#thelancetgastroenterologyandhepatology #coliteulcéreuse #rectocolitehémorragique #adalimumab Efficacité et sécurité de l'adalimumab chez les patients pédiatriques atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (ENVISION I) : une étude de phase 3 randomisée, contrôlée

 

Microphotographie à fort grossissement montrant l'inflammation du gros intestin. (...).
Source iconographique : https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_inflammatoire_chronique_de_l%27intestin

Les options de traitement biologique sont limitées pour les enfants atteints de colite ulcéreuse. Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'adalimumab chez les enfants atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère.

L'étude ENVISION I en double aveugle a été réalisée dans 24 hôpitaux situés dans dix pays différents. Des enfants (4-17 ans) atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, non réduite malgré l’administration de doses stables d’un traitement concomitant par corticostéroïdes oraux ou immunosuppresseurs ont été inclus. Selon le schéma d’étude original, les patients ont été randomisés à l’aide d’un système de réponse vocale interactif (IVRS) pour recevoir soit l'adalimumab d'induction à haute dose (2,4 mg/kg [maximum 160 mg] aux semaines 0 et 1) ou l'induction à dose standard d’adalimumab (2,4 mg/kg à la semaine 0 et placebo à la semaine 1); les deux groupes recevant 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) à la semaine 2 et 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) aux semaines 4 et 6. Les patients présentant une réponse partielle selon score Mayo (PMS) à la semaine 8 (définie comme une diminution de deux points ou plus et une diminution ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du PMS) ont été assignés au hasard (2:2:1) - à l’aide de IVRS - pour recevoir soit l'adalimumab comme traitement d'entretien à forte dose (0,6 mg/kg par semaine), soit l’adalimumab à dose standard comme traitement d'entretien (0,6 mg/kg toutes les deux semaines) ou le placebo jusqu'à la semaine 52 (l'assignation aléatoire au groupe placebo a été interrompue à mi-essai, tout comme la randomisation dans la phase d'induction avec tous les patients suivants recevant l'adalimumab d'induction à haute dose en ouvert).

Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission selon le PMS à la semaine 8 (population en intention de traiter [ITT]-E, à l'exclusion des patients qui n'avaient pas été randomisés dans la phase d'induction) et ceux des patients qui étaient en rémission complète selon le score Mayo (FMS) à la semaine 52 des répondeurs au cours de la semaine 8 selon le score PMS (population ITT-E d'entretien [mITT-E]), pour lesquels le groupe adalimumab mutualisé (patients ayant reçu une dose élevée ou une dose standard d'adalimumab) et les groupes de doses individuelles ont été comparés aux taux de placebo externes chez l'adulte. Nous rapportons les résultats de l'analyse de confirmation finale.

93 enfants ont été recrutés entre le 13 octobre 2014 et le 5 septembre 2018 pour l'étude principale (77 [83 %] ont été randomisés [en double aveugle] pour recevoir l'adalimumab d'induction à dose élevée ou à dose standard ; 16 [17 % ] ont reçu de l'adalimumab d'induction à haute dose en ouvert après modification du schéma de l'étude). À la semaine 8, 74 (80 %) enfants qui répondaient au traitement selon le PMS ont poursuivi la période d'entretien du traitement. 62 (84 %) patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien à dose élevée ou à dose standard d'adalimumab ; 12 patients (16 %) ont reçu un placebo. Chez les patients de la population ITT-E qui ont été randomisés pour recevoir l'adalimumab d'induction à haute dose, une proportion significativement plus élevée de patients étaient en rémission selon le score PMS à la semaine 8 (28 [60 %] sur 47) par rapport au placebo externe (19,8 % ; p=0,0001). 13 (43%) des 30 patients du groupe adalimumab d'induction à dose standard étaient en rémission selon le score PMS à la semaine 8 versus un taux placebo externe de 19,8%, mais cette différence n'était pas significative (p=0,38). De même, une rémission selon le score SFM à la semaine 52 chez les enfants qui répondaient selon le score PMS à la semaine 8 a été rapportée chez une proportion significativement plus élevée de patients de la population mITT-E qui ont reçu une dose d'entretien élevée d'adalimumab (14 [45%] des 31 patients) par rapport à un placebo externe à semaine 52 (18,4 % ; p=0,0001). Neuf (29 %) des 31 patients du groupe d'entretien à dose standard d'adalimumab étaient en rémission selon le score SFM à la semaine 52 contre un taux de placebo externe de 18,4 %, mais cette différence n'était pas significative (p=0,38). Les taux de rémission dans les groupes adalimumab regroupés étaient significativement meilleurs par rapport au placebo externe (rémission selon le score PMS à la semaine 8 : 41 [53 %] sur 77 patients ; p<0,0001 ; rémission selon le score SFM à la semaine 52 : 23 [37 %] sur 62 patients ; p=0,0001). 21 (23 %) des 93 patients de l'étude principale ont présenté au moins un événement indésirable grave lié au traitement au cours de toute exposition à l'adalimumab. Les événements indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête, l'anémie et les poussées de rectocolite hémorragique pendant la période d'induction et les poussées de rectocolite hémorragique, les maux de tête et la rhinopharyngite pendant la période d'entretien.

Des taux de rémission et de réponse cliniquement significatifs ont été rapportés chez les enfants ayant reçu de l'adalimumab dans cette étude. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé, suggérant que l'adalimumab est une option de traitement efficace et sûre pour les enfants atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère. Prof Nicholas M Croft, MBBS, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2021 

Financement : Abbvie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #infliximab #biosimilaire Concentrations sériques après passage du traitement infliximab princeps au biosimilaire CT-P13 chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale inactive (SECURE) : étude ouverte et multicentrique de non-infériorité de phase 4

Colite ulcérative chronique
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Chronic_Ulcerative_Colitis_2.jpg

Le traitement biologique des maladies inflammatoires intestinales chroniques ont amélioré les résultats chez les patients, mais augmenté les coûts des traitements. Le passage du traitement infliximab princeps à un biosimilaire peut réduire les coûts, mais les données prospectives relatives à la pharmacocinétique et la potentielle immunogénécité sont rares. Notre but était de montrer que les concentrations sériques en infliximab obtenues par l’administration du biosimilaire CT-P13 sont non-inférieures à celles obtenues par l’administration du médicament princeps avec infliximab comme principe actif, après passage du médicament infliximab princeps au biosimilaire, chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale.

SECURE était une étude prospective, ouverte, interventionnelle, de non-infériorité, multicentrique, de phase 4, réalisée dans 13 centres médicaux universitaires et non-universitaires situés Belgique et aux Pays-Bas. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, étaient atteints de colite ulcéreuse ou maladie de Crohn; ces patients étaient en rémission clinique, et ils étaient tous en traitement continu sous médicament infliximab princeps depuis plus de 30 semaines. Les patients sont passés du médicament infliximab princeps au CT-P13, à une dose et une durée de perfusion identique à celle du médicament infliximab d’origine (c’est-à-dire environ 5 mg/kg toutes les 7-9 semaines). Les patients ont été suivis pendant 16 semaines après le passage du premier au second médicament, avec des concentrations en infliximab mesurées à la ligne de base (avant l’administration de la première dose de CT-P13), à 8 semaines, et à 16 semaines. Le critère principal était les concentrations sériques en infliximab 16 semaines après passage du princeps au biosimilaire, évaluées séparément chez les patients atteints de colite ulcéreuse et chez les patients atteints de maladie de Crohn, dans la population per-protocole qui incluait touts les patients en mesure de présenter des mesures de concentrations sériques sans violation de protocole. La marge de non-infériorité était fixée à 15% (l’hypothèse nulle étant représentée par une moyenne géométrique des concentrations sériques en infliximab à 16 semaines égale ou inférieure à 85% de celle de la ligne de base). Les analyses d’innocuité étaient effectuées sur la population d’évaluation de l’innocuité, qui incluait les participants qui avaient reçu au moins une dose de CT-P13 et qui avaient subi au moins une mesure d’innocuité du médicament après avoir pris cette dose de médicament. (…). Cet essai est terminé.

Entre le 5 juin 2015 et le 6 avril 2016, 120 patients atteints de maladie inflammatoire intestinale ont été recrutés : 59 étaient atteints de colite ulcéreuse et 61 de maladie de Crohn. 46 des patients atteints de colite ulcéreuse et 42 des patients atteints de maladie de Crohn ont constitué la population per protocole. La moyenne géométrique des concentrations en infliximab à la semaine 16 (CT-P13) en comparaison de celle à la ligne de base (médicament princeps) était de 110.1% (Intervalle de Confiance [IC] 96.0-126.0) chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de 107.6% (97.4-118.8) chez ceux atteints de maladie de Crohn. Dans les deux cas, la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 90% était plus élevée que la marge de non infériorité de 85% fixée à l’avance. Six événements indésirables graves ont été rapportés chez six patients. Seul un de ces événements indésirables, un abcès du périnée, a été déclaré lié au traitement à l’étude.

Le passage du médicament princeps au CT-P13 est sûr et bien toléré chez les patients atteints de maladie inflammatoire intestinale en rémission. De futurs essais cliniques seront nécessaires pour évaluer le passage au CT-P13 chez des patients atteints de maladie active. Anne S Stik, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 29 mars 2018

Financement : Mundipharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #chromoendoscopie #autofluorescence #Chromoendoscopie #coliteulcéreuse versus imagerie par autofluorescence pour la détection de néoplasies chez des patients atteints de colite ulcéreuse ancienne (FIND-UC) : essai multicentrique international randomisé et contrôlé

Colite ulcéreuse chronique
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Chronic_Ulcerative_Colitis_1.jpg

Les patients atteints de colite ulcéreuse sont soumis à une surveillance régulière pour détection de dysplasies du fait qu’ils sont à risque accru de cancer colorectal. L’imagerie par autofluorescence et chromoendoscopie améliorent la détection des dysplasies. Le but de cette étude était de déterminer si l’imagerie par autofluorescence devrait être étudiée de manière plus précise encore comme méthode alternative de surveillance d’une dysplasie chez les patients souffrant de colite ulcéreuse ancienne.

Cet essai prospectif international, randomisé et contrôlé incluait des patients appartenant à une cohorte de colite ulcéreuse – dysplasie, suivis dans cinq centres aux Pays Bas et au Royaume – Uni. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, qui étaient soumis à surveillance pour détection de dysplasies après avoir reçu le diagnostic de colite ulcéreuse étendue (Montreal E3) au moins 8 ans avant le début de la présente étude ou de colite ulcéreuse gauche (Montreal E2) au moins 15 ans avant le début de la présente étude. La randomisation par minimisation (1:1) était stratifiée selon l’historique de dysplasie histologiquement confirmée et cholangite primaire sclérosante. Les résultats principaux étaient la proportion de patients chez qui au moins une lésion dysplasique était détectée, ainsi que le nombre moyen de lésions dysplasiques par patient. Le taux relatif de détection de dysplasie, représenté par le rapport de détection par imagerie par autofluorescence sur détection par chromoendoscopie, devait être supérieur à 0.67 (utilisant un Intervalle de Confiance [IC] de 80%) pour les deux paramètres représentant les résultats principaux pour appuyer la mise en œuvre d’un essai de non-infériorité de grande ampleur. Les résultats étaient analysés sur la population per-protocole. (…).

Entre le 1^er août 2013 et le 10 mars 2017, 210 patients soumis à surveillance par coloscopie du fait d’une colite ulcéreuse ancienne étaient randomisés pour examen par imagerie par autofluorescence ou par chromoendoscopie (n=105). Une dysplasie était détectée chez 13 (12%) patients par imagerie par autofluorescence et chez 20 patients (19%) par chromoendoscopie. Le taux relatif de détection de dysplasie par imagerie par autofluorescence versus chromoendoscopie pour ce qui est de la proportion de patients atteints de colite ulcéreuse était de 0.65 (IC 80% 0.43-0.99). Le nombre moyen de lésion dysplasiques détectées par patient était de 0.13 (Erreur Standard -ES- 0.37) sous imagerie par autofluorescence et de 0.37 (1.02) sous chromoendoscopie (taux relatif de détection de dysplasie 0.36, IC 80% 0.21-0.61). Des événements indésirables ont été rapportés chez deux patients dans le groupe imagerie par autofluorescence (un patient a présenté un léger saignement dû à l’examen, et un patient a présenté une douleur abdominale) et chez trois patients dans le groupe chromoendoscopie (deux patients ont présenté un saignement léger dû à l’examen, et un patient a présenté une perforation).

L’imagerie par autofluorescence n’a pas satisfait au critère exigé pour la mise en œuvre d’un essai de non-infériorité de grande ampleur. Ainsi, la technologie d’imagerie par autofluorescence existante ne devrait par être l’objet d’investigations nouvelles comme alternative à la méthode de détection des dysplasies. Jasper L A Vleugels, MD, 2018 et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 19 mars 2018

Financement : Olympus Europe et Olympus Keymed

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Etrolizumab comme traitement d’induction de la colite ulcéreuse : essai de phase 2, randomisé et contrôlé

Image endoscopique d'une rectocolite hémorragique (colite ulcéreuse) affectant la partie gauche du colon.
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Rectocolite_h%C3%A9morragique

L’etrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie sélectivement à la sous-unité β7 des intégrines hétérodimériques α4β7 et αEβ7. Notre but était d’évaluer etrolizumab chez des patients atteints de colite ulcéreuse d’intensité modérée à sévère.

Dans cette étude de phase 2 en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, des patients atteints de colite ulcéreuse d’intensité modérée à sévère n’ayant pas répondu aux traitements conventionnels ont été recrutés dans 40 centres hospitaliers référencés dans 11 pays. Les patients éligibles (âgés de 18 à 75 ans ; Score Mayo [MCS] de 5 ou plus [ou ≥ 6 aux USA] atteints d'une pathologie s’étendant sur 25 cm ou plus de la marge de l’anus) ont été randomisés (1 :1 :1) pour recevoir une à deux doses d’etrolizumab par voie sous-cutanée (100 mg aux semaines 0, 4, et 8, avec placebo à la semaine 2 ; ou une dose d’attaque de 420 mg [LD] suivie d’une dose de 300 mg aux semaines 2, 4, et 8), ou le placebo correspondant. Le critère principal évalué était la rémission clinique à la semaine 10, définie par une mesure de MCS de 2 ou moins (sans pointage individuel > 1), analysé sur population en intention modifiée (mITT ; tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, qui avaient au moins une évaluation de l’évolution de leur pathologie post - ligne de base, et dont le pointage par examen endoscopique à monitorage centralisé était ≥ 2  ).

Entre le 2 septembre 2011 et le 11 juillet 2012, 124 patients ont été randomisés, cinq d’entre eux ont montré un pointage endoscopique de 0 ou 1, et donc exclus de la population mITT, laissant 39 patients inclus au groupe etrolizumab 100 mg, 39 au groupe etrolizumab 300 mg + LD, et 41 au groupe placebo pour les analyses primaires. Aucun patient du groupe placebo n’a montré de rémission clinique à la semaine 10, en comparaison des huit (21% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 7-36]) patients du groupe etrolizumab 100 mg (p=0.0040) et des quatre (10%  [0.2-24]) patients du groupe etrolizumab 300 mg + LD (p=0.048) chez lesquels la rémission clinique a été déclarée. Des évènements indésirables sont survenus chez 25 (61%) des 41 patients du groupe etrolizumab 100 mg (cinq [12%] d’entre eux ont été qualifiés de graves), 19 (48%) des 40 patients du groupe etrolizumab 300 mg + LD (dont deux [5%] graves), et 31 (72%) des 43 patients du groupe placebo (dont cinq [12%] graves).

L’etrolizumab a montré une capacité d’induction de rémission à 10 semaines beaucoup plus probable que le placebo. Ainsi, le blocage de  α4β7 et de αEβ7 pourrait fournir une approche thérapeutique unique pour le traitement de la colite ulcéreuse, et des études de phase 3 ont donc été planifiées. Dr Séverine Vermeire MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 9 mai 2014

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ