#thelancetoncology #myélomemultiple #isatuximab #pomalidomide Isatuximab plus pomalidomide et dexaméthasone à faible dose versus pomalidomide et dexaméthasone à faible dose chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (ICARIA-MM) : analyse de suivi d'une étude randomisée de phase 3

 

Electophorèse des protéines du sérum montrant une paraprotéine (pic dans la zone gamma) d'un patient atteint d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome

L'analyse principale de l'étude ICARIA-MM a montré une amélioration significative de la survie sans progression avec l'ajout d'isatuximab au pomalidomide-dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant et réfractaire. Ici, nous rapportons l’analyse de survie globale comme prévu par le protocole, à 24 mois après l'analyse primaire.

Dans cette étude randomisée, multicentrique, en ouvert, de phase 3, des patients adultes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement antérieures, y compris le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 ont été recrutés dans 102 hôpitaux de 24 pays d'Europe, d'Amérique du Nord et des régions Asie-Pacifique. Les patients étaient exclus s'ils avaient une maladie réfractaire aux anti-CD38 ou s'ils avaient déjà reçu du pomalidomide. Les patients ont été répartis au hasard (1:1), à l'aide d'une technologie de réponse interactive avec randomisation par blocs permutés (taille de bloc de quatre) et stratifiés selon le nombre de lignes de traitement précédentes (2–3 versus > 3) et l'âge (<75 versus ≥75 ans ), pour recevoir l’isatuximab–pomalidomide–dexaméthasone (groupe isatuximab) ou le pomalidomide–dexaméthasone (groupe témoin). Dans le groupe isatuximab, l'isatuximab 10 mg/kg par voie intraveineuse a été administré les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 4 semaines, puis les jours 1 et 15 des cycles suivants. Les deux groupes ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle, et 40 mg de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse hebdomadaire (20 mg si âgé de ≥ 75 ans) les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Nous rapportons ici une seconde analyse intermédiaire comme prévu par le protocole de la survie globale (délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues), critère d'évaluation secondaire clé, dans la population en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients ayant fourni un consentement éclairé et attribué un numéro de randomisation) à 24 mois après l'analyse primaire. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou partie de dose du traitement à l'étude. La limite d'arrêt prédéfinie pour l'analyse de la survie globale était lorsque la valeur p dérivée était égale ou inférieure à 0,0181.

Entre le 10 janvier 2017 et le 2 février 2018, 387 patients ont été examinés pour inclusion et 307 ont été assignés au hasard soit au groupe isatuximab (n = 154) soit au groupe témoin (n = 153). La durée médiane de suivi à la date de clôture de la base de données (1^er octobre 2020) était de 35,3 mois (Intervalle Interquartle [IQR] 33·5–37·4). La durée médiane de survie globale était de 24,6 mois (Intervalle de Confiance [IC]95 % 20,3–31,3) dans le groupe isatuximab et de 17,7 mois (14,4–26,2) dans le groupe contrôle (hazard ratio 0,76 [95 % IC 0,57–1,01] ; log-rank unilatéral p=0·028, ne franchissant pas la limite d'arrêt prédéfinie). Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou pire apparus sous traitement dans le groupe isatuximab par rapport au groupe témoin étaient la neutropénie (76 [50 %] des 152 patients contre 52 [35 %] des 149 patients), la pneumonie (35 [23 %] contre 31 [21 %]) et thrombocytopénie (20 [13 %] vs 18 [12 %]). Des événements indésirables graves apparus sous traitement ont été observés chez 111 (73 %) patients du groupe isatuximab et 90 (60 %) patients du groupe témoin. Deux (1 %) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe isatuximab (un dû à une septicémie et un à un infarctus cérébelleux) et deux (1 %) sont survenus dans le groupe témoin (un dû à une pneumonie et un à une infection des voies urinaires).

L'ajout d'isatuximab plus pomalidomide-dexaméthasone a entraîné une différence de 6,9 mois dans la survie globale médiane par rapport au pomalidomide-dexaméthasone et constitue une nouvelle norme de soins pour le myélome multiple réfractaire au lénalidomide et réfractaire aux inhibiteurs du protéasome ou en rechute. Le suivi final de l'analyse de survie globale est en cours. Prof Paul G Richardson, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 février 2022

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple #indatuximabravtansine #dexamethazone #lenalidomide #pomalidomide Indatuximab ravtansine plus dexaméthasone avec lénalidomide ou pomalidomide dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire : une étude multicentrique de phase 1/2a

Illustration présentant des cellules de myélome produisant différents types de protéines monoclonales
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_myeloma

L'indatuximab ravtansine (BT062) est un conjugué anticorps-médicament qui se lie au CD138 et améliore de manière synergique l'activité antitumorale du lénalidomide dans des modèles précliniques de myélome multiple. Cette étude de phase 1/2a a été réalisée pour déterminer la sécurité, l'activité et la pharmacocinétique de l'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Cette étude ouverte de phase 1/2a s'est déroulée dans neuf sites hospitaliers aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple en rechute ou réfractaire, et un indice de performance ECOG ou un score de Zubrod de 2 ou moins. Les patients qui ont reçu l'indatuximab ravtansine avec le lénalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus lénalidomide) avaient été échec d'au moins un traitement antérieur. Les patients traités par l'indatuximab ravtansine avec le pomalidomide et la dexaméthasone (indatuximab ravtansine plus pomalidomide) avaient été en échec d'au moins deux traitements antérieurs (y compris le lénalidomide et le bortézomib) et avaient présenté une maladie évolutive au cours ou dans les 60 jours suivant la fin de leur dernier traitement. Dans la phase 1, les patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours à des doses croissantes de 80 mg/m², 100 mg/m² et 120 mg/m², avec le lénalidomide (25 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et la dexaméthasone (20 à 40 mg ; jours 1, 8, 15 et 22 tous les 28 jours). Au cours de la phase 2, la dose de phase 2 recommandée d'indatuximab ravtansine a été administrée à une cohorte élargie de patients en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Le protocole a été modifié pour permettre le traitement de patients supplémentaires par indatuximab ravtansine plus pomalidomide (4 mg ; jours 1 à 21 tous les 28 jours par voie orale) et dexaméthasone, dans une population de patients plus lourdement prétraitée que dans le groupe indatuximab ravtansine plus lénalidomide. Le critère d'évaluation principal de la phase 1 consistait à déterminer les toxicités limitant la dose et la dose maximale tolérée (dose recommandée pour la phase 2) de l'indatuximab ravtansine, et le critère d'évaluation principal de la phase 2 consistait à décrire le taux de réponse objective (TRO ; réponse partielle ou mieux) et réponse au bénéfice clinique (TRO plus réponse mineure). Tous les patients ont été analysés pour la sécurité et tous les patients avec des évaluations de réponse post-traitement ont été analysés pour l'activité.

64 (86 %) des 74 patients sélectionnés ont été inclus entre le 3 juillet 2012 et le 30 juin 2015. 47 (73 %) patients ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide (suivi médian de 24,2 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 19,9–45 ·4]) et 17 (27 %) ont reçu de l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (24,1 mois [17,7–36,7]). La dose maximale tolérée d'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 100 mg/m², et définie comme la dose de phase 2 recommandée pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Une réponse objective pour l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide a été observée chez 33 (71,7%) des 46 patients et chez 12 (70,6%) des 17 patients dans le groupe indatuximab ravtansine plus pomalidomide. Le bénéfice clinique de l'indatuximab ravtansine plus lénalidomide était de 85 % (39 patients sur 46) et de 88 % pour l'indatuximab ravtansine plus pomalidomide (15 patients sur 17). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants dans les deux groupes étaient la neutropénie (14 [22 %] sur 64 patients), l'anémie (10 [16 %]) et la thrombocytopénie (sept [11 %]). Des événements indésirables liés au traitement (EILT) qui ont conduit à l'arrêt du traitement sont survenus chez 35 (55 %) des 64 patients. Cinq (8%) patients avec un EILT ont eu une issue fatale ; aucun n'a été rapporté comme étant lié à l'indatuximab ravtansine.

L'indatuximab ravtansine en association avec des médicaments immunomodulateurs montre une activité antitumorale préliminaire est bien toléré ; son évaluation pourrait être poursuivie chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Kevin R Kelly, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 septembre 2021

Financement : Biotest AG

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #myélomemultiple #isatuximab #pomalidomide #dexamethasone Isatuximab plus pomalidomide et dexamethasone à faible dose versus pomalidomide et dexamethasone à faible dose chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (ICARIA-MM) : étude de phase 3 ouverte, randomisée et multicentrique

Plasmocytes chez un patient atteint de myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasma_Cells_in_Multiple_Myeloma_patient.jpg

L’isatuximab est un anticorps monoclonal qui se lie à un épitope spécifique du récepteur humain CD38 et qui présente une activité antitumorale par le truchement de multiples mécanismes d’action. Dans une précédente étude de phase 1b, environ 65% des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont obtenu une réponse globale avec un traitement composé d’isatuximab avec pomalidomide et dexamethasone à faible dose. Le but de cette étude était de déterminer le bénéfice de survie sans progression du traitement [isatuximab + pomalidomide et dexamethasone] en comparaison du traitement [pomalidomide et dexamethasone] chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire et récidivant.

Nous avons réalisé une étude de phase 3 ouverte, randomisée, multicentrique, dans 102 hôpitaux situés dans 24 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, et d’Asie-Pacifique. Les participants éligibles étaient des patients adultes atteints de myélome multiple réfractaire et récidivant qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement, incluant lenalidomide et un inhibiteur du protéasome. Les patients étaient exclus s’ils étaient réfractaires au précédent traitement avec l’anticorps monoclonal anti-CD38. 

Nous avons réparti les patients au hasard (1:1) pour recevoir [isatuximab 10 mg/kg + pomalidomide 4 mg + dexamethasone 40 mg (20 mg pour les patients d’âge ≥ 75 ans)], ou [pomalidomide 4 mg + dexamethasone 40 mg]. La randomisation était réalisée à l’aide d’une technologie de réponse interactive et stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitements préalablement administrées (2-3 versus > 3) et l’âge (<75 ans versus ≥ 75 ans). (…). Les traitements étaient administrés jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou retrait de consentement. (…). Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression, déterminé par un comité d’évaluation indépendant sur la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 10 janvier 2017 et le 2 février 2018, nous avons répartis au hasard 307 patients dans les groupes de traitement : 154 dans le groupe recevant isatuximab-pomalidomide-dexamethasone, et 153 dans le groupe recevant pomalidomide-dexamethasone. Après une période médiane de suivi de 11.6 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 10.1-13.9) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone versus 6.5 mois (4.5-8.3) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone ; hazard ratio 0.596, Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.44-0.81 ; p=0.001 – par test log-rang stratifié -. Les évènements indésirables apparaissant sous traitement le plus fréquents (abstraction faite du grade ; isatuximab-pomalidomide-dexamethasone versus pomalidomide-desamethasone) étaient réaction au point de perfusion des traitements (56 [38%] versus 0] , infections du tractus respiratoire (43 [28%] versus 26 [17%]), et diarrhée (39 [26%] versus 29 [20%]). Des évènements indésirables à issue fatale étaient rapportés chez 12 patients (8%) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone et 14 (9%) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone. Les décès imputables à des évènements indésirables en lien avec le traitement ont été rapportés pour un patient (<1%) dans le groupe isatuximab-pomalidomide-dexamethasone (septicémie) et deux (1%) dans le groupe pomalidomide-dexamethasone (pneumonie et infection du tractus urinaire).

L’addition d’isatuximab au pomalidomide-dexamethasone a amélioré la survie sans progression chez les patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. L’isatuximab représente une nouvelle option de traitement importante pour la gestion du myélome récidivant et réfractaire, plus particulièrement chez les patients qui sont devenus réfractaires à la lenalidomide et aux inhibiteurs des protéases. Prof. Michel Attal, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 novembre 2019

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myelomemultiple #pomalidomide #bortezomib #dexamethasone Pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, préalablement traités au lenalidomide (OPTIMISMM) : essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de myélome
Source iconographique: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

À un moment où le lenalidomide prend une croissante importance en tant que traitement de première intention du myélome multiple, les patients réfractaires à ce médicament représentent une population aux besoins thérapeutiques insatisfaits. La combinaison pomalidomide, bortezomib, et dexamehazone a montré des résultats prometteurs dans des essais de phase 1/2 réalisés chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de cette triple combinaison de produits chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, ayant déjà reçu un traitement à la lenalidomide.

Nous avons réalisé un essai ouvert de phase 3 dans 133 hôpitaux et centres de recherche situés dans 21 pays. Nous avons recruté des patients (d’âge ≥ 18 ans) présentant le diagnostic de myélome multiple évaluable et mesurable et avec statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, qui avaient reçu de un à trois traitements au préalable, traitements comprenant de la lenalidomide inclus sur au moins deux cycles consécutifs. Nous avons réparti les patients au hasard en deux groupes (1:1) pour recevoir [bortezomib + dexamethazone] avec ou sans pomalidomide à l’aide d’un système par permutation de blocs (blocs de quatre) selon l’âge, le nombre de traitements préalablement suivis, et la concentration en ß2 microglobuline à la sélection.  Le bortezomib (1.3 mg/m²) était administré par voie intraveineuse jusqu’au premier amendement de protocole puis par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 4, 8, et 11 au cours des huit premiers cycles, puis aux jours 1 et 8. La dexamethazone (20 mg [10 mg si âge ≥ 75 ans]) était administrée per os aux mêmes jours d’administration que celle du bortezomib plus le jour d’après. Les patients recevant la pomalidomide la recevaient per os à raison de 4 mg par jour aux jours 1 à 14. Les cycles de traitements se déroulaient tous les 21 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression dans la population en intention de traiter, évaluée par un comité d’experts indépendant. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…). Le recrutement des patients participant à cet essai est à présent terminé.     

Enter le 7 janvier 2013 et le 15 mai 2017, 559 patients ont été recrutés. 281 patients ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant pomalidomide, bortezomib, et dexamethazone et 278 ont été alloués par tirage au sort au groupe recevant bortezomib et dexamethazone. La durée moyenne de suivi était de 15.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.9-21.7). La pomalidomide, le bortezomib et la dexametasone ont amélioré de manière significative la survie sans progression en comparaison de bortezomib et dexamethasone (11.2 mois en moyenne [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.66-13.73] versus 7.10 mois [5.88-8.48] ; hazard ratio 0.61, IC 95% 0.49-0.77 ; p<0.0001). 278 patients ont reçu au mois une dose de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone et 270 patients ont reçu au moins une dose de bortezomib et dexamethasone ; et ces patients ont été inclus dans les évaluations de l’innocuité des traitements. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 apparaissant sous traitement les plus communément relevés étaient neutropénie (116 [42%] patients sur 278 versus 23 [9%] patients sur 270 ; neuf [3%] versus aucun patient ont présenté une neutropénie fébrile), infections (86 [31%] versus 48 [18%]), et thrombocytopénie (76 [27%] versus 79 [29%]). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 159 (57%) patients sur 278 versus 114 (42%) patients sur 270. Huit décès étaient liés au traitement ; six (2%) ont été enregistrés chez les patients recevant la pomalidomide, le bortezomib et dexamethasone (pneumonie [n=2], cause inconnue [n=2], arrêt cardiaque [n=1], arrêt cardiorespiratoire [n=1]) et deux (1%) ont été rapportés chez des patients recevant bortezomib et dexamethasone (peumonie [n=1], encéphalopathie hépatique [n=1]).

Les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, qui avaient préalablement reçu de la lenalidomide ont bénéficié d’une amélioration significative de leur survie sans progression lorsque traités avec pomalidomide, bortezomib, et dexamethasone en comparaison de ceux traités avec bortezomib et dexamethasone. Les évènements indésirables étaient conformes aux profils de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone. Cette étude soutient l’utilisation de pomalidomide, bortezomib et dexamethasone comme option de traitement chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient précédemment reçu du lenalidomide. Paul G Richardson MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2019

Financement : Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Pomalidomide + dexamethasone à faibles doses versus dexamethasone à doses élevées chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (MM-003) : un essai de phase 3, randomisé et ouvert

Myélome multiple (maladie de Kahler): prolifération maligne des plasmocytes dans la moelle osseuse. Le myélome multiple se développe généralement chez des personnes âgées de plus de 50 ans. In "Larousse Médical"
Source iconographique et légendaire: http://www.larousse.fr/encyclopedie/medical/my%C3%A9lome_multiple/14678

Il n’existe que peu de protocoles thérapeutiques efficaces pour des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou récidivant, ne répondant pas aux traitements à base de bortezomib et lenalidomide. Le pomalidomide seul a montré une efficacité limitée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant, toutefois, des effets ont été observés lorsque desamethasone et pomalidomide sont administrés en synergie. Nous avons comparé l’efficacité et la sécurité de l’administration de pomalidomide + dexamethasone à faibles doses avec l’administration de dexamethasone seule à doses  élevées chez ces patients.

Cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, a été réalisée en Australie, Canada, Europe, Russie et aux USA. Les patients étaient éligibles si un myélome multiple réfractaire ou récidivant leur avait été diagnostiqué ; et si les traitements à base de bortezomib et de lenalidomide précédemment administrés avaient échoué, au moins deux fois de suite. Les patients ont été assignés à sous ratio 2:1 à l’aide d’un système vocal intéractif validé et de réponse internet à l’administration de : pomalidomide (4 mg/jour aux jours 1-21 ; per os) + dexamethasone à faibles doses (40 mg/jour  aux jours 1, 8, 15, 22 ; per os) sur des cycles de 28 jours  ou dexamethasone à doses élevées (40 mg/jour aux jours 1-4, 9-12, et 17-20 ; per os) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les facteurs de stratification étaient l’âge (≤ 75 ans versus ≥ 75 ans), le type de population malade (réfractaire versus récidivant et réfractaire versus intolérant au bortezomib), le nombre de traitements préalablement suivis (deux versus plus que deux). 

Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie (PFS). L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Les inclusions pour l’étude se sont achevées et les analyses sont présentées. 302 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et 153 patients pour recevoir la dexamethasone à doses élevées. Après un suivi médian de 10,0 mois (Intervalle Interquartile IQR 7,2 – 13,2), la PFS médiane obtenue sous pomalidomide + dexamethasone à faibles doses était de 4,0 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 3,6 - 4,7) versus 1,9 mois (1,9 – 2,2) sous dexamethasone à doses élevées (hazard ratio 0,48 [IC 95% 0,39 – 0,60] ; p < 0,0001). 

Les événements indésirables d’hématologie observés dans les groupes pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et dexamethasone à doses élevées étaient neutropénie (143 [48%] sur 300 versus 24 [16%] sur 150), anémie (99 [33%] versus 55 [37%], respectivement), et thrombocytopénie (67 [22%] versus 39 [26%], respectivement). Les événements indésirables non-hématologiques de grade 3-4 observés dans les groupes pomalidomide + dexamethasone à faible dose et dexamethasone à doses élevées incluaient pneumonie (38 [13%] versus 12 [8%], respectivement), douleur osseuse (21 [7%] versus sept [5%], respectivement), et fatigue (16 [5%] versus neuf [6%], respectivement). 11 (4%) événements indésirables graves liés au traitement et conduisant au décès ont été comptabilisés dans le groupe pomalidomide + dexamethasone à faibles doses et sept (5%) dans le groupe dexamethasone à doses élevées.

Le cocktail pomalidomide + dexamethasone à faibles doses, administré per os, pourrait être considéré comme une option nouvelle de traitement, destiné aux patients atteints de myélome multiple réfractaire ou récidivant ou de myélome multiple réfractaire.  Prof Jesus San Miguel MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 3 September 2013

Financement: Celgene Corporation

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ