#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

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#cell #nutrition #rattusnorvegicus #vieillissementRestriction Calorique, Reprogrammation du Paysage Transcriptionnel sur Cellule Unique et Vieillissement chez Rattus Norvegicus

Y-AL, O-AL, O-CR = lignées de rats
Lifespan = Durée de vie - Longévité
Senescence markers = Marqueurs de sénescence
Cell atlas = Atlas cellulaire
Cell proportion = Proportion des cellules
Gene expression = Expression génique
Cell-cell communication = Communication intercellulaire
Aging = Vieillissement
Inflammation = Inflammation
Caloric restriction (CR) = Restriction calorique (RC)

Le vieillissement cause un déclin fonctionnel dans tous les tissus corporels qui peut être ralenti par la restriction en calories (RC). Cependant, les profils cellulaires et les signatures du vieillissement, de même que ceux améliorés par la RC, restent à clarifier. 

Dans cet article, nous rendons compte de la construction d’un atlas transcriptomique au niveau de la cellule unique dans son entièreté, dans tous les tissus du rat vieillissant et soumis à RC. 

La RC a eu pour effet d’atténuer les changements dus au vieillissement : composition cellulaire, expression génique, et régulation des réseaux transcriptionnels cardinaux. (…). La RC a également eu pour effet d’inverser l’altération de l’écosystème immunitaire due au vieillissement. Les calculs de prédictions réalisés par ordinateur ont révélé, en outre, que les schémas de communication intercellulaire observés au cours du vieillissement, à savoir interactions ligand-récepteur pro-inflammatoires, étaient inversées par la RC. 

Nos travaux dressent un paysage transcriptionnel associé au vieillissement et à la RC chez les mammifères, au niveau de la cellule unique dans plusieurs types de tissus ; amplifient notre compréhension de la robustesse de la RC dans son intervention géroprotectrice; et dévoilent en quoi une intervention métabolique peut agir sur le système immunitaire pour en modifier le processus de vieillissement. Shuai Ma, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 février 2020

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#trendsinpharmacologicalsciences #metformine #systèmeimmunitaire Effets Pharmacologiques Contexte-dépendants de la Metformine sur le Système Immunitaire

Adaptative immune system = système immunitaire adaptatif

Innate immune system = système immunitaire inné

Reduced membrane localization of PD-L1 = localization membranaire réduite de PD-L1

Reduced intratumoral hypoxia = hypoxie intratumorale réduite

Reduced secretion of chemotactic chemokines = secretion réduite de chimiokines

Neutrophils = Neutrophiles

Immunosuppressive effects = effets immunosuppresseurs

Immunostimulatory effects = effets immunostimulateurs

Indirect effects on the immune system = effets indirects sur le système immunitaire

Tumor cells = cellules tumorales

Effets directs et indirects de la Metformine sur le Système Immunitaire

(A)Des effets immunosuppresseurs directs surviennent lorsque la metformine agit dans le contextes de pathologies autres que le cancer (par exemple, en réponse à des stimuli inflammatoires aigus ou dans des modèles de maladies chroniques). (B) Des effets indirects surviennent lorsque la metformine est utilisée pour le traitement d’un organisme cancéreux. Dans ce cas, les effets de la metformine sur le système immunitaire sont médiés par des cellules tumorales qui répondent à la metformine de différentes manière (trois d’entre elles ont été identifiées et sont décrites) menant à des effets immunostimulateurs. Abréviations : MDSCs, cellules myéloïdes suppressives ; PD-L1, Ligand 1 de Mort Cellulaire Programmée.    

La metformine est utilisée pour le traitement du diabète mellitus de type 2 et a montré des effets thérapeutiques dans des modèles précliniques d’autres pathologies comme le cancer et les maladies autoimmunes. L’activité antitumorale de la metformine est due, en partie, à des effets immunostimulateurs. Dans d’autres contextes pathologiques, comme des maladies autoimmunes et inflammatoires, la metformine montre des effets immunosuppresseurs. Il existe des évidences indiquant le caractère indirect des effets immunostimulateurs de la metformine. Les effets immunosuppresseurs de la metformine dans d’autres pathologies semblent être la conséquence directe de son action sur les cellules immunitaires. Sur la base de ces observations, nous sommes d’avis que la pharmacologie de la metformine est dépendante du contexte pathologique qui, à notre connaissance, est un concept nouveau en pharmacologie. Fabrizio Marcucci, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 5 février 2020

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#trendsinimmunology #homéostasie #immunité #maladieautoimmune Rééquilibrage de l’Homéostasie Immunitaire pour le Traitement des Maladies Autoimmunes

Régulation immunitaire et tolérance
(atténuation des maladies auto-immunes, prévention des rejets de transplants, inhibition de l'immunité tumorale)

Rééquilibrage du Système Immunitaire : Régulation positive (Yang) et Négative (Yin).

En réponse à une forte stimulation des cellules activatrices/effectrices par les microbes et les allogreffes, les populations de cellules immunitaires à régulation réciproque sont aussi stimulées pour le contrôle de l'amplitude de la réponse. En revanche, en réponse à une stimulation plus faible par les antigènes du soi et les cellules tumorales, les cellules régulatrices tolérogènes sont générées préférentiellement pour moduler l’immunité tout en empêchant l’auto-immunité. Chaque type cellulaire à adaptation réciproque exprime des récepteurs uniques et relâche des cytokines pro – ou anti-inflammatoires. (…). Abréviations : Breg, Cellule B régulatrice ; DC, cellule dendritique ; DCreg, DC tolérogène ; IFN, interferon ; IL-10, interleukine 10 ; MΦ, macrophage ; Mreg, macrophage régulateur ; NK, cellule natural killer, NKreg, cellule NK régulatrice ; Th1, cellule T helper productrice d’IFN-Ƴ de type 1 ; Th-17, cellule T helper productrice d’IL-17 ; Treg, cellule T régulatrice. (…).        

Au cours de l’homéostasie, des interactions entre les cellules dendritiques (CDs) tolérogènes, les cellules T auto-réactives T, et les cellules T régulatrices (Tregs) contribuent au maintien de la tolérance immunitaire chez les mammifères. En réponse aux infections, les CDs immunogènes favorisent la génération de populations de cellules T effectrices pro-inflammatoires. Lorsque les mécanismes complexes d’homéostasie de maintien l’équilibre entre les fonctions régulatrices et effectrices sont altérées, les maladies auto-immunes peuvent alors se développer. Nous discutons certaines des dernières avancées sur les mécanismes de l’homéostasie en situation physiopathologique qui peuvent être employés pour développer des stratégies permettant la restauration d’un équilibre immunitaire déréglé. Certains de ces schémas sont basés sur l’activation sélective de régulateurs de l’immunité et de l’inflammation au lieu de supprimer ces processus. Des approches prometteuses incluent l’utilisation de nanoparticules (NPs) pour restaurer le contrôle Treg sur les cellules auto-réactives, visant à une rémission à long terme de maladie, et potentiellement de prévenir l’auto-immunité chez les sujets susceptibles de la développer. David A. Horwitz, et al, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2019

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