#thelancethiv #VIH #dolutegravir #danuravir #lamivudine #zidovudine #tenofovir Efficacité et sécurité du dolutégravir ou du darunavir en association avec la lamivudine plus zidovudine ou ténofovir pour le traitement de deuxième intention de l'infection par le VIH (NADIA) : résultats à la semaine 96 d'un essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé, de non-infériorité

Cycle du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). On remarquera que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) agissent avant intégration de son génome à celui de l'hôte.
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunodéficience_humaine 

Les directives de l'OMS recommandent le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement anti-VIH de deuxième intention, les INTI passant du ténofovir de première intention à la zidovudine. Notre objectif était d'examiner si le dolutégravir est non inférieur au darunavir, le meilleur inhibiteur de protéase de sa catégorie, et si le maintien du ténofovir dans le traitement de deuxième intention est non inférieur au passage à la zidovudine.

Dans cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé et de non-infériorité (NADIA), des participants présentant un échec confirmé du traitement de première intention du VIH (ARN du VIH-1 ≥ 1000 copies par mL) ont été recrutés dans sept sites cliniques situés au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Suivant une conception factorielle 2 × 2 et stratifiée par site et dépistage de la concentration d'ARN du VIH-1, les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour recevoir un traitement sur une période de 96 semaines contenant soit du dolutégravir (50 mg une fois par jour) soit du ritonavir -darunavir boosté (800 mg de darunavir plus 100 mg de ritonavir une fois par jour) en association soit avec le ténofovir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg une fois par jour) ou la zidovudine (300 mg deux fois par jour) plus lamivudine (150 mg deux fois par jour). Les INTI attribués par randomisation ont été administrés par voie orale sous forme de pilules combinées à dose fixe ; d'autres médicaments ont été administrés par voie orale sous forme de pilules distinctes. Le critère de jugement principal signalé précédemment était la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par mL à 48 semaines. Nous rapportons ici le principal résultat secondaire : la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par ml à 96 semaines (marge de non-infériorité de 12 %). Nous avons analysé ce critère de jugement et les critères de sécurité dans la population en intention de traiter, qui excluait uniquement ceux qui avaient été assignés au hasard par erreur et retirés avant de recevoir les médicaments à l'essai.

Entre le 30 juillet et le 18 décembre 2019, nous avons dépisté 783 patients et en avons recruté 465. Un participant a été assigné au hasard par erreur et immédiatement retiré. Les 464 participants restants ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dolutégravir (n = 235) soit du darunavir boosté au ritonavir (n = 229) et pour recevoir de la lamivudine plus du ténofovir (n = 233) ou de la zidovudine (n = 231). À la semaine 96, 211 (90 %) des 235 participants du groupe dolutégravir et 199 (87 %) des 229 participants du groupe darunavir avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies par mL (différence en points de pourcentage 2,9 ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % de −3,0 à 8,7), indiquant la non-infériorité. Neuf (4 %) participants (tous dans le groupe dolutégravir) ont développé une résistance au dolutégravir ; aucun participant n'a développé de résistance au darunavir (p=0,0023). Dans l'autre comparaison randomisée, 214 (92 %) des 233 patients du groupe ténofovir et 196 (85 %) des 231 patients du groupe zidovudine avaient moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml (différence en points de pourcentage de 7,0 ; IC 95% 1,2 à 12,8), montrant la non-infériorité et indiquant la supériorité du ténofovir (p=0,019). Les proportions de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes dolutégravir (26 [11 %]) et darunavir (28 [12 %]) et entre les groupes ténofovir (22 [9 %]) et zidovudine (32 [14 %]) groupes. Il n'y a eu aucun décès lié aux médicaments à l'étude.

Les régimes à base de dolutégravir et de darunavir maintiennent une bonne suppression virale pendant 96 semaines ; le dolutégravir est non inférieur au darunavir mais présente un plus grand risque de résistance en deuxième intention. Le ténofovir doit être poursuivi en traitement de deuxième ligne, plutôt que d'être remplacé par la zidovudine. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #COVID-19 #interféronbeta-1b #lopinavir-ritonavir #ribavirine Triple combinaison d’interféron beta-1b, lopinavir-ritonavir, et ribavirine pour le traitement de patients atteints par le COVID-19 admis à l’hôpital : un essai de phase 2, randomisé, ouvert

Prévalence du COVID-19 par habitant dans le monde, en date du 11 mai 2020

cases = cas
inhabitants = habitants
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:COVID-19_Outbreak_World_Map_per_Capita.svg

Une thérapie antivirale est importante pour combattre la maladie à coronavirus  2019 (COVID-19). Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de la combinaison interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, et ribavirine pour le traitement de patients atteints de COVID-19.

C’était une étude de phase 2 prospective ouverte, multicentrique, randomisée, réalisée chez des adultes atteints par le COVID-19 et admis dans six hôpitaux de Hong-Kong. Les patients étaient répartis au hasard (2:1) à l’administration d’un traitement combiné lopinavir 400 mg et ritonavir 100 mg toutes les 12h, ribavirine 400 mg toutes les 12h sur 14 jours, et de trois doses de 8 millions d’unités internationales (UI) d’interféron beta-1b tous les deux jours (groupe combinaison) ou à l’administration de lopinavir 400 mg et de ritonavir 100 mg toutes les 12 h (groupe contrôle). Le critère principal était le temps nécessaire à la fourniture d’un prélèvement naso-pharyngé [SARS-CoV-2] négatif, selon la mesure réalisée par RT-PCR ; dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 10 février et le 20 mars 2020, 127 patients ont été recrutés ; et répartis de manière aléatoire dans les groupes : 86 d’entre eux ont ainsi formé le groupe combinaison et 41 d’entre eux ont formé le groupe groupe contrôle. La période médiane s’écoulant entre l’apparition des symptômes et le début de l’administration du médicament à l’étude était de 5 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 3-7). Le groupe combinaison présentait une période médiane s’écoulant entre le début de l’administration du traitement à l’étude jusqu’à la détection d’un prélèvement nasopharyngé négatif était significativement plus court dans le groupe combinaison (7 jours IAR 5-11]) que dans le groupe contrôle (12 jours [8-15]) ; hazard ratio 4.37 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.86-10.24], p=0.0010). Les évènements indésirables incluaient nausées et diarrhées spontanément résolutives sans différence significative intergroupes. Un patient du groupe de contrôle a interrompu la prise du traitement lopinavir-ritonavir du fait d’une hépatite biochimique. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

La trithérapie antivirale précoce s’est révélée sûre et supérieure au traitement lopinavir-ritonavir seul dans l’apaisement des symptômes et pour le raccourcissement de la durée de l’excrétion virale et du séjour à l’hôpital, chez des patients atteint d’un COVID-19 d’intensité faible à modérée. De futures études cliniques d’évaluation d’un double thérapie antivirale avec interféron beta-1b comme traitement de base est justifiée.  Prof Ivan Fan-Ngai Hung, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2020

Financement : The Shaw-Foundation, Richard and Carol Yu, May Tam Mak Mei Yin, et Sanming Project of Medicine.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH1 #dolutegravir #lopinavir #ritonavir Dolutegravir versus lopinavir réhaussé par le ritonavir de concert avec la thérapie à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des adultes atteints d’une infection VIH-1 et chez qui le traitement de première ligne avait échoué (DAWNING) : essai ouvert de non-infériorité de phase 3b

Vue schématique des stades précoces de l’infection d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire, de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les gènes cellulaires hôtes.

Source iconographique et légendaire: 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg

Des doutes subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux NRTIs avait échoué.

DAWNING est un essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif, réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥ 400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg / jour en une prise) ou le lopinavir réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur (…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, selon quel médicament était reçu. (…).

Entre le 11 décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans la population en ITT-E. 

À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3). 

La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001). 

Le profil d’innocuité du dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.

Lorsqu’administré avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancethiv #VIH-1 #doravirine #darunavir #ritonavir Doravirine versus darunavir réhaussé par le ritonavir chez des adultes atteints par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral (DRIVE-FORWARD) : résultats d’un essai de non-infériorité de phase 3 randomisé en double-aveugle

Prévalence de l'infection au VIH en 2011, tous sous-types confondus. Données de l'Organisation des Nations - Unies (ONU)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV_Epidem.png

La doravirine est un nouvel inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) avec un profil pharmacocinétique permettant l’indication d’une prise quotidienne, et une activité puissante in vitro contre les variants génétiques de la NNRTI les plus communément rencontrés. Nous avons comparé la doravirine avec le darunavir réhaussé par le ritonavir, quand tous deux sont administrés avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique (NRTI) chez des adultes atteints d’infection VIH-1 naïfs de tout traitement anti VIH-1.

Dans cet essai multicentrique de non-infériorité randomisé en double-aveugle, des adultes atteints d’une infection à VIH-1 ont été examinés pour recrutement dans un essai dans 125 centres cliniques dans 15 pays. Les participants éligibles (âge ≥ 18 ans) étaient naïfs de tout traitement antirétroviral et présentaient un ARN du VIH-1 d’au moins 1 000 copies au dépistage. Tous les participants qui avaient précédemment été traités pour une infection viral autre que VIH-1, qui prenaient des médicaments immunosuppresseurs, ou les sujets atteints d’hépatite aigue, étaient exclus. Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1 : 1) par un système vocal et internet interactifs pour recevoir [doravirine 100 mg per os] ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg] une fois par jour, avec deux NRTIs au choix de l’investigateur (tenofovir + emtricitabine ou avacavir + lamivudine) sur une période allant jusqu’à 96 semaines. La randomisation a été stratifiée selon les mesures d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 versus > 100 000 copies par mL) et le traitement NRTI choisi. Ni les participants à l’étude, ni le personnel de l’institution sponsorisant l’étude, ni les investigateurs, ni le personnel du site d’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était la proportion de participants obtenant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL) à 48 semaines de traitement (…), la non-infériorité étant établie si l’Intervalle de Confiance [IC] 95% bilatéral relatif à la différence d’effet bénéfique entre les traitements (doravirine [moins] daruvavir) était supérieure à -10 points de pourcentage. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Cet essai est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois clos. (…).

Entre le 1^er décembre 2014 et le 20 octobre 2015, 1 027 participants ont été examinés pour admissibilité dans l’essai ; 769 participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements (385 ont reçu la doravirine et 384 le darunavir réhaussé par le ritonavir). 56 participants appartenant au groupe doravirine et 71 participants appartenant au groupe darunavir ont interrompu leur traitement, principalement du fait d’une perte de suivi. 383 participants recevant la doravirine et 383 participants recevant le darunavir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, 321 (84%) participants du groupe doravirine et 306 (80%) participants du groupe darunavir ont obtenu des concentrations en ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence 3.9%, IC 95% de -1.6 à 9.4), indiquant la non-infériorité du traitement doravirine.

Les événements indésirables liés au médicament à l’étude étaient diarrhée (21 [5%] participants sur 383 dans le groupe doravirine et 49 [13%] participants sur 383 dans le groupe darunavir), nausée (25 [7%] versus 29 [8%]), et céphalée (23 [6%] versus 10 [3%]). 18 participants (six [2%] participants sur 383 dans le groupe doravirine versus 12 [3%] participants sur 383 du groupe darunavir ont interrompu leur traitement du fait d’événements indésirables, qui ont été considérés comme liés au traitement chez quatre (1%) participants dans le groupe doravirine et 8 (2%) dans le groupe darunavir. Des événements indésirables graves sont survenus chez 19 (5%) participants sur 383 dans le groupe doravirine et 23 (6%) participants dans le groupe darunavir ; événements qui ont été considérés comme liés au médicament à l’étude chez un (<1%) participant dans chaque groupe.

Chez les adultes atteints par le VIH-1, naïfs de traitement, la doravirine combinée à deux NRTIs pourrait offrir une option de traitement valable chez des adultes non précédemment traités contre une infection au VIH-1. Prof Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 25 mars 2018

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #femmes #VIH1 #dolutegravir #abacavir #lamivudine #atazavavir #ritonavir #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine Combinaison à dose fixe de dolutegravir, abacavir, et lamivudine versus atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine chez des femmes non précédemment traitées atteintes d’infections par le virus VIH-1 (ARIA) : résultats à 48 semaines de d’une étude de non-infériorité de phase 3b, randomisée, ouverte

Cycle de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

Le dolutegravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine ne nécessitant pas de réhaussement pharmacocinétique, qui est indiqué pour le traitement des infections par le VIH. Du fait que les femmes sont souvent sous-représentées dans les essais cliniques sur le VIH, nous nous sommes penchés sur l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir chez les femmes atteintes par le VIH-1.

L’étude ARIA est une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, randomisée, à groupes parallèles, ouverte, contrôlée par un médicament actif, effectuée dans 86 hôpitaux et cliniques universitaires de traitement des maladies infectieuses, cliniques de soins locales, et cliniques privées de soins des maladies infectieuses situés dans 12 pays et un territoire américain, en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, et Asie. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus, présentant une charge virale en ARN de VIH-1 de 500 copies par mL ou plus, avaient précédemment reçu un traitement antirétroviral, et avaient obtenu un résultat négatif aux tests de dépistage de l’allèle HLA-B*5701. Les femmes enceintes étaient exclues. Les femmes éligibles étaient réparties de manière aléatoire (1 1) pour recevoir soit comprimé unique de dolutegravir + abacavir et lamivudine une fois par jour (groupe dolutegravir), soit une combinaison de trois comprimés d’atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine une fois par jour (groupe atazanavir). La répartition aléatoire des sujets dans les groupes était stratifiée en fonction de la charge virale d’ARN de VIH-1 et en fonction des comptes de cellules CD4+ à la ligne de base. Le critère principal était la proportion de participants présentant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (population en intention de traiter). Nous avons appliqué une marge de non-infériorité de -12%. Les investigateurs ont relevé les événements indésirables afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Entre le 22 août 2013 et le 22 septembre 2015, sur 705 femmes évaluées, 499 ont été réparties de manière aléatoire pour rejoindre soit le groupe dolutegravir (n=250) soit le groupe atazanavir (n=249) ; deux participants de chaque groupe ont été randomisés pour recevoir son traitement attitré mais n’ont pas reçu de médicaments. À la semaine 48, 203 (82%) des 248 participants au groupe dolutegravir en comparaison des 176 (71%) des 247 participantes du groupe atazanavir présentaient des charges virales d’ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence moyenne 10.5%, Intervalle de Confiance [IC] 3.1-17.8, p=0.005). (…). Les événements indésirables étaient similaires entre le groupes dolutegravir et atazanavir ; les plus communément rencontrés étant nausée (46 [19%]) sur 248 dans le groupe dolutegravir versus 49 [20%] sur 247 dans le groupe atazanavir) et cépahlée (28 [11%] versus 32 [13%]). Un nombre moins important de participants dans le groupe dolutegravir que dans le groupe atazanavir ont rendu compte d’événements indésirables liés aux médicaments (83 [33%] versus 121 [49%]) ou d’événements indésirables conduisant à une sortie d’étude (dix [4%] versus 17 [7%]). Un décès a été rapporté dans chaque groupe de traitement, mais aucun d’eux n’était lié aux médicaments à l’étude.

Une efficacité non-inférieure et un profil d’innocuité similaire du régime dolutegravir combiné en comparaison du traitement à base d’atazanavir soutiennent l’utilisation du dolutegravir pour le traitement des femmes atteintes d’une infection à VIH-1 chez les femmes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Catherine Orrell, MBChB, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 juillet 2017

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancethiv #VIH #inhibiteursdesprotéases #lopinavir #ritonavir #raltegravir #inhibiteursnucléosidiquesdelatranscriptaseinverse Résistance croisée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et résultats d’une thérapie antirétrovirale de deuxième ligne dans une approche de santé publique : analyse observationnelle de l’essai randomisé ouvert EARNEST

Processus d'attachement du VIH à la cellule hôte.

1. Fixation de la gp120 au récepteur CD4
2. Fixation d'une boucle variable de la gp120 au co-récepteur (CCR5 ou CXCR4) et fixation de la gp41 sur la membrane cellulaire
3. Pénétration du VIH dans la cellule

Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:HIV_attachment_fr.png

La résistance croisée après échec d’une thérapie antirétrovirale de première ligne (ART) est supposée altérer l’activité des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) à lors de l’administration d’une thérapie de deuxième ligne chez les patients atteints par le VIH, mais les preuves d’un effet de résistance croisée sur les résultats virologiques restent limitées. Notre but était d’évaluer l’association entre l’activité - prédite par les tests de résistance - des NRTIs, utilisés comme thérapie de deuxième intention et les résultats obtenus d’un traitement chez des patients atteints d’infections par le VIH.

Nous avons effectué une analyse observationnelle de données additionnelles d’un essai ouvert, randomisé de deuxième ligne ART (EARNEST) réalisé en Afrique Sub-Saharienne. 1 277 adultes et adolescents infectés par le VIH, chez qui une ART de première ligne avait échoué (évaluation avec confirmation virologique effectuée selon les critères de l’OMS), étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir un inhibiteur des protéases réhaussé (standard : lopinavir réhaussé par le ritonavir) avec deux à trois NRTIs (sélectionnés par le clinicien, sans test de résistance) ; ou avec raltegravir ; ou seul comme monothérapie par inhibiteur des protéases (interrompue après la semaine 96).

Nous avons testé la résistance génotypique sur des échantillons de référence stockés dans le groupe inhibiteur des protéases + NRTI et calculé l’activité prédite des NRTIs prescrits de deuxième ligne. Nous avons mesuré la charge virale dans les échantillons stockés chez tous les patients pour lesquels des échantillons avaient été stockés et obtenus toutes les 12-16 semaines. (…).

Des génotypes sur échantillons de référence étaient disponibles chez 391 (92%) des 426 patients du groupe inhibiteur des protéases et NRTI. 176 (89%) des 198 patients chez qui il avait été prescrit un inhibiteur des protéases sans NRTIs actifs (…) présentaient une suppression virale (charge virale < 400 copies par mL) à la semaine 144, comparé aux 312 (81%) patients sur 383 dans le groupe inhibiteur des protéases et raltegravir à la semaine 144 (p=0.02) et 233 (61%) patients sur 280 dans le groupe monothérapie aux inhibiteurs des protéases à la semaine 96 (p<0.0001). En comparaison des résultats obtenus sans NRTIs actifs, 95 (85%) patients sur 112 avec une NRTI active prévue présentaient une suppression vitale (p=0.3) et 20 (77 %) patients sur 26 subissant deux ou trois NRTIs actives présentaient sur suppression virale (p=0.08). Sur le suivi pris dans son ensemble, une activité NRTI prévisionnelle plus importante était associée à une suppression de charge virale moins plus mauvaise (valeur globale de p=0.0004).

Le criblage de la résistance génotypique pourrait ne pas prédire l’activité NRTI de manière précise, pour ce qui est  des thérapies ART de deuxième ligne, à base d’inhibiteurs de protéases. Nos résultats de soutiennent pas l’introduction en routine des tests de résistance dans les programmes ART dans des contextes à faibles revenus, dans le cadre d’une sélection de thérapie NRTI de deuxième ligne. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2017

Financement :   European and Developing Countries Clinical Trials Partnership, UK Medical Research Council, Instituto de Salud Carlos III, Irish Aid, Swedish International Development Cooperation Agency, Instituto Superiore di Sanita, WHO, Merck.

Source: The  Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #génotype1b Ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir plus dasabuvir pendant 8 semaines chez des patients non préalablement traités atteints d’infection par virus de l’hépatite C de génotype 1b sans cirrhose (GARNET) : étude ouverte de phase 3b, à simple bras

Virus de l'hépatite C (VHC). Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Des études cliniques ont montré de taux élevés de réponse virologique soutenue (ARN du virus de l’hépatite C [VHC] < 15 IU / mL) à la semaine 12 après traitement (SVR12) chez des patients présentant une infection de génotype 1b sans cirrhose et recevant ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 12 semaines. Dans cette étude, notre but était d’étudier l’effet d’un traitement d’une durée de 8 semaines avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus ritonavir, sans ribavirine chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC sans cirrhose.

Nous avons effectué une étude ouverte à simple bras de phase 3b (GARNET) dans 20 hôpitaux ou cliniques situés en Australie, Canada, France, Allemagne, Israël, Italie, Espagne, et Royaume – Uni, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’une durée de 8 semaines comprenant ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, et ritonavir 100 mg per os une fois par jour, plus dasabuvir 250 mg per os deux fois par jour, chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC non cirrhotiques (attesté par biopsie hépatique, élastographie transitoire, ou marqueurs sériques) ; n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentaient un titre d’ARN du VHC > 1000 IU/mL, et un résultat de laboratoire au dépistage indiquant une infection au VHC de sous-type 1b uniquement. 

Les patients étaient exclus s’ils présentaient des évidences de génotype de VHC d’un sous-type différent du sous-type 1b, s’ils étaient définis positifs aux antigènes de surface pour l’hépatite B ou un anticorps anti-VIH au dépistage, ou s’ils avaient préalablement été traités pour une infection au VHC. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients atteignant SVR12 ; le critère principal d’évaluation et l’innocuité étaient mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Les patients étaient dépistés entre le 24 novembre 2015 et le 1^er mars 2016, et 166 patients ont été recrutés. 163 (98%) patients sur 166 étaient atteints d’une infection au VHC de génotype 1b, et trois (2%) patients sur 166 présentaient d’autres génotypes ou sous-types (génotype 1a, génotype 1d, et génotype 6). Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. 162 (98% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 95.3-99.9]) patients sur 166 ont atteint la SVR12. Un patient a interrompu son traitement au jour 45 du fait d’événements indésirables. La plupart des événements indésirables relevés étaient d’intensité modérée, et les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient céphalée (35 [21%] patients sur 166) et fatigue (28 [17%] patients sur 166). Deux (1%) patients sur 166 ont présenté des événements indésirables graves ; aucun d’entre eux n’était relié au médicament à l’étude.

Le traitement avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 8 semaines, était efficace et bien toléré. Les options de traitement sur une durée de 8 semaines pour des patients infectés par le VHC de génotype 1b non cirrhotiques et préalablement non traités sont limitées ; le raccourcissement de la durée de traitement pourrait réduire le fardeau associé aux visites médicales et aux procédures, améliorant ce faisant l’accès aux soins et permettant le traitement d’un plus grand nombre de patients. Dr Tania M Welzel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH #VIH-1 #atazanavir #ritonavir #lamivudine #nucléoside #nucléotide Double traitement avec atazanavir-ritonavir plus lamivudine versus triple traitement avec atazanavir-ritonavir plus deux nucléos(t)ides chez des patients virologiquement stables atteints par le VIH-1

Particules virales du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-inflammation-infectiologie-et-microbiologie/dossiers-d-information/vih-et-sida

Les problèmes communément associés à toute thérapie antirétrovirale devant être poursuivie pendant toute la vie, comme par exemple le besoin d’une stricte observance, les effets toxiques reliés, les difficultés liées au calendrier de prise des traitements, le coût ; signifient qu’une simplification des stratégies devrait être recherchée. Notre but était d’explorer l’efficacité et la sécurité d’un traitement double avec atazanavir – ritonavir plus lamivudine comme option de changement de traitement - à la place d’une triple thérapie antirétrovirale standard - chez des patients atteints d’infection VIH-1 virologiquement supprimés.

Pour cet essai de non-infériorité randomisé, ouvert, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus dans 30 hôpitaux situés en Espagne, atteints d’infection VIH-1 chronique et n’ayant montré ni résistance ou ni échec préalables aux traitements, présentant un titre de d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL depuis au moins 6 mois, négatifs pour ce qui est des antigènes de surface du virus de l’hépatite B, et affichant par ailleurs une bonne santé générale. Les critères d’exclusion étaient les suivants : changement de thérapie antirétrovirale au cours des 4 derniers mois, échec virologique préalable, grossesse ou allaitement, syndrome de Gilbert, absorption de médicaments contrindiqués, anomalies de laboratoire de grade 4, et intolérance préalable aux médicaments à l’étude.

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1 ; stratifiés selon le statut d’infection au virus de l’hépatite C et traitement préalable, à l’aide d’une séquence de nombres aléatoires générée par ordinateur) à un traitement double avec atazanavir per os (300 mg une fois par jour) et ritonavir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg par jour) ou traitement triple avec atazanavir per os (300 mg une fois par jour) et ritonavir (100 mg par jour) plus deux inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, au choix des investigateurs.

Le critère principal était la réponse virologique, définie par un titre d’ARN de VIH-1 inférieur à 50 copies par mL à la semaine 48 dans la population per-protocole, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons inclus les patients qui recevaient au moins une dose du médicament à l’étude dans l’analyse de sécurité. (…).

Entre le 29 septembre 2011 et le 2 mai 2013, nous avons réparti 286 patients (143 [50%] dans chaque groupe). À la semaine 48 dans la population per protocole, 112 (84%) des 133 patients ont montré une réponse virologique dans le groupe traitement double versus 105 (78%) sur 135 dans le groupe traitement triple (différence 6% Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 16%), montrant ainsi une non-infériorité au niveau précisé au départ. 14 (5%) patients ont présenté des événements indésirables (traitement double : six [4%] ; traitement triple huit [6%]) ; aucun de ces événements n’a été imputé aux médicaments à l’étude. Les événements indésirables de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes (traitement double : 77 [55%] sur 140 ; triple traitement 78 [55%] sur 141). Les interruptions de traitement (sortie d’étude) étaient moins nombreuses dans le groupe traitement double (trois [2%]) que dans le groupe traitement triple (dix [7%] ; p=0.047).

Dans notre essai, le traitement double s’est révélé efficace, sûr, et non – inférieur au traitement triple chez les patients atteints d’infection VIH-1 virologiquement supprimés qui changent de thérapie antirétrovirale du fait d’effets toxiques, d’intolérance, ou de simplification. Cette combinaison a le potentiel de supprimer certains des effets toxiques à long terme associés aux inhibiteurs nucléosidiques et/ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, de préserver du futures options de traitement, et de réduire les coûts de la thérapie antirétrovirale. José A Perez-Molina, PhD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2015

Financement : Bristol Myers-Squibb et Fundación SEIMC-GESIDA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancet #hépatiteC #HCV interféron #ombitasvir # paritaprevir #ritonavir #ribavirine Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements, atteints de hépatite C chronique à virus de génotype 4 (PEARL-I) : essai ouvert et randomisé

L'hépatite C se transmet par voie sanguine.
Source iconographique et légendaire: http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/01/14/de-nouveaux-medicaments-pour-guerir-l-hepatite-c_4347504_1651302.html

Le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 4 compte pour environ 13% des infections HCV. Du fait que les traitements à base d’interféron pour les infections de génotype 4 montrent une faible efficacité et une mauvaise tolérance, il subsiste des besoins insatisfaits en matière de traitements per os efficaces. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement sans interféron avec le ombitasvir, un inhibiteur NS5A, et le paritaprevir, un inhibiteur NS3/4A des protéases dosé avec le ritonavir (ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir), administré avec ou sans ribavirine.

Dans cette étude multicentrique de combinaison ouverte de phase 2b, randomisée et toujours en cours (PEARL-1), des patients hospitalisés en institution universitaire publique ou hôpitaux/cliniques privés en France, Hongrie, Italie, Pologne, Roumanie, Espagne, Turquie et aux États-Unis ont été recrutés. Des participants éligibles, âgés de 18-70 ans, étaient atteints d’infection HCV non cirrhotique chronique de génotype 4 (notée au minimum 6 mois avant le dépistage pour recrutement dans l’étude) avec des niveaux d’ARN HCV plus élevés que 10 000 IU/mL. Des patients naïfs de traitement étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour recevoir ombitasvir (25 mg) plus paritaprevir (150 mg) plus ritonavir (100 mg) avec ou sans ribavirine en fonction du poids corporel pendant 12 semaines. Tous les patients préalablement traités (patients ayant reçu de multiples traitements au préalable) qui avaient reçu du PEG-interféron plus ribavirine, se sont vus administrer un traitement comprenant de la ribavirine. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’une réponse virologique soutenue (RVS), à savoir un titre de d’ARN HCV < 25 IU/mL) 12 semaines après la fin du traitement (SVR₁₂). L’analyse de l’étude a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 août 2012 et le 19 novembre 2013, 467 patients atteints d’infection HCV ont été dépistés, dont 174 se sont révélés atteints du génotype 4. 135 patients ont été répartis de manière aléatoire aux traitements et ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude ; 44 des 86 patients qui se sont présentés naïfs de traitement ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir et 42 des 86 ont reçu ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ribavirine ; 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont tous reçu le traitement contenant de la ribavirine. Chez les patients naïfs de traitements préalables, les taux SVR₁₂ étaient de 100% (42/42 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 91.6-100]) chez ceux recevant le traitement comprenant de la ribavirine et de 90.9% (40/44 [IC 95% 78.3-97.5]) chez ceux recevant le traitement ne contenant pas de ribavirine. Aucune différence significative en taux SVR₁₂ n’a été notée entre les groupes naïfs de traitements préalables (différence moyenne -9.16% [IC 95% de -19.61 à 1.29] ; p=0.086). Tous les patients ayant reçu de multiples traitements au préalable ont atteint SVR₁₂ (49/49 ; 100% [95% 92.7-100]). Dans le groupe sans ribavirine, deux (5%) patients sur 42 ont présenté une récidive virale, et un (2%) sur 44 a présenté une percée virale ; aucun échec de traitement sur le plan virologique n’a été enregistré dans le groupe de patients recevant de la ribavirine.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient migraine (14 [29%] sur les 49 patients ayant reçu de multiples traitements au préalable et 14 [33%] sur les 42 patients naïfs de traitements préalables). Aucun événement indésirable de sortie d’étude ou d’interruption de traitement, ribavirine incluse, n’ont été notés ; et seulement quatre (4%) patients sur les 91recevant la ribavirine ont nécessité une modification de dose, du fait d’une hémoglobine inférieure à 100 g/L ou anémie.

Un régime de traitement comprenant ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir avec ou sans ribavirine a permis l’atteinte d’une réponse virologique soutenue à 12 semaines après la fin du traitement, et était généralement bien toléré, avec de faibles taux d’anémie et d’interruption de traitement chez des patients non cirrhotiques atteints d’infection HCV de génotype 4, ayant reçu ou non de multiples traitements au préalable. Dr Prof Christophe Hézode MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2015

Financement : AbbVie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancethiv #VIH #ARN #infectionvih #dolutegravir #darunavir #ritonavir #tenofovir #emtricitabine #abacavir #lamivudine Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes atteints d’une infection par le VIH et naïfs de traitement (FLAMINGO): résultats à 96 semaines d’une étude de phase 3b randomisée et ouverte

Schéma de la section d'un VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

L’analyse primaire à 48 semaines de l’étude FLAMINGO a montré que les patients sous prise monoquotidienne de dolutegravir montraient une réponse virale significativement plus élevée, en comparaison des patients sous prise monoquotidienne de darunavir renforcé par ritonavir. Nous présentons ici les résultats secondaires d’efficacité et d’innocuité à 96 semaines.

FLAMINGO était une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, ouverte, menée avec des patients atteints d’une infection par le VIH-1, naïfs de traitement. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir dolutegravir 50 mg ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg], additionné de tenofovir et emtricitabine ou d’abacavir et lamivudine comme traitements de base sélectionnés par l’investigateur. Les critères principaux d’évaluation étaient une concentration en ARN de VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies par mL et l’innocuité. La marge de non-infériorité était de -12%. Si l’extrémité inférieure de la fourchette de l’intervalle de confiance [IC] à 95% était plus élevée que 0%, nous concluions que le dolutegravir était supérieur au darunavir renforcé par le ritonavir.

Sur les 595 patients dépistés, 488 ont été soumis à répartition aléatoire et 484 ont été inclus dans l’analyse (242 assignés à recevoir le dolutegravir et 242 assignés à recevoir le darunavir renforcé par le ritonavir). À 96 semaines, 194 (80%) des 242 patients du groupe dolutegravir et 164 (68%) des patients du groupe darunavir renforcé avec ritonavir présentaient une concentration en ARN HIV-1 inférieure à 50 copies par mL (différence ajustée 12.4, IC à 95% 4.7-20.2 ; p=0.002), la plus grande différence interpatients observée chez ceux montrant une charge virale élevée au départ -ligne de base- (50/61 [82%] versus 32/61 [52%], test d’homogénéité p=0.014). Six participants (trois à partir de 48 semaines) dans le groupe dolutegravir et 13 (quatre) dans le groupe darunavir + ritonavir sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient diarrhée (23/242 [10%] dans le groupe dolutegravir versus 57/242 [24%] dans le groupe darunavir + ritonavir), nausée (31/242 [13%] versus 34/242 [14%]), maux de tête (17/242 [7%] versus 12/242 [5%]). (…).

Dolutegravir en prise monoquotidienne est associé à une réponse virale plus élevée que le cocktail darunavir-ritovavir en prise monoquotidienne. Le dolutegravir se compare avantageusement au darunavir renforcé à la fois en termes d’efficacité et d’innocuité, en addition d’un traitement de fond avec un inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients atteints d’une infection par VIH-1 et naïfs de traitement. Prof Jean-Michel Molina MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant - première, 9 mars 2015

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetinfectiousdiseases #HIV #trithérapie #cART Thérapie antirétrovirale intensive à cinq médicaments versus thérapie standard à triple médicament lors d’infection HIV-1 primaire (OPTIRIM-ANRS 147) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Virus HIV. (...). Les taux de résistance aux traitements antirétroviraux observés chez les patients infectés par le VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C’est ce que montre une équipe de l’Inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en œuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

La mise en place précoce d’un traitement par association d’antirétroviraux (cART) au moment de l’infection primaire par HIV-1 pourrait provoquer une inhibition du rétablissement des réservoirs à VIH. Notre but était d’évaluer les effets d’un régime cART intensifié par ajoût de raltegravir et maraviroc, en comparaison de la trithérapie standard cART, sur la charge en ADN-VIH.

Dans cet essai randomisé, ouvert de phase 3, nous avons recruté des patients en provenance d’hôpitaux situés sur tout le territoire Français. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une infection primaire à VIH-1 (western blot HIV-1 pour identification partielle et ARN-HIV plasmatique détectable), présentant des symptômes ou un compte des cellules CD4+ inférieur à 500 cellules par µL. Les patients étaient alors répartis de manière aléatoire (1:1) à un schéma thérapeutique incluant cinq médicaments  (raltegravir 400 mg et maraviroc 150 mg deux fois par jour, avec une combinaison à dose fixe de tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour) ou une trithérapie standard cART (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg + emtricitabine 200 mg, darunavir 800 mg, et ritonavir 100 mg une fois par jour), à l’aide de la génération d’une séquence de randomisation par blocs de taille variable. Le critère principal d’évaluation était le nombre médian de copies de VIH-ADN pour 10⁶ cellules sanguines mononucléaires (PBMC) au mois 24, analysé sur population en intention de traitée, définie par l’ensemble des patients ayant commencé le traitement leur étant assigné. (…).

Entre le 26 avril 2010 et le 13 juillet 2011, 110 patients ont été recrutés ; 92 d’entre eux ont été inclus en séquence de randomisation et 90 d’entre eux ont commencé effectivement leur traitement (45 dans chaque groupe). Six (13%) patients du groupe thérapie cART intensive et deux (4%) du groupe thérapie cART standard sont sortis de l’étude avant le mois 24. Au mois 24, les charges en VIH-ADN étaient similaires entre les groupes  (2.35 [Intervalle Interquartile IQR 2.05-2.50] log₁₀ pour 10⁶ PBMC dans le groupe thérapie cART intensive versus 2.25 [1.71-2.55] dans le groupe thérapie cART standard ; p=0.21). Huit événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie  cART intensive et sept événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez sept patients du groupe thérapie cART standard. Trois événements indésirables cliniques graves ont été rapportés : deux (pancréatite et lipodystrophie) dans le groupe  thérapie cART standard, qui ont été considérés comme liés au traitement, et un événement (tentative de suicide) dans le groupe thérapie cART intensive, qui n’était lié au traitement.

Après 24 mois, la thérapie cART intensifiée par ajoût de raltegravir et maraviroc n’a pas eu d’effet plus important sur les réservoirs sanguins que la thérapie cART standard. Ces résultats devraient aider à la conception de futurs essais visant à la diminution des reservoirs HIV chez les patients atteints d’infection HIV-1 primaire. Dr Antoine Chéret MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 17 février 2015

Financement : Inserm–ANRS, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck, et ViiV Laboratories.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes infectés par le virus VIH-1, n’ayant pas reçu d’antirétroviraux au préalable (FLAMINGO) : résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3b randomisée et ouverte

Virus HIV. [Copyright Inserm, J.C. Chermann]
Les taux de résistance aux antirétroviraux observés chez les patients infectés au VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C'est ce que montre une équipe de l'inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en oeuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et commentaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

Le dolutegravir a montré sa non-infériorité par rapport à un inhibiteur de l’integrase et sa supériorité à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (NNRT1). Dans l’étude FLAMINGO, nous avons comparé dolutegravir contre [darunavir + ritonavir] chez des sujets n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable.

Dans cette étude multicentrique de non -infériorité de phase 3b, ouverte, des adultes infectés par le virus VIH-1 n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable, montrant une concentration d’ARN du VIH-1 de 1000 copies par mL ou plus et aucune résistance au dépistage, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir : soit dolutegravir à raison de 50 mg une fois par jour, soit darunavir + ritonavir à raison respectivement de 800 mg  et 100 mg une fois par jour, avec tenofovir-emtricitabine ou abacavir-lamivudine choisis par l’investigateur. La randomisation a été stratifiée par en fonction du titre d’ARN VIH-1 mesuré au dépistage (≤100 000 ou >100 000 copies par mL) et de la sélection par l’inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase (NRT1). Le critère principal de mesure était la proportion de patients atteignant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL (algorithme instantané de la Food and Drug Administration [FDA]) à la semaine 48 avec une marge de non-infériorité de 12%. (…).

Le recrutement a commencé le 31 octobre 2011, et s’est achevé le 24 mai 2012 ; il a eu lieu dans 64 centres de recherche situés dans neuf pays dans le monde. Sur 595 patients dépistés, 484 patients ont été inclus dans l’analyse (242 dans chaque groupe). À la semaine 48, 217 (90%) patients recevant le dolutegravir et 200 (83%) patients recevant darunavir + ritonavir montraient un titre d’ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par mL (différence après ajustement 7.1%, Intervalle de Confiance [IC] 0.9-13.2), avec une non – infériorité [évaluée par l’analyse secondaire pré-spécifiée] du dolutegravir plus importante (p=0.025). L’échec du traitement sur le plan virologique est survenu chez deux (<1%) patients dans chaque groupe ; nous n’avons enregistré aucune résistance émergente au traitement, dans aucun des groupes de patients. L’interruption de traitement dus aux évènements indésirables ou de sortie prématurée d’étude était moins fréquente dans le groupe dolutegravir (quatre [2%] patients) que dans le groupe darunavir + ritonavir (dix [4%] patients) et a contribué à la différence en termes de taux de réponse. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (dolutegravir 41 [17%] patients versus darunavir + ritonavir 70 [29%] patients), nausée (39 [16%] versus 43 [18%]), et migraine (37 [15%] versus 24 [10%]). Les patients recevant le dolutegravir ont montré des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) de grade 2 ou plus significativement moins importantes (11 [2%] versus 36 [7%] ; p=0.0001).

Le dolutegravir administré une fois par jour s’est montré supérieur à [darunavir + ritonavir]. Le dolutegravir administré une fois par jour en combinaison avec une dose fixe de NRTIs représente une option de traitement nouveau efficace pour les patients infectés au VIH-1, n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Bonaventura Clotet MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2014

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ