#thelancetinfectiousdiseases #escherichiacoli #pathogénécité #vaccin Innocuité et immunogénécité d’un vaccin contre le pathogène extra-intestinal Escherichia coli (ESTELLA) : un essai de phase 2 randomisé contrôlé

Bactérie Escherichia coli pathogène
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Pathogenic_Escherichia_coli

ExPEC4V (JNJ-63871860) est un vaccin bioconjugué, contenant les sérotypes O O1A, O2, O6A, O25B, développés pour la prévention contre les infections extra-intestinales à E.coli (ExPEC) invasives pathogènes. Notre but était d’évaluer l’innocuité, la réactogénécité et l’immunogénécité de ExPEC4V chez des adultes sains.

Dans cet étude de phase 2 randomisée, en double-aveugle, nous avons recruté des adultes sains (≥18 ans présentant un indice de masse corporelle de 35 kg/m² au plus) entre le 16 novembre 2015 et le 8 août 2017, et les avons assignés par tirage au sort pour recevoir une dose unique de ExPEC4V (antigènes O1A :O2 :O6A :O25B à raison de 4 :4 :4 :4 μg [groupe 1] ; 4 :4 :4 :8 μg [groupe 2], 8 :8 :8 :8  μg [groupe 3], 8 :8 :8 :16  μg [groupe 4], ou 16 :16 :16 :16 μg [groupe 5] ou le placebo. L’objectif principal était l’évaluation de l’innocuité, de la tolérance et de l’immunogénécité de ExPEC4V et la détermination de son immunogénécité dose-dépendante par ELISA 15 jours après la vaccination par chez les sujets qui avaient reçu au moins une dose de vaccin. Les mesures du titre en anticorps et de l’innocuité ont été utilisées pour la sélection des deux doses d’ExPEC4V pour l’évaluation jusqu’au jour 360. (…).

Sur les 848 participants recrutés, 843 (99%) ont reçu le vaccin ExPEC4V (757) ou le placebo (86) ; ils ont été inclus dans l’analyse d’innocuité. Sur les 757 participants vaccinés avec ExPEC4V, 222 (29%) ont présenté des évènements indésirables surveillés locaux et 325 (43%) ont présenté des évènements indésirables systémiques surveillés, en comparaison des 11 (13%) et 30 (35%) participants sur 86 du groupe de contrôle. Les symptômes étaient d’intensité légère à modérée. L’ événement indésirable local surveillé les plus communément rapporté était douleur et sensibilité (205 [27,1%] participants sur les 757 des groupes ExPEC4V mutualisés) et l’événement indésirable systémique surveillé le plus communément rapporté était fatigue (208 [27,1%] participants sur 757). 13 (2%) participants seulement sur 843 ont présenté un évènement de grade 3. 

Au jour 15, 80% des participants, au moins, ont obtenu un doublement ou plus de leur concentration en Immunoglobulines sérotype-spécifiques (sauf O25B à la dose la plus faible, 103 [72%] sur 144). Au jour 360, 66% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 56.47-74.33) des participants du groupe 2 et 71% (62.13-78.95) des participants du groupe 4 sélectionnés pour un suivi à long terme ont maintenu un doublement ou plus de la concentration en anticorps sérotype-spécifiques en comparaison avec la ligne de base.

EXPEC4V semble être bien toléré et a déclenché de fortes réponses des anticorps, quels que soient les sérotypes, les doses, et les groupes d’âge des participants. Pour les deux doses (4 :4 :4 :8 et 8 :8 :8 :16) évaluées, la réponse a persisté pendant une année. Robert W Frenck, Jr, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

Financement : Janssen Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adpatation : NZ

#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:B%C3%A9b%C3%A9_bulle_m%C3%A9canisme.jpg

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹ par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 

27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetneurology #exclusif #polyneuropathieinflammatoiredémyélinisantechronique #immunoglobulines Immunoglobulines par voie sous-cutanée pour traitement de maintien dans la polyneuropathie inflammatoire démyélininisante chronique (PATH) : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

La propagation du potentiel d'action est plus rapide dans les fibres myélinisées que dans les fibres démyélinisées (à gauche).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyneuropathy

Environ deux – tiers des patients atteints de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) nécessitent un traitement par administration d’immunoglobulines par voie intraveineuse. Les immunoglobulines par voie sous-cutanée (IgSC) est une option alternative d’administration des immunoglobulines, ladite option n’a toutefois pas encore été explorée à l’occasion d’un essai PIDC important. L’étude PATH avait pour but la comparaison des taux de rechute chez les patients recevant IgSC versus placebo.

Entre le 12 mars 2012 et le 20 septembre 2016, nous avons effectué une étude chez des patients provenant de 69 centres de référence neuromusculaires situés en Amérique du Nord, Europe, Israel, Australie, et au Japon. Des adultes, atteints de PIDC avérée ou probable, répondant à un traitement par administration d’immunoglobulines par voie intraveineuse étaient éligibles. Nous avons réparti de manière aléatoire des participants pour recevoir 0.2 g/kg ou 0.4 g/kg d’une solution de IgSC à 20% (IgPro20) hebdomadaire versus placebo (solution d’albumine humaine à 2%) pour traitement de maintien pendant 24 semaines. Nous avons effectué une randomisation 1:1:1 à l’aide d’un système interactif de réponse vocale par blocs de six, stratifiée par région (Japon et non-Japon). Le critère principal était la proportion de patients présentant une récidive de PIDC ou qui étaient sortis d’étude pour quelque raison que ce soit, au cours de 24 semaines de traitement. Ni les patients, ni le personnel soignant, ni le personnel de l’étude, incluant les agents chargés de l’évaluation des résultats, n’avaient accès au tableau de randomisation. Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter et sur la population per protocole. (…).

Dans cette étude randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo, nous avons réparti de manière aléatoire 172 patients dans les groupes : 57 patients (33%) ont rejoint le groupe placebo, 57 patients (33%) ont rejoint le groupe de traitement à faible dose et 58 (34%) ont rejoint le groupe de traitement  à dose élevée. Dans la population en intention de traiter, 36 (63% [22-46]) patients sous placebo, 22 (39% [27-52]) patients sous traitement à faible dose de IgSC, et 19 (33% [22-46]) patients sous traitement à dose élevée ont récidivé ou sont sortis d’étude pour d’autres raisons (p=0.0007). La diminution en risque absolu était de 25% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6-41) pour le groupe à faible dose versus placebo (p=0.007), 30% (12-46) pour le groupe traitement à dose élevée versus placebo (p=0.001), et de 6% (de -11 à 23) pour le groupe à dose élevée versus le groupe à faible dose (p=0.32). Les événements indésirables liés à l'étude sont survenus chez 47 (27%) patients (dix [18%] dans le groupe placebo, 17 [30%] dans le groupe traitement à faible dose, et 20 [34%] dans le groupe traitement à dose élevée). Six (3%) patients ont présenté 11 événements indésirables graves : un (2%) patient dans le groupe placebo, trois (5%) dans le groupe de traitement à faible dose de traitement, et deux (3%) dans le groupe de traitement à dose élevée ; seul un événement (réaction allergique cutanée aigüe) a été considéré comme lié à l'étude.

Cette étude, qui, à notre connaissance est l’essai PIDC le plus important réalisé à ce jour [et la première étude PIDC d’évaluation de l’administration d’immunoglobulines à deux dosages au cours d’un même protocole], a montré que les deux doses de IgSC IgPro20 étaient efficaces et bien tolérées, suggérant ce faisant que IgSC peut être appliquée comme traitement de maintien du PIDC. Prof Ivo N van Schaik, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 6 novembre 2017

Financement : CSL Behring

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Stabilité thermodynamique et spécificité des immunoglobulines

Bousculant de dogme ancien selon lequel seules les parties variables des immunoglobulines sont impliquées dans la liaison des anticorps, il a été montré que le domaine constant (CH1) des Immunnoglobulines (Ig) peut aussi intervenir dans la spécificité fine des anticorps.
Source iconographique et légendaire: http://cochin.inserm.fr/linstitut/evenements/Modulation-de-l2019activite-anti-virale-d2019un

La spécificité de la liaison aux antigènes est importante chez les immunoglobulines, pour ce qui est de leur fonction dans la défense immunitaire. Cependant, le répertoire immun contient une fraction considérable d’immunoglobulines à la faculté de liaison multivalente, dont les principes moteurs physico-chimique restent peu connus. L’évolution de la spécificité des immunoglobulines survient par l’intermédiaire d'un processus itératif de mutation et de sélection, que l’on désigne par maturation d’affinité. De récentes études révèlent que certaines mutations somatiques pourraient compromettre la stabilité thermodynamique des régions variables des immunoglobulines. Une fois cette observation intégrée avec l’abondance de données existantes sur l’évolution des activités enzymatiques nouvellement découvertes, nous proposons que la spécificité propre à l’anticorps est liée à la stabilité thermodynamique de la liaison aux différentes régions des antigènes, fournissant ce faisant une distinction quantitative entre les différents anticorps hautement spécifiques et multivalents à la fois. Jordan D. Dimitrov, Srinivas V. Kaveri, et Sébastien Lacroix-Desmazes, dans Trends in Biochemical  Sciences – 1048, publication en ligne en avant – première, 28 mars 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Pronostics et résultats à long terme du traitement de patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA : étude d’observation de cohorte

Encéphalite limbique: IRM pondérée en séquence Flair. Coupes coronales retrouvant des hypersignaux bitemporaux (flèches blanches). In La revue de médecine interne Volume 32, Issue 12, December 2011, Pages 742 - 750
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866311004930

L’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA (NMDAR) est un trouble d’origine auto-immune, pour lequel l’utilisation de l’immunothérapie et les résultats de ce traitement à long terme n’ont pas encore été décrits. Notre but était de d’étudier l’étiologie de la maladie, l’éventail des symptômes observés, les différentes protocoles d’immunothérapie appliqués, la chronologie de l’amélioration de l’état des patients ainsi que les résultats à long terme.

Dans cette étude d’observation multi-institutionnelle, nous avons effectué des tests de détection de la présence d’anticorps NMDAR dans le sérum et les échantillons de liquide cérébrospinal chez des patients atteints d’encéphalite, entre le 1^er janvier 2007 et le 1^er janvier 2012. Tous les patients positifs aux anticorps NMDAR ont été inclus dans l’étude ; les patients ont été pris en charge dès l’apparition des symptômes aux mois 4, 8, 12, 18 et 24, mesurés à l’aide de l’échelle de Rankin modifiée (mRS). Le traitement comprenait immunothérapie de première intention (stéroïdes, immunoglobulines administrées par voie intraveineuse, plasmaphérèse), immunothérapie de deuxième intention (rituximab, cyclophosphamide), ainsi qu’ablation de tumeur. Les facteurs déterminants les résultats étaient définis aux Universités de Pennsylvanie (PA, USA) et de Barcelone (Espagne) à l’aide d’un modèle linéaire généralisé avec distribution binaire.

Nous avons recruté 577 patients (âge médian 21 ans [8 mois – 85 ans]), 211 d’entre eux étaient des enfants (<18 ans). Les effets des traitements et les résultats ont été évalués chez 501 patients (durée médiane de suivi 24 mois [4 mois – 186 mois]) ; 472 (94%) d’entre eux ont été soumis à une immunothérapie en première intention ou à ablation d’une tumeur, avec pour résultat une amélioration de l’état général dans les 4 semaines chez 251 (53%) d’entre eux. Des 221 patients n’ayant pas vu d’amélioration à la suite du traitement de première intention, 125 (57%) d’entre eux ont reçu un traitement d’immunothérapie de deuxième ligne, avec un meilleur résultat (mRS 0-2) que ceux ne recevant pas de traitement de deuxième intention (rapport de cotes [Odds Ratio -OR- ] 2,69 ; Intervalle de Confiance - IC – 1,24-5,80; p=0,012). Au cours des 24 premiers mois, 394 des 501 patients ont montré de bons résultats (mRS 0-2 ; médiane 6 mois, Intervalle Interquartile 2-12) et 30 sont morts. À 24 mois de suivi, 203 (81%) des 252 patients ont montré de bons résultats. Les résultats ont continué à s’améliorer sur une période allant jusqu’à 18 mois suivant l’apparition des symptômes.  Les facteurs déterminant l’obtention de bons résultats étaient l’administration d’un traitement à un stade précoce (0,62 ; 0,50-0,76 ; p<0,0001) et le fait de ne pas être admis dans une unité de soins intensifs (0,12 ; 0,06-0,22 ; p<0,0001). 45 patients ont montré une ou plusieurs rechutes (représentant un risque de 12 % en 2 ans) ; 46 (67%) des 69 rechutes se sont révélées moins sévères que les épisodes initiaux (p<0,0001). Chez 177 enfants, les facteurs déterminants de bons résultats, ainsi que l’étendue des effets de l’administration d’une immunothérapie de deuxième intention étaient similaires à ceux de la cohorte entière.

La plupart des patients atteints d’encéphalite anti-NMDAR répondent à l’immunothérapie. L’immunothérapie de deuxième intention est généralement efficace quand les traitements de première intention ont échoué. Dans cette cohorte, la guérison de certains patients a pris jusqu’à 18 mois. Marten J Titulaer MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 3 January 2013

Financement: Dutch Cancer Society, the National Institute of Health, the McKnight Neuroscience of Brain Disorders award, The Fondo de Investigaciones Sanitarias, et Fundació la Marató de TV3

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité d'un traitement immunoglobuline plus prednisolone pour la prévention des maladies coronariennes dans des cas sévères de maladie de Kawasaki (étude RAISE): un essai randomisé, ouvert et à critère à l'insu

Aspect de la langue dans la maladie de Kawasaki. La maladie de Kawasaki, ou syndrome lympho-cutanéo-muqueux, est une vascularite fébrile infantile touchant les artères de moyen et petit calibre d'origine immunologique. (...). C'est une maladie émergente en Europe. Source inconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Kawasaki

Des évidences indiquent que la thérapie par corticostéroïdes peut apporter des bénéfices dans le traitement de la maladie de Kawasaki, à un stade sévère. Nous avons étudié si l'adjonction de prednisolone aux immunoglobulines administrées par voie intraveineuse plus aspirine, pouvait diminuer les incidences de maladie coronarienne chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère.

Nous avons entrepris une étude multicentrique, prospective, randomisée, ouverte et à critère à l'insu, dans 74 hôpitaux au Japon, entre le 29 septembre 2008 et le 2 décembre 2010. Des patients, atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère, ont été répartis au hasard par méthode de minimisation, pour recevoir:

• des immunoglobulines par voie intraveineuse (2g/kg pour 24 h et aspirine 30 mg/kg par jour) [1], ou
• immunoglobulines par voie intraveineuse + prednisolone {le même protocole d'administration d'immunoglobulines que dans le groupe "immunoglobulines" ci dessus ([1]), plus prednisolone 2 mg/kg par jour, sur 15 jours(...)} [2]

Les patients, comme les médecins avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de mesure était l'incidence de maladie coronarienne pendant toute la période de l'étude. L'analyse a été effectuée sur population en intention de traiter.

Nous avons assigné de manière aléatoire 125 patients au groupe immunoglobulines par voie intraveineuse plus prednisolone [2]; et 123 patients au groupe immunoglobulines par voie intraveineuse [1]. L'incidence de maladie coronarienne était significativement plus basse dans le groupe immunoglobulines + prednisolone [2] que dans le groupe immunogobulines [1] pendant la période de l'étude (4 patients [3%] versus 28 patients [23%]; p<0,0001). La survenue d'évènements indésirables graves était similaire dans les deux groupes: deux patients montraient un cholestérol total élevé et un patient une neutropénie dans le groupe immunoglobulines + prednisolone [2]; un patient montrait un cholestérol total élevé et un patient un thrombus non-occlusif, dans le groupe immunogobulines par voie intraveineuse [1].

L'adjonction de prédnisolone à un protocole standard d'administration d'immunoglobulines améliore les résultats pour ce qui est de l'incidence de maladie coronarienne chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki à un stade sévère, au Japon. D'autres études relatives au traitement primaire de cette maladie, à effectuer sur des populations constituées de personnes d'orignes ethniques diverses est recommandée. Dr Tohru Kobayashi MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 8 March 2012