#Cell #signalisationBDNF #régulation #synapses #troublespsychiatriques La signalisation BDNF en contexte : de la régulation synaptique aux troubles psychiatriques

Schéma démontrant les actions pré- et postsynaptiques de l'activité BDNF-TrkB La libération et l'action du BDNF sont régulées avec précision et ont des effets spécifiques selon son site de liaison aux récepteurs TrkB*. Une fois le BDNF clivé dans sa forme mature, il peut être acheminé vers les boutons présynaptiques et les sites dendritiques postsynaptiques, où il est stocké dans des vésicules centrales denses. À son arrivée dans la synapse, le BDNF est libéré à l'aide de protéines SNARE telles que SNAP25, SNAP47 et synaptobrevin-2 (Syb2). Lors de sa libération dans l'espace extracellulaire, le BDNF agit alors localement sur les récepteurs TrkB cis et transsynaptiques. L'activation des récepteurs à différents endroits affecte différemment les processus tels que la synaptogenèse à la plasticité synaptique. Une fois que le BDNF se lie à son récepteur TrkB de haute  affinité, il peut activer les voies de signalisation TrkB en aval et être endocytosé dans un endosome contenant BDNF-TrkB pour être utilisé comme signalisation intracellulaire ou pour le recyclage des récepteurs. *TrkB=Tropomyosin receptor kinase B 

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est un neuropeptide qui joue de nombreux rôles importants dans le développement et la plasticité synaptiques. Bien que son importance en physiologie fondamentale soit bien établie, les études sur le BDNF produisent souvent des résultats contradictoires et peu clairs, et la portée des recherches existantes rend intimidante la perspective de définir des orientations futures. Dans cette revue, nous examinons l'importance des facteurs spatiaux et temporels sur l'activité du BDNF, en particulier dans des processus tels que la synaptogenèse, la plasticité hebbienne, la plasticité homéostatique et le traitement des troubles psychiatriques. Comprendre la physiologie fondamentale de quand, où et comment le BDNF agit et de nouvelles approches pour contrôler la signalisation du BDNF dans le temps et l'espace peuvent contribuer à l'amélioration des traitements et des résultats pour les patients. Camille S. Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 décembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetpsychiatry #troublespsychiatriques #alcool #drogue Troubles dus à la consommation excessive d’alcool et autres drogues, troubles psychiatriques, et mortalité après sortie de prison : étude longitudinale de cohorte à l’échelle d’un pays

Clé des champs. Face à la chute du nombre de ses détenus, la Suède ferme ses prisons.
Source iconographique et légendaire: http://bigbrowser.blog.lemonde.fr/2013/11/12/cle-des-champs-face-a-la-chute-du-nombre-de-ses-detenus-la-suede-ferme-des-prisons/

De hauts taux de mortalité élevés ont été rapportés chez les personnes libérées de prison, par comparaison avec la population générale. Cependant, il n’y a que peu d’études ayant investigué sur les facteurs de risque potentiels associés à ces taux élevés, notamment des déterminants des troubles psychiatriques. Notre but était d’étudier l’association entre troubles psychiatriques et mortalité chez les personnes sorties de prison en Suède.

Nous avons étudié toutes les personnes subissant une peine de prison en Suède depuis le 1^er janvier 2000 et libérées avant le 31 décembre 2009 pour ce qui est des risques toutes causes confondues et causes externes (accident, suicide, homicide) de mortalité après leur sortie de prison. Nous avons obtenu des données relatives aux troubles dus à la consommation excessive d'alcool et autres drogues - et autres troubles psychiatriques -, ainsi que les facteurs de risque d’ordre criminologique et sociodémographique à partir de registres de données de population. Nous avons calculé les hazard ratios (HRs) à l’aide de la régression de Cox, et les avons appliqués pour le calcul des fractions de données de mortalité attribuables à la sortie de prison. Afin de supprimer l’effet des facteurs de confusion familiaux, nous avons comparé les sujets l’étude comportant des jumeaux également libérés de prison, mais sans troubles psychiatriques. Nous avons également poursuivi la recherche de tout facteur de risque indépendant améliorant la prédiction de mortalité, au-delà de l’âge, du sexe, et de l’historique de criminalité.

Nous avons identifié 47 326 sujets purgeant une peine de prison. Pendant une période médiane de suivi de 5.1 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 2.6 – 7.5), nous avons enregistré 2 874 (6%) décès après sortie de prison. Le taux de mortalité toutes causes confondues était de 1 205 décès pour 100 000 personnes-années. Les troubles dus à la consommation excessive d’alcool et autres drogues ont significativement augmenté les taux de mortalité toutes causes confondues (consommation d’alcool : HR ajusté 1.62, IC 95% 1.48-1.77 ; consommation de drogue : 1.67, 1.53-1.83), avec association indépendante de facteurs sociodémographiques, criminologiques, et familiaux. Nous n’avons pas identifié d’évidence pouvant indiquer que des troubles psychiatriques autres pouvaient être impliqués dans l’augmentation des taux de mortalité après ajustement pour suppression de l’effet des facteurs de confusion. Pour ce qui est des personnes libérées de prison, 925 (34%) des décès pour toutes causes confondues chez les hommes  et 85 (50%) chez les femmes pouvaient potentiellement être attribués aux troubles dus à la consommation excessive d'alcool et autres drogues. Les troubles dus à la consommation excessive d’alcool et autres drogues représentaient également un déterminant indépendant de la mortalité externe, toutes causes confondues, avec un pourcentage de fraction de population concernée de 42% chez les hommes et de 70% chez les femmes. La consommation excessive d’alcool et autres drogues a augmenté la prédiction de mortalité externe, toutes causes confondues, en plus des facteurs sociodémographiques et criminologiques.

Les interventions visant directement à réduire la consommation excessive d’alcool et autres drogues pourraient permettre de réduire considérablement le fardeau de mortalité des personnes libérées de prison ; toutefois, ces actions devraient être menées bien au-delà de la période immédiate suivant la libération de prison. Zheng Chang, PhD et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant - première, 21 avril 2015

Financement :  Wellcome Trust, Swedish Research Council, and the Swedish Research Council for Health, Working Life and Welfare.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pimavanserin pour le traitement des troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson: étude de phase 3, randomisée et contrôlée par placebo

Région cérébrale qui dégénère dans la maladie de Parkinson. Trois corps de Lewy (l'un situé au centre, très caractéristique) qui confirment le diagnostic de la maladie de Parkinson. C'est dans ces corps que l'on trouve du fer et de l'aluminium en quantité anormalement élevée.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladie-de-parkinson
Environ 10 millions de personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, 50% de ces personnes montrent des troubles psychotiques liés leur pathologie primaire (The Lancet Online, une de page d'accueil, 4 novembre 2013)

Les troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson qui comprennent notamment hallucinations et délires, sont fréquents et ont des effets invalidants chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Notre but était d’étudier la sécurité et l’efficacité de la pimavanserin, un agoniste inverse sélectif du récepteur à sérotonine 5-HT2A dans cette population.

Pour notre étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo d’une durée de 6 semaines, nous avons recruté des adultes (âge ≥ 40 ans) atteints de troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson. Les traitements antipsychotiques n’étaient pas autorisés pendant cette étude, par contre, traitement antiparkinsonien contrôlé ou stimulation cérébrale profonde étaient autorisés. Les patients éligibles ont été soumis à une phase préalable non pharmacologique de l’étude d’une durée de 2 semaines afin de limiter la réponse placebo, puis, ils ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir pimavanserin (40 mg/jour) ou placebo. Le résultat principal relevé était le bénéfice antipsychotique, mesuré par une échelle indépendante d’évaluation des symptomes positifs de la maladie de Parkinson (SAPS-PD) chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude; ils ont été soumis à une mesure de SAPS-PD à la ligne de base et au moins une mesure de SAPS-PD de suivi. Nous avons mesuré sécurité et tolérance chez tous les patients qui avaient reçu au mois une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 août 2010 et le 29 août 2012, nous avons réparti 199 patients de manière aléatoire dans les groupes de traitement. Pour les 90 patients recevant le placebo et les 95 patients recevant la pimavanserin inclus dans l’analyse primaire, des baisses de -5,79 et de -2,73 du score SAPS-PD respectivement (différence -3,06 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% -4,91 à -1,20 ; p=0,001 ; score de Cohen : 0,50) ont été relevées. Dix patients du groupe pimavanserin ont quitté l’étude du fait d’un événement indésirable (quatre du fait d’un trouble psychotique ou d’une hallucination dans les dix jours suivant l’initiation de l’étude versus deux dans le groupe placebo). La pimavanserin a été globalement bien tolérée, sans problèmes particuliers de sécurité ou aggravation des fonctions motrices.

La pimavanserin pourrait montrer un bénéfice chez des patients atteints de troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson, pour lesquels il n’existe que peu d’autres options de traitement. La conception de l’essai utilisé dans cette étude, spécifiquement adaptée à la gestion de la réponse placebo, pourrait être applicable à d’autres études concernant des pathologies neuropsychiatriques.  Jeffrey Cummings MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 1^er novembre 2013

Financement : ACADIA Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Identification des loci à risque avec effets partagés sur cinq troubles psychiatriques majeurs: analyse pangénomique

Différents types de dépression selon le moment d'apparition dans la maladie schizophrénique (d'après Spadone C.). In Annales Médico-psychologiques, revue psychiatrique, Volume 167, Issue 5, June 2009, Pages 385-391
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003448709001413

Des découvertes provenant d’études effectuées sur des familles et des jumeaux suggèrent que le bagage génétique au déclenchement de troubles psychiatriques n’est pas toujours directement associé aux troubles psychiatriques eux-mêmes, selon leur actuelle catégorisation. Notre but était d’identifier les variants génétiques sous-jacents, responsables d’effets partagés entre les cinq troubles psychiatriques recensés par le « Psychiatric Genomics Consortium », à savoir: troubles du spectre autistique, troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention, troubles bipolaires, dépression majeure et schizophrénie.

Nous avons analysé les données de polymorphismes du nucléotide simple (SNP) sur génome entier  pour les cinq troubles dans 33 332 cas et 27 888 contrôles de descendance européenne. Afin de caractériser les effets propres des allèles pour chaque trouble, nous avons appliqué une procédure de régression logistique multinomiale avec sélection de modèle pour identifier le modèle assurant le meilleur ajustement, pour l’évaluation des relations entre génotype et phénotype. Nous avons examiné les effets croisés des troubles propres aux loci précédemment identifiés sur génome entier pour les troubles bipolaires et la schizophrénie, et avons utilisé une analyse de risque polygénique pour examiner les effets sur un échantillon plus large de variants communs. Nous avons entrepris des analyses de voies de signalisation pour établir les associations biologiques sous-jacentes pour les cinq troubles. Nous avons utilisé une analyse d’expression de l’enrichissement de régions géniques pour recherche d’identification individuelle des allèles (QTL) [expression quantitative trait loci  - eQTL – dans le texte] afin de décider si les SNPs liés aux associations des troubles montraient de fait un enrichissement au niveau des SNPs de régulation sur des échantillons post mortem de tissus cérébraux.

Des SNPs au niveau de 4 loci ont dépassé les limites de significativité au niveau du génome entier (p<5x10^-8) en première analyse: les régions des chromosomes 3p21 et 10q24, et SNPs au sein de deux sous-unités de canaux calciques dépendants du voltage, CACNA1C et CACNB2.  L’analyse sur sélection de modèle a confirmé un effet des ces loci pour plusieurs troubles. Les loci précédemment associés aux troubles bipolaires ou la schizophrénie ont montré une spécificité diagnostique variable. Les scores d’analyse de risque polygénique ont montré des associations d’effets croisés de troubles, notamment en ce qui concerne des pathologies débutant à l’âge adulte. L’analyse des voies de signalisation a confirmé un rôle des gènes codant pour la régulation des canaux calciques pour les cinq troubles mentionnés. Enfin, les SNPs avec évidence d’associations d’effets croisés étaient enrichis, pour ce qui est des marqueurs eQTL cérébraux.

Nos données montrent que des SNPs spécifiques sont associés à une variété de troubles psychiatriques débutant pendant l’enfance ou à l’âge adulte. En particulier, des variations de gènes codant pour le contrôle de l’activité des canaux calciques semblent provoquer des effets pléiotropiques sur la psychopathologie. Ces résultats apportent des évidences pertinentes dans la description plus avant des syndromes psychiatriques, vers une nosologie alimentée par la cause – même des pathologies.  Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, The Lancet, Early Online Publication 28 February 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Troubles psychiatriques et mortalité chez les personnes sans - abri recueillies en refuge au Danemark: une étude sur cohorte nationale recensée

Dortoir d'un refuge pour sans abri. Source: www.radio-canada.ca/regions/

L'augmentation de la mortalité ches les personnes sans abri recueillies en refuge en comparaison de la mortalité mesurée chez des personnes à domicile fixe, peut être liée à des troubles psychiatriques. Cependant, les personnes sans abri sont, du fait de leur précarité, difficiles à identifier et à suivre. Cela a limité l'envergures des études publiées sur le sujet jusqu'à présent. Notre but était d'évaluer les désordres psychiatriques, la mortalité et les facteurs prédictifs de mortalité chez des personnes sans abri occupantes de refuges au Danemark.

Nous avons entrepris une étude prospective d'envergure nationale, construite sur une cohorte d'une population recensée de personnes sans abri, âgées de 16 et plus, inscrites dans le Registre Danois des Sans Abri - "Danish Homeless Register" dans le texte -; entre le 1er janvier 1999 et le 31 décembre 2009. Nous avons mesuré la proportion des inscrits atteints de troubles psychiatriques, les ratios standardisés de mortalité globale et  due à des causes spécifiques, et l'espérance de vie sur cette population. La quantification du risque relatif a été utlilisée pour la prédiction de mortalité.

32711 personnes sans abri (23040 hommes et 9671 femmes) ont été incluses dans la population de l'étude. 14381 hommes (62,4%) et 5632 femmes (58,2%) étaients atteints de troubles psychiatriques, et ainsi répertoriés. 11286 hommes (49,0%) et 3564 femmes (36,9%) étaients diagnostiqués toxicomanes. Pendant la période d'étude, 3839 hommes (16,7%) et 951 femmes (9,8%) sont décédés. Le ratio standardisé de mortalité globale était de 5,6 pour les hommes et 6,7 pour les femmes. Les causes externes comptaient pour 1161 (27,9%) des 4161 morts pour lesquels les données sur les causes de décès étaient disponibles. L'espérance de la période restant à vivre, mesurée chez les personnes sans abri du groupe 15-24 ans était de 21,6 années inférieure pour les sans abri hommes et 17,4 années inférieure pour les sans abri femmes en comparaison de la population générale. Le risque de mortalité le plus élevé était observé sur la population de sans abri toxicomanes, en comparaison de la population de sans abri ne montrant pas de désordre psychiatrique.

Les problèmes de santé sont très importants chez les personnes sans abri recueillies en refuge; et il y a un besoin urgent que des efforts plus soutenus soient portés, afin de réduire morbidité et mortalité dans cette population, en particulier du fait de causes externes. Les données consignées représentent une importante ressource permettant d'accroître les connaissances sur les personnes sans abri, grâce aux informations validées et détaillées. Sandra Feodor Nielsen BSc et al, in The Lancet, Early Online Publication, 14 June 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ