#thelancethaematology #leucémielymphoïdechronique #acalabrutinib Acalabrutinib en monothérapie pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (ACE-CL-001) : analyse de la cohorte de transformation de Richter d'une étude ouverte, à un seul bras, de phase 1–2

Lymphocytes B (cytoplasme bleu et noyau violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leucémie_lymphoïde_chronique

Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui évoluent vers une transformation de Richter (morphologie du lymphome diffus à grandes cellules B) ont peu d'options thérapeutiques. Nous avons analysé les données de la cohorte de transformation de Richter d'une étude plus vaste en cours de phase 1 à 2, à un seul bras, évaluant l'innocuité et l'activité de l'inhibiteur sélectif et irréversible de la tyrosine kinase de Bruton, l'acalabrutinib, pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique ou du lymphome à petits lymphocytes.

Pour cette étude ouverte, à un seul bras, de phase 1-2, les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (transformation de Richter) ou d'une leucémie prolymphocytaire, naïfs de traitement prouvés par biopsie (indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] ≤ 2) a été assigné à recevoir 200 mg d'acalabrutinib par voie orale deux fois par jour en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité. Les patients ont été recrutés dans sept centres situés dans quatre pays. L'innocuité et la pharmacocinétique ont été évaluées comme critères d'évaluation principaux ; les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse global, la durée de la réponse et la survie sans progression. L'innocuité a été évaluée dans la population totale traitée (patients ayant reçu au moins 1 dose), et l'activité a été évaluée dans la population totale traitée (pour la survie sans progression) et la population évaluable en termes d'efficacité (pour le taux de réponse ; population traitée avec au moins 1 évaluation de la réponse après la première dose).

Entre le 2 septembre 2014 et le 25 avril 2016, 25 patients présentant une transformation de Richter ont été inclus ; 12 (48 %) étaient des hommes et 23 (92 %) étaient de race blanche. À la date de clôture de prise des données (1er mars 2021), deux (8 %) des 25 patients étaient toujours sous acalabrutinib. La durée médiane de l'étude était de 2,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1,8-8,4). Les événements indésirables les plus fréquents (tous grades) étaient la diarrhée (12 [48 %] sur 25 patients), les céphalées (11 [44 %]) et l'anémie (huit [32 %]). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants étaient la neutropénie (sept [28 %] sur 25) et l'anémie (cinq [20 %]). La raison la plus fréquente d'arrêt du traitement était la progression de la maladie (17 [68 %] des 25 patients). 11 (44 %) décès ont été signalés dans les 30 jours suivant la dernière dose d'acalabrutinib ; aucun n'a été considéré comme lié au traitement. L'acalabrutinib a été rapidement absorbé et éliminé, avec des expositions similaires au jour 1 et au jour 8. Le taux de réponse global était de 40,0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 21,1–61,3), avec deux (8 %) des 25 patients ayant une réponse complète et huit (32 %) ayant une réponse partielle ; la durée médiane de réponse était de 6,2 mois (IC 95 % 0,3-14,8). La survie médiane sans progression dans la cohorte globale était de 3,2 mois (IC 95 % 1,8–4,0).

L'acalabrutinib semble être généralement bien toléré, bien que la survie sans progression ait été relativement faible dans cette cohorte de patients ayant subi une transformation de Richter. Sur la base de ces résultats, l'utilisation de l'acalabrutinib en monothérapie dans ce contexte est limitée ; cependant, une évaluation plus approfondie de l'acalabrutinib dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés pour les patients présentant une transformation de Richter est justifiée. Toby A Eyre, MD, et al, dans The Lancet Haematology, Early Online Publication, 1 November 2021

Financement : Acerta Pharma [Groupe AstraZeneca] 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #acalabrutinib #vénétoclax #obinutuzumab L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab comme traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique : une étude de phase 2 à un seul bras, en ouvert

Lymphocytes B (cytoplasme bleu, noyau violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique

Le traitement continu par acalabrutinib et le traitement à durée fixe par vénétoclax-obinutuzumab sont efficaces pour la leucémie lymphoïde chronique non traitée auparavant. Nous avons émis l'hypothèse qu'une triple thérapie de première ligne à durée limitée, guidée par l’obtention du statut de maladie résiduelle minime (MRD) avec acalabrutinib, vénétoclax et obinutuzumab induirait des rémissions profondes (c'est-à-dire plus de patients avec une MRD indétectable) et durables.

Dans cette étude de phase 2 en ouvert, à un seul bras, parrainée par un chercheur, des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire ont été recrutés dans deux hôpitaux universitaires de Boston, MA, États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, et n'avaient jamais été traités. Les patients ont été traités par cycles de 28 jours. L'acalabrutinib en monothérapie a été administré par voie orale à 100 mg deux fois par jour pour le cycle 1, puis associé pendant six cycles à l'obinutuzumab par voie intraveineuse (100 mg au cycle 2 au jour 1, 900 mg au jour 2, 1000 mg au jour 8 et 1000 mg au jour 15 et au jour 1 des cycles 3-7) ; il était associé au vénétoclax dès le début du cycle 4, administré per os quotidiennement selon un schéma d’ augmentation accélérée de dose : de 20 mg au jour 1 à 400 mg à partir du jour 22. Les patients ont continué à prendre 100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour et 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au jour 1 du cycle 16 ou au jour 1 du cycle 25. Si le patient présentait une MRD indétectable dans la moelle osseuse, il avait la possibilité d'arrêter le traitement au début du cycle 16 (si en rémission complète) ou au début du cycle 25 (si au moins en rémission partielle). Le critère d'évaluation principal était une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse (définie comme < 1 cellule de leucémie lymphoïde chronique pour 10 000 leucocytes, mesurée par cytométrie en flux à quatre couleurs), au jour du cycle 16. Les critères d'évaluation de l'innocuité et de l'activité ont été évalués dans tous les patients ayant reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. (…).

Entre le 2 août 2018 et le 23 mai 2019, 37 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ont été recrutés et ont tous reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. L'âge médian des patients était de 63 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 57-70) ; dix (27 %) étaient des femmes et 27 (73 %) étaient des hommes. Le suivi médian était de 27,6 mois (IQR 25,1–28,2). Au cycle 16, jour 1, 14 (38 % [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 22-55]) des 37 participants présentaient une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse. L'événement indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent était la neutropénie (16 [43 %] des 37 patients). Les événements indésirables non hématologiques de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient l'hyperglycémie (trois [8 %]) et l'hypophosphatémie (trois [8 %]). Des événements indésirables graves sont survenus chez neuf (24 %) patients; le plus fréquent étant la neutropénie chez trois (8 %) patients. Il n'y a eu aucun décès sur l'étude.

L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab sont des traitements de première ligne hautement actifs et bien tolérés pour la leucémie lymphoïde chronique. Bien que le critère d'évaluation principal de cette étude n'ait pas été atteint, la forte proportion de patients présentant une MRD indétectable dans la moelle osseuse justifie une étude plus approfondie de ce schéma thérapeutique, qui est testé contre l'acalabrutinib-venetoclax et la chimio-immunothérapie dans une étude de phase 3 en cours. Matthew S Davids, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 septembre 2021

Financement : AstraZeneca et Institut du Cancer Dana-Farber

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #waldentröm #acalabrutinib Acalabrutinib, en monothérapie, pour le traitement de patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Maladie de Waldenström - biopsie médullaire - Infiltration lympho-plasmocytaire
Source iconographique et légendaire: https://www.wikimedecine.fr/Maladie_de_Waldenstr%C3%B6m_(%3D_macroglobulin%C3%A9mie)

L’immunochimiothérapie est le traitement de référence destiné aux patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström ; cependant, les effets toxiques infectieux et hématologiques restent non résolus. L’acalabrutinib est un puissant inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton. Le but de cet essai était d’évaluer l’activité et l’innocuité de l’acalabrutinib chez des patients atteints de la maladie de Waldenström.

Cet essai clinique de phase 2, multicentrique, à simple bras, a été réalisé dans 19 centres médico-universitaires situés en France, Italie, Grèce, Pays - Bas et au Royaume – Uni, ainsi que dans huit centres médico-universitaires situés aux Etats - Unis. Les patients éligibles devaient être âgés de 18 ans ou plus, devaient être naïfs de tout traitement (ayant refusé, ou n’étant pas éligibles pour, immunochimiothérapie) ou récidivants ou réfractaires (ayant reçu au moins un traitement au préalable), atteints de la macroglubinémie de Waldenström requérant un traitement, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ; et n’avaient reçu aucun traitement par inhibiteur la tryrosine kinase de Bruton au préalable. 

Les patients ont reçu 100 mg d’acalabrutinib per os par jour par cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques inacceptables. Le critère principal de l’étude était la réponse globale évaluée par l’investigateur (une réponse mineure, au moins, devait être observée) selon les critères édictés lors du 6^ème Séminaire Internationale sur la Macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et les critères du 3^ème IWWM modifiés. Le paramètre principal et l’innocuité ont été évalués chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. Cette étude (…) est toujours en cours ; toutefois, il n’y est plus recruté de patients.

Entre le 8 septembre 2014 et le 24 décembre 2015, 122 patients ont été examinés pour éligibilité, 106 d’entre eux (87%) ont reçu l’acalabrutinib (14 patients étaient naïfs de tout traitement et 92 présentaient une maladie récidivante ou réfractaire). Avec une médiane de suivi de 27,4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 26.0-29.7), 13 (93% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 66-100]) patients sur les 14 patients naïfs de traitement ont obtenu une réponse globale et 86 (93% [86-98]) patients sur les 92 patients récidivants ou réfractaires une réponse selon les critères du 3^ème IWWM modifiés et du 6^ème IWWM. 

Sept (50%) patients sur les 14 patients naïfs de traitement et 23 (25%) sur les 92 récidivants ou réfractaires ont cessé leur traitement lors de l’essai. Les événements indésirables de Grade 3-4 survenant chez plus de 5% des patients étaient neutropénie et pneumonie (…). Des fibrillations atriales de grade 3-4 sont survenues chez un (1%) patient et des hémorragies de grade 3-4 sont survenues chez trois (3%) patients. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés étaient infection du tractus respiratoire inférieur, pneumonie, pyrexie, cellulite, chute, et septicémie. Les pneumonies et infections du tractus respiratoire inférieur étaient considérées comme liées aux traitements (…). Un décès lié au traitement a été rapporté (hématome intracrânien).

Cette étude fournit les évidences selon lesquelles l’acalabrutinib administré en monothérapie est actif chez des patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, qu’ils soient naïfs de traitements, récidivants ou réfractaires. De plus, l’acalbrutinib est gérable sur le plan de l’innocuité chez ces patients. De futures études sont nécessaires pour établir l’efficacité de l’acalabrutinib en comparaison des traitements de référence actuels ; et pour établir si les résultats peuvent être améliorés dans le cadre de thérapies combinées.  Roger G Owen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 19 décembre 2019

Financement : Acerta Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #acalabrutinib Acalabrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire (ACE-LY-004) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Lymphome du manteau.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La tyrosine kinase de Bruton est une cible validée dans le lymphome du manteau. L’acalabrutinib (ACP-196) est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase hautement sélectif, développé dans le but de minimiser l’activité hors cible.

Dans cette étude de phase 2 ouverte, l’acalabrutinib était administré per os (100 mg deux fois par jour) aux patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non acceptable. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale exprimée selon la classification de Lugano, les analyses d’innocuité étaient effectuées chez tous les participants. (…).

Du 12 mars 2015 au 5 janvier 2016, 124 patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire étaient recrutés et ont reçu le traitement à l’étude; la médiane d’âge au recrutement était de 68 ans. Les patients avaient précédemment un nombre médian de traitements préalables de deux (Intervalle Interquartile [IQR]1-2). Après une durée médiane de suivi de 15.2 mois, 100 (81%) patients ont obtenu une réponse globale et 49 (40%) patients ont obtenu une réponse complète. Les durées médianes estimées de réponse, de survie sans progression, et de survie globale n’ont pas été atteintes ; les taux à 12 mois étaient de 72% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62-80), 67% (58-75), et 87% (79-92%), respectivement. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient principalement des événements de grade 1 et de grade 2 et comprenaient notamment migraine (47 [38%]), diarrhée (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), et myalgie (26 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (13 [10%]), anémie (11 [9%]), et pneumonie (six [5%]). Aucun cas de fibrillation atriale n’a été dénombré, et un cas d’hémorragie de grade 3 ou plus a été relevé. La durée médiane du traitement était de 13.8 mois. Le traitement a été interrompu chez 54 (44%) patients, principalement du à une progression de la maladie (39 [31%]) et du fait d’événements indésirables (sept [6%]).

L’acalabrutinib a produit un taux élevé de réponses durables accompagnées d’un profil d’innocuité favorable chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces résultats suggèrent qu’un traitement à l’acalabrutinib joue un rôle important chez les patients atteints de cette maladie. Prof Michael Wang, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 décembre 2017

Financement : Acerta Pharma (Groupe Astra Zeneca)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ