (…).

Entre le 7 septembre et le 24 novembre 2020, 21 977 adultes ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes ; ainsi, 16 501 patients ont rejoint le groupe vaccin et 5 476 patients ont rejoint le groupe placebo. 19 866 ont reçu les deux doses de vaccin ou de placebo et ont été inclus dans la population analysée quant au critère principal de l’étude. A partir de 21 jours suivant la première dose de vaccin (le jour même de l’injection de la dose 2), 16 (0.1%) des 14 964 participants du groupe vaccin et 62 (1.3%) des 4 902 participants du groupe placebo ont confirmé être atteints de COVID-19 ; l’efficacité du vaccin étant de 91.6% (Intervalle de Confiance [IC] 85.6-95.2). La plupart des évènements indésirables rapportés étaient des évènements indésirables de grade 1 (7 485 [94%] sur un total de 7 966 évènements relevés). 45 (0.3%) des 16 427 participants du groupe vaccin et 23 (0.4%) des 5 435 participants du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables graves ; aucun n’a été imputé à la vaccination, selon le comité indépendant de contrôle des données. Quatre décès ont été rapportés au cours de l’étude (trois [<0.1%] participants sur les 16 427 du groupe vaccin et un [<0.1%] participant sur les 5 435 du groupe placebo) ; aucun de ces décès n’a été imputé au vaccin.

Cette analyse intermédiaire de l’essai de phase 3 du Gam-COVID-Vac a montré 91.6% d’efficacité contre la COVID-19 été bien toléré dans une vaste cohorte. Denis Y Logunov, DSc, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 2 février 2021

Financement : Département de la Santé de la Ville de Moscou, Fonds Russe d’Investissements Directs, Sberbank, et RUSAL

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #exclusif #SARS-CoV-2 #vaccin Vaccins ARN messager contre le SARS-CoV-2

 

Vaccine efficacy = Efficacité du vaccin
100 jours après l'injection des premières doses de vaccin Moderna ( en bleu ) et Pfizer - BioNTech versus placebo, respectivement, on observe à 100 jours post injection qu'aucun des sujets injectés avec le vaccin actif placebo ne sont atteints par le SARS-CoV-2 versus 2.0% de sujets injectés avec les placebo respectifs atteints par l'infection au SARS-CoV-2.

Les deux premiers vaccins ayant prouvé leur efficacité dans l’inhibition de la pathologie COVID-19 sont tous deux des vaccin à ARNm, atteignant une efficacité (et une innocuité) chez 95% des 74 000 participants (la moitié d’entre eux recevant le placebo) après administration intramusculaire en deux injections : la première à T=0, la deuxième à T= 3-4 semaines. Eric J. Topol, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 janvier 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#EClinicalMedicine #exclusif #lymphome #COVID-19 Éléments déterminant les résultats chez les patients atteints de lymphome hospitalisés du fait de la Covid-19 : étude de cohorte multicentrique rétrospective

Lymphome non-hodgkinien
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_non_hodgkinien

Les patients atteints de lymphome sont immunodéprimés du fait de leur pathologie per se et de ses traitements. Notre but était de décrire les caractéristiques des patients atteints de lymphome hospitalisés du fait d’une maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) et d’analyser des déterminants de mortalité préexistant à une Covid-19.

Cette étude de cohorte multicentrique a fait usage de la base de données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information pour identifier toues les patients adultes atteints par un lymphome, hospitalisés du fait d’une Covid-19 en mars et avril 2020, dans 12 hôpitaux situés dans 3 régions françaises subissant l’éclosion de la pandémie. Les caractéristiques du lymphome et de la Covid-19 ont été recueillies à partir du dossier médical.

Quatre vingt neuf patients ont été inclus. Leur âge médian était de 67 ans (fourchette d’âge s’étendant de 19 ans à 92 ans), 66% étaient des hommes et 72% étaient atteints de comorbidités. La plupart des patients avaient un lymphome non-Hodgkinien à cellules B (86%) et avaient reçu un traitement pour leur lymphome au cours des 12 dernier mois (70%). Avec une période médiane de suivi de 33 jours à partir de leur admission, la survie à 30 jours était de 71% (Intervalle de Confiance -IC- 95%, 62-81%). Une analyse multivariée a montré qu’un âge ≥ 70 ans (hazard ratio 2.87, 1.20-6.85, p = 0.02) et un lymphome récidivant/réfractaire (hazard ratio 2.54, 1.14-5.66, p = 0.02) étaient associés au taux de mortalité. Un traitement récent à la bendamustine (n=9) était également péjorant (hazard ratio 3.20, 1.33-7.72, p = 0.01), mais fortement associé à un lymphome récidivant/réfractaire. Il est très intéressant de noter que la survie à 30 jours des patients d’âge < 70 ans sans lymphome récidivant/réfractaire était de 88% (78% - 99%).

Le taux de mortalité à 30 jours était associé à un âge plus avancé et un lymphome récidivant/réfractaire. La survie des patients plus jeunes que 70 ans sans lymphome réfractaire/récidivant était comparable à celle de la population générale. Sylvain Lamure, et al, dans EClinicalMedicine, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2020.

Financement : Aucun fonds spécifique n’a été sollicité pour la réalisation de cette étude.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #COVID-19 #vaccin Le Vaccin Russe contre la COVID-19

COVID-19 - Copyright: Ramon Andrade 3Dciencia/Science Photo Library

 

En date du 11 août 2020, la Russie est devenue le premier pays au monde à approuver un vaccin contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-Cov-2). Ce vaccin, fabriqué à partir de deux vecteurs adénovirus, a été développé par le Centre National d’Epidémiologie et de Microbiologie Gamaleya (Moscou, Russie). Son approbation a été annoncée par le Président Vladimir Poutine. « Je sait qu’il [le vaccin] est efficace, aide à développer une immunité solide, et qu’il a subi tous les tests nécessaires », à déclaré Poutine lors d’un conseil des ministres. Quoi qu’il en soit, cette approbation est prématurée, selon une opinion très répandue. Au moment de son approbation, non seulement ce vaccin n’était même pas entré en phase 3 d’essais cliniques, il n’avait, de plus, été l’objet d’aucune publication s’agissant des résultats obtenus lors d’essais cliniques de phases plus précoces.

Depuis lors, les résultats de phase 1/2 ont été publiés dans The Lancet. Ce vaccin a induit une forte réponse immunitaire chez les 76 participants à cet essai. De fait, le Ministre Russe de la Santé doit avoir eu accès à ces résultats. Du point de vue des autorités régulatrices comme la Food and Drug Administration (FDA) des USA et l’Agence Européenne du Médicament, les seules données de réponse immunitaire ne doivent pas, en général, représenter une base suffisante pour l’approbation d’un vaccin. « La réponse immunitaire peut ne pas être directement proportionnelle au degré de protection – il n'est permis de statuer [sur l’effet protecteur d’un vaccin]* qu'à la suite d’essais réalisés à grande échelle seulement », explique Peter Openshaw, professeur de médecine expérimentale à l’Imperial College de Londres (Londres, Royaume Uni).

Le vaccin Russe est nommé Spoutnik V, en mémoire au programme spatial de l’ère Soviétique. La fille du président a été vaccinée. « Elle se sent bien, et la concentration des anticorps est élevée » déclare Poutine. « La chose la plus importante est d’assurer que ce vaccin est d’une sûreté et d’une efficacité en toute situation ». Sa production massive devrait commencer en septembre 2020. La Russie, qui comptabilise presque 1 million de cas de COVID-19, annonce qu’elle sera capable de fournir 500 millions de doses de Spoutnik V par an.

« Nous ne savons absolument pas si ce vaccin est sûr, et s’il fonctionne » dit Ashish Jha, Doyen de l’Université de Santé Publique Brown (Providence, RI, USA). « Il est préoccupant de voir que l’on court-circuite les processus standard en vigueur de développement d’un vaccin ». Les personnes développant le vaccin Russe ont eu une réponse combative à ces critiques. Un site internet officiel a été construit avec pour but affiché de « produire une information précise et mise à jour en permanence sur le Spoutnik V et combattre la campagne de désinformation lancée par les médias internationaux contre lui ».

Le vaccin est financé par le Fonds Russe d’Investissements Directs (RDIF), il s’agit là d’un fonds sanitaire souverain dans ce pays. Kirill Dmitriev, Directeur Général du RDIF, s’est plaint : « au lieu de se pencher sur la science sur laquelle repose la pertinence de ce vaccin à vecteur adénoviral que la Russie a développé, quelques politiques et médias internationaux ont choisi prioritairement de saper la crédibilité du vaccin Russe ». Des essais cliniques de grande ampleur, impliquant plus de 40 000 sujets, vont être entrepris et commenceront au cours de la dernière semaine d’août. » Un bon nombre de pays comme les Emirats Arabes Unis, l’Arabie Saoudite, les Philippines, l’Inde ou le Brésil, se joindront localement aux essais cliniques Spoutnik V », a déclaré le site internet officiel.

Dimitriev a confirmé que la Russie avait reçu des demandes s’élevant à un milliard de doses de  vaccin, au niveau international. Le 26 août 2020, l’agence de presse TASS a déclaré que le pays fournirait plus de 2 millions de doses de Spoutnik V au Kazakhstan. Openshaw souligne que ceux qui ont exprimé un intérêt pour ce vaccin ne commenceront à l’administrer à grande échelle que lorsqu’ils seront assurés de son innocuité et de son efficacité. « Il y a une différence énorme entre le fait que la Russie diffuse le vaccin à l’intérieur de ses frontières, ce qu’elle est en droit de faire, et son approbation au niveau international ou une préqualification par l’  « OMS », a-t-il dit. (…). Talha Khan Burki, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 4 septembre 2020

*ajout de l'éditeur du présent post de blog

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ