#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #sarcomeépithélioïde #tazemetostat Tazemetostat pour traitement du sarcome épithélioïde avancé avec perte de INI1/SMARCB1 : étude panier de phase 2 internationale, ouverte

Micrographie d'un sarcome épithélioïde. 
Source icographique: https://fr.qaz.wiki/wiki/Epithelioid_sarcoma

 

Le sarcome épithélioïde est un sous-type de sarcome des tissus mous, rare et agressif. Plus de 90% des tumeurs présentent une perte de l’expression de INI1, menant à une dépendance oncogénique du répresseur transcriptionnel EZH2. Dans cette étude, nous rendons compte de l’activité clinique et de l’innocuité du tazemetostat, un inhibiteur EZH2 sélectif d’administration per os, chez des patients atteints de sarcome épithélioïde.

Dans cette étude panier de phase 2 ouverte, des patients ont été recruté dans 32 hôpitaux et cliniques situés en Australie, Belgique, Canada, France, Allemagne, Taïwan, aux Etats-Unis et au Royaume-Uni et répartis en sept cohortes de patients selon le type de tumeurs solides INI1-négatives ou de sarcome synovial. Les patients éligibles pour intégration dans la cohorte sarcome épithélioïde (cohorte 5) étaient d’âge ≥ 16 ans, atteints d’un sarcome épithélioïde localement avancé ou métastasé histologiquement confirmé ; ils devaient en outre présenter une perte d’expression de INI1 documentée par analyse immunohistochimique ou des altérations bialléliques du gène SMARCB1 codant pour INI1, ou les deux ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu 800 mg de tazemetostat 800 mg per os deux fois par jour sur des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou retrait de consentement. Le critère principal d’évaluation était le taux de réponse objective, mesuré selon les critères RECIST (Critères d’Évaluation de la Réponse Tumorale des Tumeurs Solides)  version 1.1. Les critères d’évaluation secondaires étaient la durée de la réponse, le taux de contrôle de la réponse à 32 semaines, la survie sans progression de la maladie, la survie globale, ainsi que les analyses de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. L’activité et l’innocuité étaient évaluées dans la population en intention de traiter (c’est-à-dire évaluation des patients qui avaient reçu au moins une dose de tazemetostat). (…).

Entre le 22 décembre 2015 et le 7 juillet 2017, 62 patients atteints de sarcome épithélioïde ont été recrutés dans l’étude et jugés éligibles pour inclusion dans cette cohorte. Tous les 62 patients ont été inclus dans l’analyse de population en intention de traiter modifiée. Neuf (15% [Intervalle de Confiance -IC- 7-26]) patients sur 62 ont présenté une réponse positive au moment de la clôture des données (17 septembre 2018). Après une période médiane de suivi de 13.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7.8-19.0), la durée médiane de réponse n’était pas atteinte (IC 95% 9.2 - non estimable). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement comprenaient notamment anémie (quatre [6%]) et perte de poids (deux [3%]). Des évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux patients (une convulsion et une hémoptysie). Aucun décès lié au traitement n’a été dénombré.

Le tazemetostat était bien toléré et a montré une activité clinique dans cette cohorte de patients atteints de sarcome épithélioïde avancé caractérisé par la perte de fonction de INI1/SMARCB1. Le tazemetostat possède un potentiel d’amélioration des résultats chez les patients atteints de sarcome épithélioïde avancé. Un essai de phase 1b/3 tazemetostat + doxorubicine dans un contexte de traitement de première intention est en cours à l’heure actuelle. Mrinal Gounder, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2020

Financement : Epizyme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomedehodgkin #brentuximabvedotin #nivolumab Brentuximab vedotin plus nivolumab comme thérapie de première intention chez des patients âgés ou inéligibles à une chimiothérapie atteints d’un lymphome de Hodgkin (ACCRU) : un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Préparation cytologique montrant un lymphome de Hodgkin.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin est potentiellement guérissable. Cependant, 15-35% des patients âgés  (c’est-à-dire âge > 60 ans) présentent un taux de réponse aux traitements plus bas, de moins bons résultats de survie, et des effets toxiques plus fréquents que chez les patients plus jeunes. Le brentuximab vedotin et le nivolumab montrent une activité chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Notre but était donc d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du brentuximab vedotin + nivolumab chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin n’ayant pas reçu de traitement pour cette pathologie au préalable ou chez des patients plus jeunes considérés inéligibles pour un traitement ABVD standard (c’est-à-dire doxorubicine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine).

Nous avons réalisé un essai multicentrique de phase 2 à simple bras dans 8 centres de traitements du cancer situés aux Etats-Unis (USA). Des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique n’ayant pas reçu de traitement au préalable étaient éligible pour recrutement dans l’étude s’ils avaient 60 ans et plus, ou d’âge inférieur à 60 ans mais déclarés inéligibles pour une chimiothérapie standard du fait d’une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 50%, d’une capacité de diffusion pulmonaire inférieure à 80%, ou d’une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, ou qui avaient refusé une chimiothérapie. Un autre prérequis de recrutement des patients dans l’étude était qu’ils présentent un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Les patients ont reçu [brentuximab vedotin à raison de 1.8 mg/kg (capsule de 180 mg) + nivolumab à une dose de 3 mg / kg] par voie intraveineuse tous les 21 jours, à 8 reprises (sur 8 cycles).  Le critère principal d’évaluation était la réponse globale, définie comme la réponse métabolique observée à l’issue des 8 cycles de traitement ; définie comme partielle ou comme complète selon les résultats obtenus. Une analyse per protocole a été réalisée, incluant tous les patients qui avaient reçu le traitement et pris en considération dans l’analyse d’activité et dans l’analyse d’innocuité. (…).

Entre le 13 mai 2016 et le 30 janvier 2019, l’étude a accumulé 46 patients. Leur âge médian était de 71,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 64-77), dont deux (4%) sur 46 avaient moins de 60 ans. La durée médiane de suivi s’est établie à 21.2 mois (IQR 15.6-29.9), et 35 (76%) patients sur 46 avaient entièrement suivi les 8 cycles de traitement. À l’analyse intermédiaire effectuée en date du 11 octobre 2019, les 25 premiers patients évaluables présentaient une réponse globale de 64% ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82] 16 patients sur 25 ; 13 [52%] patients ont présenté une réponse métabolique complète et trois [12%] ont présenté une réponse métabolique partielle). Le recrutement de cet essai a été clôturé le 14 octobre 2019, après que l’analyse intermédiaire ait défini que les résultats n’avaient pas satisfait aux critères prédéfinis. Chez tous les 46 patients évaluables, 22 (48%) ont obtenu une réponse métabolique complète et six (13%) une réponse métabolique partielle (taux global de réponse : 61% [IC 95% 45-75]). 14 (30%) patients sur 46 ont subi 16 ajustements de dose, principalement dus à des neurotoxicités. 22 (48%) patients sur 46 avaient de la neuropathie périphérique (cinq [11%] patients ont présenté une neuropathie de grade 3). Des évènements indésirables de grade 4 incluaient augmentation des aminotransférases (un [2%] sur 46), augmentation de la lipase ou de l’amylase (deux [4%]), et pancréatite (un [2%]). Un (2%) patient est décédé d’un arrêt cardiaque, vraisemblablement imputable au traitement.

Bien que l’essai n’ait pas satisfait aux critères d’activité spécifiés à l’avance, le brentuximab vedotin + nivolumab est actif chez les patients âgés atteints d’un lymphome de Hodgkin avec comorbidités non préalablement traité. Le régime de traitement a également été bien toléré chez la majorité des patients dans cette population plus âgée. Les futurs essais devront se focaliser sur l’optimisation des dose et du protocole d’administration, en combinaison avec d’autres agents ciblés qui permettent des stratégies sans chimiothérapies chez des patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin. Prof Bruce D Cheson, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er octobre 2020.

Financement : Seattle Genetics et Bristol Myers Squibb

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #bevacizumab Traitement combiné à base de bevacizumab et de platine du cancer ovarien récidivant : essai ouvert, de phase 3, randomisé

Cancer Ovarien de Stade 2A au Stade 2C. Au Stade 2A, la tumeur ovarienne est perceptible au delà des stricts contours de l'ovaire; au Stade 2B, le cancer s'est étendu à l'intestin et à la vessie; au stade 2C, les cellules cancéreuses sont présentes dans les fluides de l'abdomen
Bowel = Intestin
Bladder = Vessie
Source iconographique et légendaire:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_stage_2A_to_2C_ovarian_cancer_CRUK_214.svg

Le traitement approuvé du cancer ovarien récidivant, administrable lors d'un retraitement à base de platine, inclut une combinaison comprenant du bevacizumab (c’est-à-dire bevacizumab combiné à carboplatine-paclitaxel ou carboplatine-gemcitabine) ou le régime de traitement le plus actif ne comprenant pas le bevacizumab : doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée. Le but de cet essai était d’évaluer par comparaison directe du traitement standard comprenant du bevacizumab versus traitement standard doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée combinée avec du bevacizumab.

Cet essai de phase 3 multicentrique ouvert, randomisé, a été réalisé dans 159 centres de traitement universitaires situés en Allemagne, France, Australie, Autriche, et Royaume-Uni. Les patientes éligibles ( d’âge ≥ 18 ans ) étaient atteints de carcinome ovarien épithélial, péritonéal primaire, ou carcinome  des trompes de Fallope histologiquement confirmés ; avaient présenté une récidive de leur maladie plus de 6 mois après leur traitement en première ligne de chimiothérapie à base de platine, et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. 

Les patientes étaient stratifiées par intervalle de pause dans leur traitement au platine, présence de tumeur résiduelle, traitement antiangiogénique précédent, et par nationalité. 

La randomisation des patientes a été réalisée par un système centralisé de répartition aléatoire 1:1 par blocs de deux, quatre, ou six, pour recevoir six cycles de bevacizumab (15 mg/kg, jour 1) plus carboplatine (aire sous la courbe de concentration [AUC] 4, jour 1) + gemcitabine (1 000 mg/m² aux jours 1 et 8) toutes les 3 semaines ou six cycles de bevacizumab (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + carboplatine (AUC 5, jour 1) + doxorubicine liposomale pégylatée (30 mg/m² au jour 1) toutes les 4 semaines, suivi de l’administration d’un traitement de maintien au bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines dans les deux groupes) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 

L’essai était réalisé en ouvert, sans mise à l'aveugle des groupes de traitement. 

Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, selon les critères RECIST version 1.1. 

Les données d’efficacité ont été analysées dans la population en intention de traiter. La sécurité de l’essai était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 août 2013 et le 31 juillet 2015, 682 patients éligibles ont été recrutés et répartis au hasard dans les groupes : 345 d’entre eux ont constitué le groupe de patients recevant la [doxorubicine + carboplatine pégylatée combinée au bevacizumab] (groupe expérimental) et 337 le groupe de patients recevant le cocktail [carboplatine - gemcitabine - bevacizumab] (groupe standard). 

La durée médiane de suivi (…) était de 12.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.3-21.7) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard, à la date de rendu des données (10 juillet 2018). 

La médiane de survie sans progression était de 13.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 11.7-14.2) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard (hazard ratio 0.81, IC 95% 0.68-0.96 ; p=0.012). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient hypertension (88 [27%] patients sur 332 dans le groupe expérimental versus 67 [20%] patients sur 329 dans le groupe standard et neutropénie (40 [12%] versus 73 [22%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 33 (10%) patients sur 332 dans le groupe expérimental et chez 28 (9%) patients sur 329 dans le groupe standard. Des décès liés aux traitements sont survenus chez un patient du groupe expérimental (<1% ; perforation intestinale grave) et chez deux patients du groupe standard (1% ; un syndrome de démyélinisation osmotique et une hémorragie intracrânienne).

Le traitement combiné [(carboplatine pégylatée + doxorubicine) – bevacizumab] représente une nouvelle option de traitement standard du cancer ovarien récidivant chez des patientes éligibles aux traitements platine. Prof Jacobus Pfisterer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #rhabdomyosarcome #vinorelbine #cyclophosphamide Vinorelbine et cyclophosphamide en administration continue à faible dose comme chimiothérapie de maintien chez des patients à haut risque atteints de rhabdomyosarcome (RMS 2005)

Vue coronale d'un IRM de patient atteint de rhabdomyosarcome embryonnaire hépatobiliaire (flèche rouge)
Source: https://www.mdpi.com/2227-9067/5/12/165/htm

Pendant plus de trois décennies, le traitement standard du rhabdomyosarcome en Europe comprenait 6 mois de chimiothérapie. L’objectif du Groupe d’Étude Européen du Sarcome des tissus mous chez l’enfant (EpSSG) était d’investiguer si la prolongation d’un traitement à l’aide d’une chimiothérapie de maintien améliorerait la survie chez des patients atteints d’un rhabdomyosarcome à haut risque.

RMS 2005 est un essai de phase 3 multicentrique, en ouvert, randomisé, contrôlé, réalisé dans 102 hôpitaux situés dans 14 pays. Nous y avons inclus des patients âgés de 6 mois à 21 ans atteints de rhabdomyosarcome évalué comme à haut risque de récidive : ceux présentant un rhabdomyosarcome embryonnaire non-métastasé incomplètement réséqué survenant en des sites défavorables, à un âge (≥10 ans) ou une dimension tumorale (>5cm) défavorables, ou les deux ; ceux présentant un rhabdomyosracome non-métastasé avec participation ganglionnaire ; et ceux présentant un rhabdomyosarcome alvéolare non-métastasé mais sans participation ganglionnaire.

Les patients en rémission après traitement standard (neuf cycles d’ifosfamide, vincristine, dactinomycine avec ou sans doxorubicine, et chirurgie ou radiothérapie, ou les deux) étaient répartis au hasard  (1:1) au groupe d’interruption de traitement ou au groupe chimiothérapie de maintien (six cycles de vinorelbine 25 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15, et cyclophosphamide 25 mg/m² per os quotidienne aux jours 1-28). (…). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. L’objectif principal était la survie sans progression dans la population en intention de traiter. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et la toxicité. (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours.

Entre le 20 avril 2006 et le 21 décembre 2016, 371 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes : 186 dans le groupe d’interruption du traitement et 185 dans le groupe recevant la chimiothérapie de maintien. La période médiane de suivi était de 60.3 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 32.4-83.2). Dans la population de patients en intention de traiter, la survie sans progression à 5 ans était de 77.6% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.6-83.2) sous chimiothérapie de maintien versus 69.8% (62.2-76.2) sans chimiothérapie de maintien (hazard ratio [HR] 0.68 [IC 95% 0.45-1.02]; p=0.061), et la survie globale à 5 ans était de 86.5% (IC 95% 80.2-90.9) sous chimiothérapie de maintien versus 73.7% (65.8-80.1) sans (HR 0.52 [IC 95% 0.32-0.86] ; p=0.0097).

La toxicité était gérable chez les patients qui recevaient la chimiothérapie de maintien : 136 (75%) patients sur 181 présentaient une leucopénie de grade 3-4, 148 (82%) une leucopénie de grade 3-4, 19 (10%) une anémie, deux (1%) une thrombocytopénie, et 56 (31%) présentaient une infection. Un (1%) patient présentait une toxicité non-hématologique de grade 4 (neurotoxicité). Deux évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus : un cas de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique et un cas de steppage accompagné de douleurs aux membres ; ces deux évènements ont été résolus.

L’ajout d’une chimiothérapie de maintien semble améliorer la survie des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque. Cette approche deviendra le nouveau traitement standard chez des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque dans de futurs essais EpSSG. Gianni Bisogno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 septembre 2019

Financement :  Fondazione Città della Speranza, Association Léon Berard Enfant Cancéreux, Clinical Research Hospital Program (French Ministry of Health), and Cancer Research UK.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinfoodscienceandtechnology #thévert #épigallocatéchinegallate #résistance #médicaments Effets et mécanismes de l’épigallocatéchnine-3-gallate sur l’inversion de la résistance multiple aux médicaments

EGCG = Epigallocatéchine gallate
MDR = Résistance multiple aux médicaments
Efflux transporter = Transporteur d'efflux (sortie médicament des cellules)
Influx carriers = Transporteur d'influx (entrée médicament dans les cellules)
Other transporters = Autres transporteurs
Epigenetic regulation = Régulation épigénétique
Tumor microenvironment = Microenvironnement tumoral
Signaling pathways = Voies de signalisation

Beaucoup de composés naturels et alimentaires de faible toxicité ne produisant que peu d’évènements indésirables peuvent supprimer la résistance multiple aux médicaments (RMM) chez les personnes atteintes de cancers, ce qui représente le principal défi à relever au cours de la chimiothérapie du cancer. L’épigallocatéchine-3-gallate (épigallocatéchine gallate, EGCG), le principal flavanol (aussi appelé catéchine), que l’on trouve dans le thé vert (Camelia sinensis), a le potentiel d’inverser la RMM lorsqu’elle est utilisée comme agent anticancéreux. L’importance pharmaceutique et la faisabilité thérapeutique de l’EGCG fournit une stratégie nouvelle pour le traitement des cancers résistants aux traitements.

Dans cette revue de littérature, nous fournissons un aperçu détaillé du rôle de l’EGCG dans l’inversion de la RMM dans différents types de cancers, et de l’information sur la possible utilisation de produits naturels seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer

L’EGCG peut être utilisé pour le traitement du cancer. Il augmenté le potentiel de plusieurs agents chimiothérapeutiques comme la doxuribicine, le cisplatine, et le tamoxifène, in vivo et in vitro, dans le cadre de beaucoup de cancers. L’inversion de la RMM par l’EGCG est facilitée par une pléthore de mécanismes, incluant notamment les réponses oxydatives et non-oxydatives, la mort des cellules altérées et les réponses de survies, la suppression de facteurs de transcription oncogéniques, modulant ce faisant le microenvironnement tumoral, et en soumettant les multiples voies de transduction de signal. Wenji Zhang, et al, dans Trends in Food Science & Technology, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #tumeurdufoie #doxorubicine #liposomes #ultrasons Sécurité et faisabilité de la délivrance déclenchée par ultrasons du médicament ciblé doxorubicine à partir de liposomes thermosensibles dans les tumeurs du foie (TARDOX) : étude monocentrique ouverte de phase 1

Traitement du Cancer par Hyperthermie (Sonotherm 1 000) par Labthermics.
Cette méthode vise à amplifier l'effet de la chimiothérapie (voir texte ci-après).
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hyperthermia_Treatment_For_Cancer

De précédentes recherches précliniques ont montré que les dispositifs médicaux extracorporels peuvent être utilisés pour amplifier la libération et la distribution de médicaments anticancéreux administrés de manière systématique, résultant ce faisant en une augmentation des concentrations intratumorales en principes actifs. Notre but était d’évaluer l’innocuité et la faisabilité d’une libération ciblée et d’une distribution augmentée de doxorubicine dans les tumeurs solides à partir de liposomes thermosensibles, déclenchée par hyperthermie modérée induite par des ultrasons ciblés par ultrasons non invasifs.

Nous avons effectué un essai ouvert monocentrique de phase 1 dans un unique centre hospitalier situé au Royaume – Uni. Des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteint de tumeurs hépatiques primaires ou secondaires ne pouvant être réduites par résection ou ablation ; tous les sous-types histologiques pouvaient être pris en considération pour cette étude. Les patients ont reçu 50 mg/m² par perfusion intraveineuse unique de doxorubicine liposomale lyso-thermosensible (LTLD), suivi d'une exposition extracorporelle ciblée d’une tumeur hépatique unique à des ultrasons. L’essai était effectué en deux étapes : en phase I, il était effectué une implantation intratumorale d’un dispositif de mesure thermométrique tumorale en temps réel chez les patients, alors qu’en phase II, les patients évoluaient sans mesures thermométriques, et nous avons utilisé un modèle de prédiction des paramètres d’exposition optimale. Nous avons étudié les biopsies des tumeurs – pour ce qui est de leur concentration en doxorubine et de la quantité de doxorubine reçue - obtenues avant et après distribution ciblée de la doxorubicine par ultrasons. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le doublement de la concentration intratumorale totale en doxorubicine chez les patients traités, sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 13 mars 2015, et le 27 mars 2017, dix patients ont été recrutés dans l’étude (six patients pour la phase I et quatre pour la phase II), et ont reçu une dose de LTLD suivie d’une exposition à des ultrasons. Le traitement a eu pour résultat une augmentation moyenne de 3.7 fois de la concentration en doxorubicine mesurée dans les biopsies intratumorales, partant d’une estimation de 2.34 μg/g (Déviation Standard -DS- 0.93) immédiatement après perfusion du médicament, pour atteindre 8.56 μg/g (5.6) après exposition ciblée aux ultrasons. Des augmentations de deux à dix fois desdites concentrations ont été observées chez sept (70%) patients sur dix, satisfaisant donc au critère principal d’évaluation de l’étude.

Les événements indésirables graves rapportés étaient des neutropénies transitoires de grade 4 attendues chez cinq patients, et une durée prolongée d’hospitalisation due à un trouble confusionnel de grade 1 chez un patient. Les événements indésirables de grade 3-4 enregistrés étaient neutropénie (de grade 3 chez un patient et de grade 4 chez cinq patients), et une anémie de grade 3 chez un patient. Aucun décès dû au traitement n’a été relevé.

Le traitement combiné LTLD + hyperthermie non invasive induite par des ultrasons ciblés semble être cliniquement réalisable, sûr, et de nature à amplifier la délivrance intratumorale de médicament, produisant ainsi une réponse chimio-ablative ciblée sur des tumeurs hépatiques humaines réfractaires à la chimiothérapie standard. Paul C Lyon, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet 2018

Financement : Oxford Biomedical Research Centre, National Institute for Health Research

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #radioimmunothérapie #rituximab R-CHOP, radioimmunothérapie, et maintien du rituximab dans le lymphome folliculaire (SWOG S0801) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Lymphome folliculaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma,_Bcl-2.jpg

Malgré l’abondance d’options thérapeutiques, le lymphome folliculaire reste incurable quand il est découvert à un stade avancé. De plus, la séquence idéale des traitements et le bénéfice absolu d’une thérapie post-inductive reste peu claire. Nous avons mis au point l’essai SWOG S0801 pour étudier l’efficacité d’une radioimmunothérapie de consolidation et du traitement de maintien du rituximab en séquentiel, à la suite d’une chimioimmunothérapie.

Pour cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic de lymphome folliculaire de stade III, IV, (…), et de grade 1, 2, ou 3a, qui n’avaient reçu aucun traitement préalable, dans 20 institutions appartenant au Réseau d’Essais Cliniques de l’Institut National du Cancer (National Cancer Institute). Les patients étaient assignés devaient suivre un traitement sur une période de 5 ans, comprenant R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide [750 mg/m²], doxorubicine [50 mg/m²], vincristine [1.4 mg/m²], et prednisone ou prednisolone [100 mg]) tous les 21 jours sur six cycles au maximum, avec rituximab 375 mg/m² administré au jour 1 des cycles 1 à 4, suivi par une radioimmunothérapie tositumomab à l’iode 131 (¹³¹I) et thérapie de maintien au rituximab 375 mg/m² dans les 12 semaines suivant le sicième cycle de R-CHOP, tous les 3 mois sur une période de 4 ans au plus. Le critère principal était la survie sans progression sur 3 ans dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter et sur la population per protocole. (…).

Entre le 1^er avril 2009 et le 15 décembre 2010, nous avons recruté 84 patients évaluables, dont 73 ont suivi le protocole R-CHOP et la radioimmunothérapie dans leur intégralité. Des 69 patients recevant la thérapie de maintien, seuls 41 d'entre eux ont suivi le traitement de maintien au rituximab de 4 années jusqu’au bout. La survie sans progression à 3 ans était de 90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 82-95). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés comprenaient notamment neutropénie chez 48 (57%) patients, leucopénie chez 34 (40%) patients, thrombocytopénie chez 17 (20%) patients, et neutropénie fébrile chez 14 (17%) patients. Neuf patients sont décédés, de causes secondaires ou inconnues (n=3), de cirrhose (n=1), d'arrêt cardiaque (n=1), et de malignités secondaires (n=4). Des malignités secondaires sont survenues chez sept patients, incluant deux sarcomes, deux carcinomes colorectaux, et deux leucémies myéloïdes, et un cas de carcinome rénal.

L’essai SWOG S0801 a montré des réponses quasi-universelles à la suite de la chimio-immunothérapie et de la radioimmunothérapie. Cependant, la plupart des sorties d’étude sont survenues au cours de la période de maintien, ce qui suggère que l’administration de rituximab sur une période de 4 ans n’est pas envisageable chez beaucoup de patients. Cependant, cette stratégie thérapeutique séquentielle a conduit à des issues favorables, de manière générale - à savoir une faible incidence de progression de la maladie, chez les patients. Paul M Barr, MD, et al, dans The Lancet Haematogy, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Financement : National Cancer Institute et GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Efficacité et innocuité du rituximab administré par voie sous-cutanée versus administré par voie intraveineuse comme traitement de première ligne du lymphome folliculaire (SABRINA) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Micrographie à fort grossissement d'un lymphome folliculaire (néphron).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_low_mag.jpg#/media/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Le rituximab administré par voie intraveineuse représente la norme en matière de traitement du lymphome non-Hodgkinien à cellules B, et il est administré sur une durée de 1.5h-6h. Une formulation sous-cutanée pourrait réduire le fardeau du traitement subi par les patients et d'améliorer la gestion des ressources en soins de santé. Notre but était de montrer la non-infériorité pharmacocinétique du rituximab administré en sous-cutané versus celle du rituximab administré en intraveineuse dans le traitement du lymphome folliculaire et de fournir des données d’efficacité et d’innocuité.

SABRINA était une étude de phase 3, ouverte, effectuée dans 113 centres de soins situés dans 30 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et présentaient tous un lymphome folliculaire CD 20 positif de grade 1, 2, ou 3a ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ; une pathologie mesurable par TDM ou IRM ; une espérance de vie évaluée à 6 mois ou plus ; une fonction hématologique adéquate sur 28 jours ou plus ; et un ou plusieurs symptômes requérant traitement selon les critères du Groupe d’Études des Lymphomes Folliculaires. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par les investigateurs ou les membres de l’équipe de recherche à l’aide d’un algorithme de randomisation dynamique à 375 mg / m² de rituximab par voie intraveineuse ou 1 400 mg de rituximab par voie sous-cutanée + chimiothérapie (six à huit cycles de cyclophosphamide, doxorubicine, vincritstine, et prednisone [CHOP] ou huit cycles de cyclophosphamide, vincristine, et prednisone [CVP]), toutes les 3 semaines pendant la phase d’induction, puis un traitement de maintien avec rituximab toutes les 8 semaines. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie sélectionnée, l’Index de Pronostic International Lymphome, et la région. Le critère principal pour le stade 2 était la réponse globale (c’est – à – dire une réponse confirmée complète, réponse complète non confirmée, et réponse partielle) en fin de période d’induction. Les analyses d’efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Les données mutualisées des stades 1 et 2 sont rapportées sur la base de la date limite de rendu des données du dernier patient ayant terminé la phase de maintien de l’étude. (…). Le recrutement est maintenant terminé ; toutefois, quelques patients sont encore suivis.

Entre le 15 février 2011 et le 15 mai 2013, 410 patients ont été répartis; 205 pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse et, 205 pour recevoir le rituximab par voie sous-cutanée. La réponse globale, évaluée par l’investigateur en fin de période d’induction était de 84.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 79.2-89.5) dans le groupe administration par voie intraveineuse, et de 84.4% (78.7-89.1) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes (199 [95%] sur 210 dans le groupe administration par voie intraveineuse versus 189 [96%] sur 197 dans le groupe administration par voie sous-cutanée) ; la fréquence des événements indésirables de grade 3 ou plus était également similaire (116 [55%] versus 111 [56%]). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie, survenu chez 44 patients (21%) du groupe administration par voie intraveineuse et 52 (26%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. Des événements indésirables graves ont été relevés chez 72 patients (34%) dans le groupe administration par voie intraveineuse et 73 (37%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

Des réactions liées à l’administration du médicament sont survenues chez 73 patients (37%) du groupe administration par voie intraveineuse et chez 95 (48%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée (principalement des réactions locales de grade 1 ou 2 au niveau du site d’injection).

Le rituximab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée ont présenté des profils d’efficacité et d’innocuité similaires; aucun autre problème d’innocuité n’a été relevé. L’administration par voie sous – cutanée ne compromet pas l’activité anti-lymphomateuse du rituximab lors de son administration avec chimiothérapie concomitante. Dr Andrew Davies, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #ostéosarcome #zoledronate #chimiothérapie #résultatsnégatifs Zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie pour le traitement de l’ostéosarcome (OS2006) : un essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé

Détection d'un ostéosarcome: la TDM (à gauche) montre l'extension de la destruction osseuse , l'IRM (à droite) montre l'extension de la tumeur elle-même.
Source iconographique et légendaire:  http://www.centreducancer.be/fr/groups/index/group/3

Sur les bases de données précliniques relatives à l’effet antitumoral du zoledronate dans l’ostéosarcome, nous avons défini si le zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie améliorait la survie sans évènement chez les enfants et les adultes atteints d’ostéosarcome.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé (OS2006), des patients âgés de 5 ans à 50 ans, nouvellement diagnostiqués avec un ostéosarcome de haut grade, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une chimiothérapie standard avec ou sans dix perfusions intraveineuses de zoledronate (quatre perfusions préopératoires et six perfusions postopératoires). Les adultes au-dessus de 25 ans ont reçu 4 mg de zoledronate par perfusion ; les patients âgés de 18-25 ans ont reçu 0.05 mg/kg au cours des deux premières perfusions et 4 mg au cours des huit perfusions restantes ; les patients les plus jeunes ont reçu 0.05 mg / kg de zoledronate. La chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose chez les patients de moins de 18 ans, et doxorubicine, ifosfamide, et cisplatine chez les adultes de plus de 25 ans ; les patients âgés de 18-25 ans étaient traités avec l’un ou l’autre protocole à l’initiative du centre de traitement. La randomisation, équilibrée entre les deux groupes était effectuée de manière centralisée à l’aide d’un logiciel de randomisation par internet, sur la base d’un algorithme de minimisation prenant en compte le centre, l’âge, le régime de chimiothérapie adopté et le groupe à risque (résécable primaire sans métastases versus autre). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de distribution des traitements ; cependant, les membres du comité d’évaluation des données de suspicion de progression de la maladie n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie, estimée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première défaillance (récidive locale ou distante, progression, décès) ou jusqu’à la dernière date de suivi pour les patients en première rémission complète, analysé sur population en intention de traiter modifiée, qui excluait les patients chez qui aucune tumeur maligne n’avait été détectée après examen centralisé. Trois analyses intermédiaires ont été planifiées. (…).

 Entre le 23 avril 2007 et le 11 mars 2014, 318 patients (âge médian 15.5 ans – de 5.8 ans à 50.9 ans), ont été recrutés dans 40 centres Français ; 158 ont été assignés au groupe de contrôle (chimiothérapie seule) et 160 au groupe zoledronate, incluant 55 (17%) patients porteurs de métastases confirmées. L’essai a été interrompu pour raisons de futilité après la deuxième analyse intermédiaire. Avec une médiane de suivi de 3.9 ans (Intervalle Interquartile - IQR 2.7-5.1), 125 évènements indésirables sont survenus (55 dans le groupe contrôle et 70 dans le groupe zoledronate). La survie sans évènement à 3 ans pour tous les 315 patients randomisés était de 60.3% (IC 95% 64.5-65.9) ; la survie sans évènement à 3 ans était de de 64.3% (55.2-70.9) pour le groupe de contrôle et de 57.1% (48.8 – 65.0) pour le groupe zoledronate. Le risque de défaillance n’était pas réduit et était même marginalement plus élevé dans le groupe zoledronate que dans le groupe contrôle (hazard ratio [HR] 1.36 [Intervalle de Confiance [IC] 0.95-1.96] ; p=0.094). Aucune augmentation significative des effets toxiques de grade 3 ou plus, associés au zoledrontate, sauf les hypoglycémies escomptées (45 [29%] participants sur 153 dans le groupe zoledronate versus dix [6%] participants sur 155 dans le groupe contrôle ; p<0.0001). Aucune différence significative en complications orthopédiques n’était notée entre les deux groupes (27 dans le groupe contrôle et 29 dans le groupe zoledronate). Deux décès liés aux traitements ont été rapportés (un décès dû à une cardiomyopathie dans le groupe contrôle et un décès dû à une défaillance multiorganique dans le groupe zoledronate avant la première perfusion de zoledronate).

À partir des résultats observés dans cette étude, nous ne recommandons pas le zoledronate chez les patients atteints d’ostéosarcome. De futures observations biologiques sont nécessaires pour mieux comprendre la dissonance entre les résultats obtenus dans l’essai OS2006 et les données précliniques. Dr Sophie Piperno-Neumann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2016

Financement : Institut National du Cancer (INCa), France, Novartis, Chugai, Ligue Nationale contre le Cancer, Fédération Enfants et Santé, Société Française des Cancers et Leucémies de l'Enfant.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #sarcomedestissusmous #olaratumab #doxorubicine Olaratumab et doxorubicine versus doxorubicine seule pour le traitement du sarcome des tissus mous : essai ouvert de phase 1b et essai randomisé de phase 2

Diagnostic d'un sarcome des tissus mous.
Source iconographique et légendaire: http://www.allodocteurs.fr/maladies/cancer/sarcome-des-tissus-mous-l-importance-d-un-diagnostic-precoce_5658.html

La doxorubicine représente la norme actuelle de traitement des patients atteints de sarcome des tissus mous métastatique. La survie globale médiane est de 12-16 mois avec ce traitement, mais peu de traitements nouveaux - si toutefois ils existent - ou de combinaisons nouvelles en chimiothérapie ont été capables d’améliorer ces piètres résultats.

L’olaratumab est un anticorps monoclonal contre le récepteur α du facteur de croissance des plaquettes sanguines humain ; l’olaratumab a montré une activité antitumorale sur des xénogreffes de sarcomes humains. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’administration du cocktail olaratumab  + doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé ou métastatique.

Nous avons effectué une étude ouverte de phase 1b et une étude randomisée de phase 2 du traitement olaratumab + doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous non résécable ou métastasé dans 16 sites cliniques aux États-Unis. À la fois pour la phase 1b et la phase 2 de l’étude, les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, et présentaient un diagnostic de sarcome des tissus mous avancé ou métastatique histologiquement confirmé non préalablement traité avec des anthracyclines, un Score de performance ECOG de 0-2, et du tissu tumoral disponible pour la détermination de l’expression de PDGFRα par immunohistochimie. Dans la partie phase 2 de l’étude, les patients ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir olaratumab (15 mg/ kg) par voie intraveineuse au jour 1 et au jour 8 + doxorubicine (75 mg /m²) au jour 1 au cours de chaque cycle de 21 jours. Jusqu’à 8 cycles de traitement ont été effectués. La randomisation dynamique a été effectuée selon la technique de randomisation par minimisation. Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité pour la phase 1b et la survie sans progression de la maladie (…) pour la phase  2. (…).

15 patients ont été recrutés et traités par olaratumab + doxorubicine dans la phase 1b de l’étude, et 133 patients ont été randomisés (66 pour recevoir olaratumab + doxorubicine ; 67 pour recevoir doxorubicine seule) dans la phase 2 de l’étude, 129 (97%) d’entre eux ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude (64 ont reçu le cocktail olaratumab + doxorubicine, 65 ont reçu la doxorubicine). La médiane de survie sans progression était de 6.6 mois en phase 2 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.1-8.3) avec olaratumab + doxorubicine et de 4.1 mois (2.8-5.4) avec  doxorubicine (« hazard ratio » stratifié [HR] 0.67 ; 0.44-1.02, p=0.0615).

La médiane de survie globale était de 26.5 mois (20.9-31.7) avec olaratumab + doxorubicine et de 14.7 mois (9.2-17.1) avec doxorubicine (HR stratifié 0.46, 0.30-0.71, p=0.0003).

Le taux de réponse objective était de 18.2% (9.8-29.6) avec olaratumab + doxorubicine et de 11.9% (5.3-22.2) avec doxorubicine (p=0.3421).

La concentration stationnaire en olaratumab était atteinte au cours du cycle 3 avec les concentrations moyennes maximales et minimales s’étendant de 419 μg/mL (…) à 487 μg/mL (…) et de 123 μg/mL (…) à 156 μg/mL (…) respectivement.

Les évènements indésirables les plus fréquents avec olaratumab + doxorubicine versus doxorubicine seule incluaient neutropénie (37 [58%] versus 12 [18%]), mucosité (34 [53%] versus 23 [35%]), nausée (47 [73%] versus 34 (52%]), vomissement (29 [45%] versus 12 [18%]), et diarrhée (22 [34%] versus 15 [23%]). Des neutopénies fébriles de grade 3 ou plus étaient similaires dans les deux groupes (olaratumab + doxorubicine : huit (13%] patients sur 64 versus doxorubicine : neuf [14%] patients sur 65).

Cette étude d’olaratumab avec doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé a satisfait aux critères d’évaluation prédéfinis pour ce qui est de la survie sans progression et présenté une amélioration hautement significative de 11.8 mois de la médiane de survie globale, suggérant un potentiel changement de protocole de traitement des sarcomes tissus mous. Dr William D Tap, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2016

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #sarcomedestissusmous #doxorubicine #trabectedin Interruption ou poursuite d’un traitement par trabectedin chez des patients atteints de sarcome des tissus mous (T-DIS) : essai randomisé de phase 2

Dans plus de 90% des sarcomes des tissus mous de l'adulte, le grade histologique représente le meilleur facteur prédictif d'une évolution métastatique et de la survie globale.
Source iconographique et légendaire: http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=32473

Le bénéfice ou le préjudice de l’interruption d’un traitement par trabectedin chez des patients atteints de sarcome des tissus mous restent non élucidés. Nous rendons compte ici de l’analyse finale d’un essai de phase 2 d’évaluation du bénéfice clinique de poursuite d’un traitement par trabectedin jusqu’à progression versus interruption du traitement après 6 cycles chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé.

Pour cette étude de phase 2, ouverte, non comparative et multicentrique, nous avons recruté des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous avancé dans 14 centres du Groupe Sarcome Français (GSF), qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de doxorubicine, et qui étaient aptes à recevoir un traitement par trabectedin. Le trabectedin était administré à une dose de 1.5 mg / m² par perfusion continue de 24 h à l’aide d’une ligne veineuse centrale toutes les 3 semaines. À la suite d’une phase initiale de 6 cycles de trabectedin, les patients sans progression de leur pathologie ont été répartis de manière aléatoire (1:1) dans le groupe de poursuite du traitement soit dans le groupe d’interruption de traitement. La randomisation par blocs de permutation de 4 patients a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, stratifiés selon de grade de la tumeur et le statut de rendement. Les patients assignés au groupe d’interruption de traitement ont été autorisés à reprendre le traitement par trabectedin en cas de progression de la maladie. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie statué 6 mois après randomisation, analysé sur population en intention de traiter. (…).

Sur 178 patients évaluables, 91 (51%) n’ont pas montré de progression de la maladie après 6 cycles de traitement. De ces patients, 53 ont été répartis de manière aléatoire aux deux groupes de traitements : 27 dans le groupe poursuite du traitement et 26 dans le groupe interruption du traitement. Globalement, les patients des deux groupes ont reçu un nombre médian similaire de cycles de traitement par trabectedin (groupe continuation : 11 cycles [éventail de 6 à 31+] versus groupe interruption : 11 [éventail de 6 à 23+]). Après la randomisation, la survie sans progression à 6 mois était de 51.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.9-68.6) dans le groupe poursuite du traitement versus 23.1% (9.4-40.3) dans le groupe interruption de traitement (p=0.0200). L’occurrence des événements indésirables de grade 3 liés au traitement (quatre [16%] sur 25 patients dans le groupe poursuite du traitement versus trois [14%] sur 21 dans le groupe interruption de traitement) et celle des événements indésirables de grade 4 (un [4%] versus aucun) était similaire dans les deux groupes. Les toxicités de grade 3 et de grade 4 les plus fréquemment rencontrées étaient augmentation des taux d’alanine aminotransferase ou aspartate aminotransferase (un [4%] dans le groupe interruption versus trois [14%] dans le groupe poursuite), neutropénie (deux [8%] versus deux [10%]), et occlusion intestinale (un [4%] versus un [5%]).

Nous ne recommandons pas l’interruption du traitement par trabectedin chez les patients atteints de sarcome des tissus mous réfractaire à la doxorubicine et qui n’ont pas progressé après six cycles de traitement. Axel Le Cesne MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 février 2015

Financement : Institut National du Cancer, France (INCa) et PharmaMar SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #cancerdelavessie #cystectomie #chimiothérapie #chimiothérapieimmédiate #chimiothérapiedifférée #gemcitabine #cisplatine #méthotrexate #vinblastine #doxorubicine Chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0 (EORTC 30994) : un essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé

Cancer de la vessie.
Source iconographique et légendaire: http://www.uroinfo.ca/brochures_bladder_fr/BCGforBladderCancer_fr.html

Les patients atteints de carcinome urothélial de la vessie invasif sur le plan musculaire montrent de faibles taux de survie après cystectomie. L’essai EORTC 30994 avait pour but de comparer chimiothérapie combinée à base de cisplatine immédiate versus différée après cystectomie radicale chez des patients atteints de carcinome urothélial de la vessie pT3-pT4 ou N+ M0.

Pour cet essai intergroupe de phase 3, ouvert et randomisé, des patients ont été recrutés dans des hôpitaux situés au Canada et en Europe. Les patients éligibles présentaient un carcinome de la vessie confirmé sur le plan histologique, une pathologie de stade pT3-pT4 ou une pathologie à ganglion positif (pN1—3) M0 après cystectomie radicale ou lymphadénectomie, sans présence de cellules carcinomateuses résiduelles détectables. Dans les 90 jours suivant la cystectomie, les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par minimisation à une chimiothérapie adjuvante immédiate (quatre cycles de gemcitabine + cisplatine, méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, ou cisplatine [MVAC à haute dose],  ou MVAC) ou  six cycles de chimiothérapie différée à la récidive. Les patients ont été stratifiés par rapport à leur lieu d’hospitalisation d’origine, de la catégorie de pT, et du statut des ganglions lympatiques selon le nombre de ganglions prélevés. L’essai était ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était la survie globale ; toutes les analyses ont été effectuées par intention de traiter. L’essai a été clos après le recrutement de 284 patients sur les 660 initialement planifiés. (…).

Du 29 avril 2002 au 14 août 2008, 284 patients ont été répartis de manière aléatoire (141 pour traitement immédiat et 143 pour traitement différé), et ont été suivis jusqu’à mutualisation finale des données le 21 août 2013. Après un suivi d’une durée médiane de 7.0 ans, (Intervalle Interquartile [IQR] 5.2-8.7), 66 (47%) des 141 patients du groupe Traitement Immédiat étaient décédés en comparaison des 82 (57%) des 143 patients du groupe Traitement Différé.  Aucune amélioration significative en termes de survie globale n’était notée chez les patients soumis au Traitement Immédiat, en comparaison des patients soumis au Traitement Différé (HR ajusté 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.4-0.73, p<0.0001), avec survie sans progression de la maladie à 5 ans de 47.6% (IC 95% 38.8-55.9) dans le groupe Traitement immédiat et de 31.8% (24.2-39.6) dans le groupe Traitement Différé. Des myélosuppressions ont été rapportées chez 33 (26%) des 128 patients du groupe chimiothérapie immédiate versus 24 (35%) des 68 patients du groupe chimiothérapie différée, des neutropénies sont survenues chez 49 (38%) versus 36 (53%) patients, respectivement, et des thrombocytopénies chez 36 (28%) versus 26 (38%). Deux patients sont décédés du fait de la toxicité, un dans chaque groupe.

Nos données n’ont pas montré d’amélioration significative de la survie globale chez les patients recevant une chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie différée, après cystectomie radicale et lymphadectomie bilatérale chez les patients atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire. Cependant, l’essai était limité sur le plan de la puissance, et il est possible que certains sous-groupes de patients pourraient encore tirer un bénéfice d’une chimiothérapie immédiate. Une méta-analyse effectuée sur les données individuelles des patients mises à jour, ainsi qu’une recherche de biomarqueur seraient nécessaires, afin de déterminer plus précisément le potentiel de survie des sous-groupes de patients. Dr Cora N Sternberg MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 décembre 2014

Financement : Lilly, Canadian Cancer Society Research

Source: The Lancet Online  / Traduction et adaptation: NZ 

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Administration de doxorubicine seule versus administration intensive de doxorubicine + ifosfamide pour le traitement en première ligne du sarcome métastatique des tissus mous : essai de phase 3 randomisé et contrôlé

Mise en place en 2009 à Gustave Roussy, la consultation de diagnostic en 1 jour des sarcomes des tissus mous permet de mieux déceler ces tumeurs mal connues et d'enclencher rapidement une prise en charge spécialisée.
Source iconographique et légendaire: http://www.gustaveroussy.fr/en/newsletter/km_973-1360256514

Il n’existe pas à ce jour de médicament ciblé efficace pour le traitement de la plupart des sarcomes ; ainsi, la doxorubicine et l’ifosfamide – qui ont été utilisés dans le traitement du sarcome des tissus mous pendant plus de 30 ans – ont encore un rôle très important à jouer. Si la doxorubicine seule ou la combinaison de doxorubicine et d’ifosfamide devraient être utilisés en routine reste une question controversée. Nous avons étudié si une intensification des doses de doxorubicine avec ifosfamide améliore la survie des patients atteints de sarcome avancé des tissus mous en comparaison de la doxorubicine seule.

Nous avons mené cet essai de phase 3 randomisé et contrôlé (EORTC 62012) dans 38 hôpitaux dans dix pays. Nous avons inclus des patients atteints de sarcome des tissus mous de haut grade localement avancé ou métastatisé, non résécable, âgés de 18 à 60 ans, montrant un statut de rendement de 0 ou 1 selon les critères de l’OMS. Ces patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par méthode de minimisation pour recevoir soit doxorubicine (75 mg/m² en bolus par voie intraveineuse au jour 1 ou par perfusion intraveineuse continue d’une durée de 72h)  ou de doxorubicine en intensif (75 mg/m² ; 25 mg/m² par jour, du jour 1 au jour 3) + ifosfamide (10 g/m² sur 4 jours avec mesna et pegfilgrastim) comme traitement de première intention. La randomisation a été stratifiée par centre, statut de rendement (0 versus 1), âge (<50 ans versus ≥50 ans), présence de métastases hépatiques, et grade d’histopathologie (2 versus 3). Les patients ont été soumis aux traitements une fois toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques intolérables pour un nombre total de six cycles de traitement au maximum. Le critère principal mesuré était la survie globale sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 avril 2003 et le 25 mai 2010, 455 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir doxorubicine  (n=228) ou doxorubicine et ifosfamide (n=227). La durée médiane de suivi s’est établie à 56 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 31 – 77) dans le groupe doxorubicine seule et à 59 mois (36 – 72) dans le groupe combinaison doxorubicine et ifosfamide. Il n’a pas été relevé de différence significative en termes de survie globale entre les groupes (durée médiane de survie 12,8 mois [Intervalle de Confiance -IC-95,5%  de 10,5 à 14,3] dans le groupe doxorubicine versus 14,3 mois [12,5 à 16,5] dans le groupe doxorubicine et ifosfamide ; hazard ratio [HR] 0,83 [IC 95,5% 0,67-1,03] ; test log-rangs stratifié p=0,076). La durée médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe doxorubicine et ifosfamide (7,4 mois [IC 95% 6,6 – 8,3] que dans le groupe doxorubicine (4,6 mois [2,9-5,6] ; HR 0,74 [IC 95% 0,60-0,90], test log-rangs stratifié p=0,003). Un nombre significativement plus important de patients du groupe doxorubicine et ifosfamide en comparaison du groupe doxorubicine ont montré une réponse globale (60 [26%] sur 227 patients versus 31 [14%] sur 228 ; p<0,0006). Les effets toxique de grade 3 et 4 les plus fréquents – qui étaient tous plus fréquents dans le groupe doxorubicine et ifosfamide que dans le groupe doxorubicine seule – étaient leucopénie (97 [43%] sur 224 patients versus 40 [18%] sur 223 patients), neutropénie (93 [42%]  versus 83 [37%]), neutropénie fébrile (103 [46%] versus 30 [13%]), anémie (78 [35%] versus 10 [5%]), et thrombocytopénie (75 [33%] versus un [<1%]).

Nos résultats ne soutiennent pas l’utilisation de doxorubicine et ifosfamide en intensif pour le traitement palliatif des sarcomes de tissus mous avancés, à moins que le but dudit traitement soit la diminution en volume de la tumeur. Ces résultats devraient permettre une personnalisation des soins chez les patients atteints de cette maladie. Prof Ian Judson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2014

Financement : Cancer Research UK, EORTC Charitable Trust, UK NHS, Canadian Cancer Society Research Institute, Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ