#thelancet #femmepostménopausée #ostéoporose #fracture #teriparatide #risedronate Effets du teriparatide et du risedronate chez les fractures nouvellement apparues chez des femmes post-ménopausiques atteintes d’ostéoporose sévère (VERO) : étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle

Fracture de la colonne vertébrale.
Source iconographique: http://radiology.ucla.edu/vertebral-fracture

Aucun essai clinique n’a comparé les médicaments contre l’ostéoporose dans le cas de fracture incidente comme objectif principal d’évaluation. Nous avons comparé l’efficacité anti-fracture du teriparatide versus risedronate chez des patientes atteintes d’ostéoporose sévère.

Dans cet essai en double-aveugle, nous avons recruté des femmes post-ménopausées atteintes d’au moins deux fractures modérées ou une fracture sévère, présentant un score de densité minérale osseuse inférieur ou égal à -1.5. Les participantes étaient réparties de manière aléatoire pour recevoir 20 µg de teriparatide une fois par jour + placebo per os ou 35 mg de risedronate per os une fois par semaine + injections de placebo, pendant 24 mois. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survenue de fractures vertébrales nouvelles identifiables par radiographie. Les critères secondaires (…) incluaient l’aggravation de nouvelles fractures vertébrales ainsi que l’aggravation fractures vertébrales nouvellement survenues, des fractures cliniquement identifiées (comprenant les fractures non-vertébrales et de fractures vertébrales symptomatiques), et les fractures non-vertébrales. (…).

Nous avons recruté 680 patients dans chaque groupe. À 24 mois, de nouvelles fractures vertébrales sont survenues chez 28 (5.4%) patientes sur 680 dans le groupe teriparatide et chez 64 (12.0%) des 680 patientes du groupe risedronate (ratio de risque 0.44, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.29-0.68 ; p<0.0001). Des fractures cliniquement identifiées ont été rapportées chez 30 (4.8%) patientes sur 680 dans le groupe teriparatide en comparaison des fractures cliniquement identifiées rapportées chez 61 (9.8%) patientes du groupe risedronate (hazard ratio 0.48, IC 95% 0.32-0.74 ; p=0.0009). Des fractures relevant de fragilités non-vertébrales sont survenues chez 25 (4.0%) patientes dans le groupe teriparatide et chez 38 (6.1%) dans le groupe risedronate (hazard ratio 0.66 ; IC 95% 0.39-1.10 ; p=0.10).

Parmi les femmes post-ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère, le risque de fractures nouvelles et de fractures cliniques est significativement plus bas chez les patientes sous teriparatide que chez celles sous risedronate. Dr David L Kendler, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 novembre 2017

Financement : Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #ménopause #ostéoporose #denosumab 10 ans de traitement au denosumab chez des femmes post-ménopausées atteintes d’ostéoporose : résultats de l’étude de phase 3 FREEDOM et de sa prolongation en ouvert

Os normal (vignette du haut) et os atteint par l'ostéoporose (vignette du bas)
Localisations: colonne lombaire (cercle du haut) et col du fémur (cercle du bas)
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Osteoporosis_Locations.png  

L’innocuité et l’efficacité d’un traitement à long terme de l’ostéoporose sont importantes du fait de la nature chronique de la maladie. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité sur le long terme du denosumab, qui est couramment utilisé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo, des femmes postménopausées, âgées de 60 à 90 ans, atteintes par l’ostéoporose, ont été recrutées dans 214 centres en Amérique du Nord, Amérique Latine, et Australasie ; et ont été réparties de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 60 mg de denosumab par voie sous-cutanée ou le placebo tous les six mois pendant 3 ans. Tous les participantes qui avaient participé à l’essai jusqu’au bout, sans interruption de traitement - ou manquant la prise d’une dose au plus du médicament à l’étude -, étaient éligibles pour recrutement pour participer à la phase de prolongation de l’étude de 7 années; au cours de laquelle les participantes poursuivaient leur traitement au denosumab. 

Les données présentées ici rapportent les résultats obtenus suite à une exposition au denosumab sur une durée allant jusqu’à dix ans pour des femmes qui avaient pris de denosumab pendant 3 ans et qui continuaient leur traitement en participant à la phase de prolongation (groupe traitement à long terme),  et d’une exposition de 7 ans au maximum chez des femmes qui avaient reçu le placebo pendant 3 ans et qui étaient passées au denosumab pour ce qui est de la période de prolongation de l’étude (groupe transfert).

Le critère principal d’évaluation était l’innocuité, comprenant l’évaluation des incidences en termes d’évènements indésirables et d’évènements indésirables graves, des changements de profils de paramètres d’innocuité de laboratoire (c’est-à-dire biochimie et hématologie sériques), ainsi que l’incidence de formation d’anticorps anti-denosumab chez les participantes.         

Les critères secondaires incluaient les fractures vertébrales, fractures de la hanche, et fractures non vertébrales de même que l'évolution de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la colonne lombaire, de la hanche dans son entier, du col du fémur, et du premier tiers du radius.

Les analyses ont été effectuées en fonction des attributions de traitements par la randomisation dans l’essai FREEDOM. Toutes les participantes qui étaient recrutées dans la phase de prolongation étaient incluses dans les analyses combinées d’innocuité et d’efficacité. (…). 

Entre le 3 août 2004 et le 1^er juin 2005, 7 808 femmes ont été recrutées dans l’étude FREEDOM. 5 928 (76%) femme étaient éligibles pour recrutement dans la phase de prolongation, et de celles – là, 4 550 (77%) ont été recrutées (2 343 dans le groupe long terme, 2 207 dans le groupe transfert) entre le 7 août 2007 et le 20 juillet 2 008. 2 626 femmes (1 343 à long terme ; 1 583 transfert) ont participé à la phase de prolongation jusqu’au bout. L’incidence des évènements indésirables - ajustée chaque année – chez les participants, pour tous les sujets recevant le denosumab a diminué, passant de 165.3 à 95.9 pour 100 participantes-années sur la période de 10 ans. Les taux d’évènements indésirables graves sont restés généralement stables au cours de période totale de l’étude, variant entre 11.5 et 14.4 pour 100 participantes-années. Une fracture du fémur atypique est survenue dans chaque groupe au cours de la période de prolongation. Sept cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés dans le groupe traitement à long terme et six cas dans le groupe transfert. L’incidence annuelle de nouvelles fractures vertébrales (s’échelonnant entre 0.90% et 1.86%) et de fractures non-vertébrales (s’échelonnant entre 0.84% et 2.55%) est restée basse au cours de la période de prolongation, présentant des taux similaires à ceux relevés dans le groupe denosumab au cours des trois premières années de l’étude FREEDOM, et à de plus faibles taux que ceux projetés sur le long terme (virtuel) pour la cohorte placebo. Dans le groupe traitement à long-terme, la DMO a augmenté de 21.7% au niveau de la colonne lombaire, de 9.2% au niveau de la hanche dans son entier, de 9,0% au niveau du col du fémur, et de 2.7% au niveau du premier tiers du radius par rapport à la ligne de base FREEDOM. Dans le groupe transfert, la DMO a augmenté de 16.5% au niveau de la colonne lombaire, de 7.4% au niveau de la hanche dans son entier, de 7.1% au niveau du col du fémur et de 2.3% au niveau du premier tiers du radius.

Le traitement au denosumab, sur une période allant jusqu’à 10 ans, était associé à des taux bas d’évènements indésirables graves, une incidence réduite de fractures en comparaison de celle observée au cours de l’essai au départ, et une augmentation continue en DMO sans plateau. Prof Henry G Bone, MD, dans The Lancet, Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 mai 2017

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetdiabetesandendocrinology #hypopituitarisme #fractureosseuse #hormonedecroissance #hGH Risque de fracture chez des patients adultes sous thérapie de remplacement de l’hormone de croissance pour une déficience en hormone de croissance : étude prospective observationnelle de cohorte

Origine et effets de l'hormone de croissance humaine (hGH).
Source iconographique et légendaire: http://www.doping.chuv.ch/lad_home/lad-prestations-laboratoire/lad-prestations-laboratoire-liste-methodes/lad-prestations-laboratoire-liste-methodes-hormone-croissance.htm

Il n’existe pas, à notre connaissance, d’études contrôlées mesurant les effets à long terme d’une thérapie de remplacement de l'hormone de croissance sur le risque de fracture chez des patients adultes présentant une déficience en hormone de croissance. Nous avons étudié l’effet d’un traitement à l’hormone de croissance sur les risques de fracture chez des patients présentant une déficience en hormone de croissance, à partir de données extraites de la base de données de surveillance internationale de la Hypopituitary Control and Complications Study* (HypoCCS).

Dans cette étude prospective de cohorte, des patients atteints de déficience en hormone de croissance ont été analysés à partir de données extraites de la base HypoCCS d’adultes atteints d’hypopituitarisme aux États – Unis, Canada, Japon, et 14 pays européens. Un patient donné était éligible à condition d’être âgé de 18 ans ou plus ; de s’être vu poser un diagnostic de déficience en hormone de croissance simple ou de déficience hormonale multiple, clairement identifié par un historique clinique correspondant  et des tests biochimiques. Les patients ont été suivis sur une période moyenne de 4.6 années (Déviation Standard [DS] 3.8). L’effet du traitement à l’hormone de croissance sur le risque de fracture était évalué à l’aide d’un modèle à risque proportionnels de Cox, ajusté en fonction de facteurs potentiels de confusion.

Entre le 3 janvier 1996 et le 15 décembre 2012, nous avons recruté 10 673 patients pour cette étude. 1 032 patients en ont été exclus de cette population du fait de données incomplètes, 9 641 patients ont donc été retenus pour l’analyse de cohorte. De ces patients, 8 374 patients ont reçu de l’hormone de croissance, et 1 267 n’en ont pas reçu. L’incidence de fracture [exprimée en événements par année] était plus basse chez les patients recevant l’hormone de croissance que chez les patients n’en recevant pas (taux d’incidence de fracture : 1.19% versus 1.91%, hazard ratio [HR] 0.69, Intervalle de Confiance [IC] 0.54-0.88). Cependant, aucune différence en risque de fracture n’était observée entre les patients du sous-groupe ostéoporose préexistante, recevant ou ne recevant pas d’hormone de croissance (n=826 ; 0.97, 0.48-1.95)

Nos résultats suggèrent que la thérapie de remplacement de l’hormone de croissance pourrait protéger les patients atteints de déficience en hormone de croissance contre les fractures, excepté chez ceux présentant une ostéoporose concomitante.  Le commencement d’une thérapie à l’hormone de croissance avant le début d’une ostéoporose pourrait être optimale pour la santé de l’os chez les patients adultes atteints de déficience en hormone de croissance. Dr Daojun Mo, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 12 avril 2015

Financement : Eli Lilly and Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

Os et glucocorticoïdes ; effets locaux et implications systémiques

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Les glucocorticoïdes font partie de l'arsenal thérapeutique à disposition, même si ces derniers provoquent des effets indésirables, lorsqu'ils sont administrés à long terme. Cliché Inserm, C. Jorgensen
Source iconographique:  http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/la-polyarthrite-rhumatoide

Les glucocorticoïdes (GCs) sont très efficaces dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes; toutefois, leur utilisation en thérapeutique est limitée par les nombreux effets indésirables que ces produits provoquent également. De récentes observations relatives aux mécanismes d’action propres aux glucocorticoïdes endogènes et exogènes sur les cellules osseuses ont débloqué de nouvelles approches dans le développement de stratégies efficaces de prévention et de traitement de l’ostéoporose induite par les GCs. De plus, des études dans le domaine effectuées sur des modèles de rongeurs de laboratoire, indiquent que l’ostéocalcine, peptide dérivé de l’ostéoblaste, joue un rôle central dans la pathogénèse de l’obésité et du diabète induit par les GCs. Ces résultats intéressants représentent un lien entre les effets délétères des GCs sur l’os et le métabolisme énergétique.  Dans cet article, nous passons en revue la physiologie et la pathophysiologie de l’action des GCs sur les cellules osseuses, et discutons des concepts actuels et émergents concernant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets indésirables des GCs comme ostéoporose et diabète. Holger Henneicke et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism – 930, publication en ligne en avant – première, 10 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Effets des lipides et lipoprotéines bioactifs sur l’os

L'os est un tissu vivant. Il est en remodelage constant, sous l'action de cellules: les ostéoclastes, qui détruisent le tissu osseux ancien, et les ostéoblastes, qui fabriquent un os nouveau. Mais dans l'ostéoporose, la destruction l'emporte sur la reconstruction, ce qui induit une perte osseuse.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/05/30/10240-osteoporose-arsenal-medicaments-se-developpe

Bien que les études épidémiologiques des vingt dernières années montrent un lien entre la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et perte osseuse indépendante de l’âge ; son mécanisme reste peu connu. Cette revue de littérature braque son objectif sur les évidences suggérant un rôle des lipides et lipoprotéines athérogéniques dans la pathogénèse de la perte osseuse, et sur les effets directs de ces lipides/lipoprotéines bioactifs sur les cellules osseuses inhibant la différentiation ostéoblastique et permettant la différentiation ostéoclastique.  Cette revue de littérature vise aussi à montrer les indices suggérant que les lipides bioactifs estompent les effets d’agents anabolisants comme le teriparatide et les protéines morphogénétiques osseuses. Le stress systémique et intracellulaire et l’inflammation sont impliqués dans la médiation des effets des lipides/lipoprotéines bioactifs. Yin Tintut, Linda L. Demer, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 30 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Médicaments pour le coeur ayant des effets sur l'os

L'architecture trabéculaire joue un rôle important dans la résistance mécanique de l'os.
Source iconographique et légendaire: www.inserm.fr/.../osteoporose

Il y a récemment eu d'importants développements dans notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de l'ostéoporose, et certains de ces mécanismes sont également impliqués dans le développement de l'athérosclérose.

Les médicaments administrés pour le traitement des maladies cardiovasculaires peuvent avoir des effets à la fois bénéfiques et délétaires sur la santé de l'os. Il y a des évidences montrant les effets bénéfiques des nitrates sur l'os, mais l'évidence d'un bénéfice suite à l'administration de statines, de diurétiques thiazidiques et des beta - bloquants est plus ténue. En revanche, il semble que certains produits comme les diurétiques agissant sur la boucle de Henle sont dommageables pour l'os, alors que les évidences pour ce qui est des dommages causés par des produits comme la warfarin sont moins solides.

Ces observations mettent l'accent sur les opportunités de développement de nouveaux médicaments pour le traitement des pathologies de l'os, et le développement possible de traitements qui permettront de mieux soigner plusieurs pathologies à la fois. Jennifer S. Walsh, Chris Newman, and Richard Eastell, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 761, online 1 December 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ   

Ostéoporose: aujourd'hui et demain

Fractures vertébrales multiples dues à l'ostéoporose sur une radiographie. Source: Wikipédia - Ostéoporose

L'ostéoporose est une maladie commune caractérisée par une diminution systémique de la masse osseuse et une altération de sa microarchitecture; avec pour conséquence l'apparition de fractures de fragilité. Avec le vieillissement de la population, l'impact médical et socio-économique de l'ostéoporose, en particulier post - ménopausique, va en augmentant. Des connaissances approfondies de la biologie de l'os, de la communication moléculaire existant entre les ostéoblastes en formation et les ostéoclastes en résorption osseuse, de l'orchestration du réseau de signalisation, ont conduit à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. De nouvelles stratégies en matière de traitement ont été développées avec pour but d'inhiber l'excès de résorption osseuse et de simultanément en augmenter la masse. Les traitement les plus prometteurs incluent: 1. le denosumab, un anticorps monoclonal spécifique de l'activateur du récepteur du ligand NF-kB - cytokine ostéoclastique clef -; 2. l' odanacatib, un inhibiteur spécifique de la cathepsin K - protéase des ostéoclastes; 3. les anticorps contre les protéines sclerostin et dickkopf-1 - deux inhibiteurs endogènes de la synthèse osseuse. Cet article passe en revue ces thérapies nouvelles et en explique la physiologie sous-jacente. Tilman R Rachner MD, in The Lancet, Early Online Publication, 29 March 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ