#thelancethiv #VIH-1 #doravirine #darunavir #ritonavir Doravirine versus darunavir réhaussé par le ritonavir chez des adultes atteints par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral (DRIVE-FORWARD) : résultats d’un essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en double-aveugle

Prévalence de l'infection au VIH en 2011, tous sous-types confondus. Données de l'Organisation des Nations - Unies (ONU)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV_Epidem.png

La doravirine est un nouvel inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) avec un profil pharmacocinétique permettant l’indication d’une prise quotidienne, et une activité puissante in vitro contre les variants génétiques de la NNRTI les plus communément rencontrés. Nous avons comparé la doravirine avec le darunavir réhaussé par le ritonavir, quand tous deux sont administrés avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique (NRTI) chez des adultes atteints d’infection VIH-1 naïfs de tout traitement anti VIH-1.

Dans cet essai multicentrique de non-infériorité randomisé en double-aveugle, des adultes atteints d’une infection à VIH-1 ont été examinés pour recrutement dans un essai dans 125 centres cliniques dans 15 pays. Les participants éligibles (âge ≥ 18 ans) étaient naïfs de tout traitement antirétroviral et présentaient un ARN du VIH-1 d’au moins 1 000 copies au dépistage. Tous les participants qui avaient précédemment été traités pour une infection viral autre que VIH-1, qui prenaient des médicaments immunosuppresseurs, ou les sujets atteints d’hépatite aigue, étaient exclus. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1 : 1) par un système vocal et internet interactifs pour recevoir [doravirine 100 mg per os] ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg] une fois par jour, avec deux NRTIs au choix de l’investigateur (tenofovir + emtricitabine ou avacavir + lamivudine) sur une période allant jusqu’à 96 semaines. La randomisation a été stratifiée selon les mesures d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 versus > 100 000 copies par mL) et le traitement NRTI choisi. Ni les participants à l’étude, ni le personnel de l’institution sponsorisant l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel du site d’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était la proportion de participants obtenant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL) à 48 semaines de traitement (…), la non-infériorité étant établie si l’Intervalle de Confiance [IC] 95% bilatéral relatif à la différence d’effet bénéfique entre les traitements (doravirine [moins] daruvavir) était supérieure à -10 points de pourcentage. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Cet essai est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois clos. (…).

Entre le 1^er décembre 2014 et le 20 octobre 2015, 1 027 participants ont été examinés pour admissibilité dans l’essai ; 769 participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements (385 ont reçu la doravirine et 384 le darunavir réhaussé par le ritonavir). 56 participants appartenant au groupe doravirine et 71 participants appartenant au groupe darunavir ont interrompu leur traitement, principalement du fait d’une perte de suivi. 383 participants recevant la doravirine et 383 participants recevant le darunavir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, 321 (84%) participants du groupe doravirine et 306 (80%) participants du groupe darunavir ont obtenu des concentrations en ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence 3.9%, IC 95% de -1.6 à 9.4), indiquant la non-infériorité du traitement doravirine.

Les événements indésirables liés au médicament à l’étude étaient diarrhée (21 [5%] participants sur 383 dans le groupe doravirine et 49 [13%] participants sur 383 dans le groupe darunavir), nausée (25 [7%] versus 29 [8%]), et céphalée (23 [6%] versus 10 [3%]). 18 participants (six [2%] participants sur 383 dans le groupe doravirine versus 12 [3%] participants sur 383 du groupe darunavir ont interrompu leur traitement du fait d’événements indésirables, qui ont été considérés comme liés au traitement chez quatre (1%) participants dans le groupe doravirine et 8 (2%) dans le groupe darunavir. Des événements indésirables graves sont survenus chez 19 (5%) participants sur 383 dans le groupe doravirine et 23 (6%) participants dans le groupe darunavir ; événements qui ont été considérés comme liés au médicament à l’étude chez un (<1%) participant dans chaque groupe.

Chez les adultes atteints par le VIH-1, naïfs de traitement, la doravirine combinée à deux NRTIs pourrait offrir une option de traitement valable chez des adultes non précédemment traités contre une infection au VIH-1. Prof Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 25 mars 2018

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #ARN #infectionvih #dolutegravir #darunavir #ritonavir #tenofovir #emtricitabine #abacavir #lamivudine Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes atteints d’une infection par le VIH et naïfs de traitement (FLAMINGO): résultats à 96 semaines d’une étude de phase 3b randomisée et ouverte

Schéma de la section d'un VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

L’analyse primaire à 48 semaines de l’étude FLAMINGO a montré que les patients sous prise monoquotidienne de dolutegravir montraient une réponse virale significativement plus élevée, en comparaison des patients sous prise monoquotidienne de darunavir renforcé par ritonavir. Nous présentons ici les résultats secondaires d’efficacité et d’innocuité à 96 semaines.

FLAMINGO était une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, ouverte, menée avec des patients atteints d’une infection par le VIH-1, naïfs de traitement. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir dolutegravir 50 mg ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg], additionné de tenofovir et emtricitabine ou d’abacavir et lamivudine comme traitements de base sélectionnés par l’investigateur. Les critères principaux d’évaluation étaient une concentration en ARN de VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies par mL et l’innocuité. La marge de non-infériorité était de -12%. Si l’extrémité inférieure de la fourchette de l’intervalle de confiance [IC] à 95% était plus élevée que 0%, nous concluions que le dolutegravir était supérieur au darunavir renforcé par le ritonavir.

Sur les 595 patients dépistés, 488 ont été soumis à répartition aléatoire et 484 ont été inclus dans l’analyse (242 assignés à recevoir le dolutegravir et 242 assignés à recevoir le darunavir renforcé par le ritonavir). À 96 semaines, 194 (80%) des 242 patients du groupe dolutegravir et 164 (68%) des patients du groupe darunavir renforcé avec ritonavir présentaient une concentration en ARN HIV-1 inférieure à 50 copies par mL (différence ajustée 12.4, IC à 95% 4.7-20.2 ; p=0.002), la plus grande différence interpatients observée chez ceux montrant une charge virale élevée au départ -ligne de base- (50/61 [82%] versus 32/61 [52%], test d’homogénéité p=0.014). Six participants (trois à partir de 48 semaines) dans le groupe dolutegravir et 13 (quatre) dans le groupe darunavir + ritonavir sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient diarrhée (23/242 [10%] dans le groupe dolutegravir versus 57/242 [24%] dans le groupe darunavir + ritonavir), nausée (31/242 [13%] versus 34/242 [14%]), maux de tête (17/242 [7%] versus 12/242 [5%]). (…).

Dolutegravir en prise monoquotidienne est associé à une réponse virale plus élevée que le cocktail darunavir-ritovavir en prise monoquotidienne. Le dolutegravir se compare avantageusement au darunavir renforcé à la fois en termes d’efficacité et d’innocuité, en addition d’un traitement de fond avec un inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients atteints d’une infection par VIH-1 et naïfs de traitement. Prof Jean-Michel Molina MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant - première, 9 mars 2015

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes infectés par le virus VIH-1, n’ayant pas reçu d’antirétroviraux au préalable (FLAMINGO) : résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3b randomisée et ouverte

Virus HIV. [Copyright Inserm, J.C. Chermann]
Les taux de résistance aux antirétroviraux observés chez les patients infectés au VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C'est ce que montre une équipe de l'inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en oeuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et commentaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

Le dolutegravir a montré sa non-infériorité par rapport à un inhibiteur de l’integrase et sa supériorité à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (NNRT1). Dans l’étude FLAMINGO, nous avons comparé dolutegravir contre [darunavir + ritonavir] chez des sujets n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable.

Dans cette étude multicentrique de non -infériorité de phase 3b, ouverte, des adultes infectés par le virus VIH-1 n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable, montrant une concentration d’ARN du VIH-1 de 1000 copies par mL ou plus et aucune résistance au dépistage, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir : soit dolutegravir à raison de 50 mg une fois par jour, soit darunavir + ritonavir à raison respectivement de 800 mg  et 100 mg une fois par jour, avec tenofovir-emtricitabine ou abacavir-lamivudine choisis par l’investigateur. La randomisation a été stratifiée par en fonction du titre d’ARN VIH-1 mesuré au dépistage (≤100 000 ou >100 000 copies par mL) et de la sélection par l’inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase (NRT1). Le critère principal de mesure était la proportion de patients atteignant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL (algorithme instantané de la Food and Drug Administration [FDA]) à la semaine 48 avec une marge de non-infériorité de 12%. (…).

Le recrutement a commencé le 31 octobre 2011, et s’est achevé le 24 mai 2012 ; il a eu lieu dans 64 centres de recherche situés dans neuf pays dans le monde. Sur 595 patients dépistés, 484 patients ont été inclus dans l’analyse (242 dans chaque groupe). À la semaine 48, 217 (90%) patients recevant le dolutegravir et 200 (83%) patients recevant darunavir + ritonavir montraient un titre d’ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par mL (différence après ajustement 7.1%, Intervalle de Confiance [IC] 0.9-13.2), avec une non – infériorité [évaluée par l’analyse secondaire pré-spécifiée] du dolutegravir plus importante (p=0.025). L’échec du traitement sur le plan virologique est survenu chez deux (<1%) patients dans chaque groupe ; nous n’avons enregistré aucune résistance émergente au traitement, dans aucun des groupes de patients. L’interruption de traitement dus aux évènements indésirables ou de sortie prématurée d’étude était moins fréquente dans le groupe dolutegravir (quatre [2%] patients) que dans le groupe darunavir + ritonavir (dix [4%] patients) et a contribué à la différence en termes de taux de réponse. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (dolutegravir 41 [17%] patients versus darunavir + ritonavir 70 [29%] patients), nausée (39 [16%] versus 43 [18%]), et migraine (37 [15%] versus 24 [10%]). Les patients recevant le dolutegravir ont montré des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) de grade 2 ou plus significativement moins importantes (11 [2%] versus 36 [7%] ; p=0.0001).

Le dolutegravir administré une fois par jour s’est montré supérieur à [darunavir + ritonavir]. Le dolutegravir administré une fois par jour en combinaison avec une dose fixe de NRTIs représente une option de traitement nouveau efficace pour les patients infectés au VIH-1, n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Bonaventura Clotet MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2014

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ