#trendsinpharmacologicalsciences #miARN #maladieinflammatoire miARNs comme Cibles Thérapeutiques dans la Maladie Inflammatoire

Figure* décrivant des miARNs ciblant des molécules inflammatoires variées, dont la régulation est altérée dans les maladies inflammatoires.

Ce schéma décrit une membrane cellulaire et des récepteurs aux cytokines variés se liant à différentes cytokines le long des voies de signalisation vers l’aval, incluant des kinases et des facteurs de transcription (membres des familles PU.1, STAT, et des familles c-fos, NF6ĸB, AP1, et IRF). Les miARNs dont la régulation est altérée ciblent négativement beaucoup de ces éléments, comme indiqué. Les cercles de couleur correspondent aux maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde (RA) en bleu, maladie inflammatoire de l’intestin (IBD) en mauve, dermatite atopique (AD) en vert clair, et psoriasis (P) en vert foncé.   

Au cours de la dernière décennie, nous avons assisté à de considérables développements dans la compréhension des rôles et fonctions des miARNs. En parallèle, l’identification des altérations dans l’expression des miARNs dans la maladie inflammatoire indique leur potentiel comme cibles thérapeutiques. Des traitements pharmacologiques ciblant les miARNs anormalement exprimés pour les maladies inflammatoires n’ont pas encore été introduits en pratique clinique ; cependant, quelques composés de petite taille et des acides nucléiques ciblant les miARNs se sont montrés prometteurs en développement préclinique. Ici, nous nous focalisons sur les récentes avancées dans la compréhension de l’altération de la régulation des miARNs dans les maladies inflammatoires et fournissons un aperçu des développements actuels des thérapies basées sur les miARNs dans ces maladies, en insistant sur les miARNs nouvellement découverts et sur leur utilisation comme cible thérapeutique. Qianjin Lu, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 29 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*Il faut cliquer sur la figure pour en obtenir une netteté optimale (notre de l'éditeur de ce post)

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.

Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancet #dermatiteatopique #IL-4 #IL-13 #dupilumab Efficacité et sécurité du dupilumab chez des adultes atteints de dermatite modérée à sévère insuffisamment contrôlée par des traitements topiques : étude de phase 2b randomisée et contrôlée par placebo, portant sur plusieurs doses

Dermatite atopique.
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Dermatite_atopique

Des données extraites d’étude de phase précoce ont suggéré que l'interleukine (IL)-4 et IL-13 jouent un rôle moteur dans la dermatite atopique ; cela est mis en évidence par l’amélioration marquée après traitement avec le dupilumab, un anticorps monoclonal humain qui bloque les voies de signalisation impliquées. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de plusieurs doses différentes de médicament administrées chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère, insuffisamment contrôlée par des traitements topiques.

Dans cette étude randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, qui présentaient un index d’étendue et de gravité de l’eczéma (EASI) de 12 ou plus au dépistage (≥16 à la ligne de base) et une réponse insuffisante aux traitements topiques dans 91 centres d’études ; incluant hôpitaux, cliniques, et institutions académiques au Canada, République Tchèque, Allemagne, Hongrie, Japon, Pologne et États-Unis d’Amérique. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1:1), stratifiés par gravité d’atteinte (modérée ou sévère, d’après évaluation globale de l’investigateur) et région (Japon versus reste du monde) pour recevoir le dupilumab par voie sous-cutanée : 300 mg une fois par semaine, 300 mg une fois toutes les 2 semaines, 200 mg une fois toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, 100 mg toutes les 4 semaines, ou le placebo une fois par semaine pendant 16 semaines. Nous avons appliqué un plan de randomisation centralisé, fourni par un système de réponse vocale interactive. Les trousses de médicaments étaient codées, permettant de masquer la nature et l’attribution des traitements aux participants. Les patients recevant le traitement toutes les 2 semaines et toutes les 4 semaines recevaient le même volume de véhicule sans principe actif (placebo) chaque semaine lorsque le dupilumab n’était pas administré, afin d’assurer le double – insu. Le critère principal d’évaluation était l’efficacité des différentes doses de médicament administrées, basée sur le pourcentage moyen du changement des moindres carrés (SE) du score EASI, de la ligne de base à la semaine 16. Les analyses ont inclus tous les patients randomisés qui avaient reçu une ou plusieurs doses du médicament à l’étude. (…).

Entre le 15 mai 2013 et le 27 janvier 2014, 452 patients ont été évalués pour éligibilité, et 380 patients ont été randomisés. 379 patients ont reçu une ou plusieurs doses de médicament à l’étude (300 mg une fois par semaine [n=63], 300 mg toutes les deux semaines [n=64], 200 mg toutes les deux semaines [n=61], 300 mg toutes les 4 semaines [n=65], 100 mg toutes les 4 semaines [n=65] ; placebo [n=61]).

Des améliorations du score EASI ont été observées à toutes les doses de dupilumab adminstrées contre le placebo (p<0.0001) : 300 mg une fois par semaine (-74% [Erreur Standard -ES- 5.16]), 300 mg toutes les 2 semaines (-68% [5.12]), 200 mg toutes les 2 semaines (-65% [5.19]), 300 mg toutes les 4 semaines (-64% [4.94]), 100 mg toutes les 4 semaines(-45% [4.99]) ; placebo (-18% [5.20]). 258 (81%) des 318 patients recevant le dupilumab et  49 (80%) des 61 patients recevant le placebo ont rapporté des évènements indésirables dus au traitement ; nasopharyngite représentant l' évènement le plus fréquemment enregistré.

Le dupilumab a amélioré les réponses cliniques chez des adultes atteints de dermatite modérée à sévère d’une manière dose-dépendante, sans problèmes de sécurité significatifs. Nos résultats montrent que IL-4 et IL-13 sont des éléments clés dans la dermatite atopique. Prof Diamant Thaçi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2015

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ