#trendsincellbiology #cancer #vieillissement #génétique #épigénétique Changements génétiques et épigénétiques partagés: liens entre vieillissement et cancer

Les changements liés à l'âge dans les cellules non malignes du microenvironnement tumoral modifient le comportement des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont un composant non malin principal du microenvironnement tumoral. Les fibroblastes sont exposés à des sources de dommages à l'ADN, notamment les rayons UV, le stress oxydatif et le processus de vieillissement ; ces dommages accumulés sont marqués par la présence de 7,8-dihydro-8-oxo-2′-désoxyguanosine (8-oxo-dG). De plus, la protéine de réparation par excision de bases APE-1 est régulée négativement avec l'âge, ce qui augmente encore la sensibilité aux dommages à l'ADN. Ces fibroblastes peuvent subir une sénescence cellulaire. Les cellules sénescentes sont caractérisées par la présence de foyers d'hétérochromatine associée à la sénescence (SAHF), des domaines spécialisés d'hétérochromatine qui contribuent au silence des gènes favorisant la prolifération ; ces cellules adoptent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dont il a été démontré qu'il favorise la croissance tumorale en augmentant la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages à l'ADN et en activant signalisation oncogénique. Le résultat final peut être soit une sénescence paracrine des cellules cancéreuses, bien que la promotion d'un phénotype de cellules cancéreuses à cycle lent soit associée à des cellules hautement invasives et résitantes à la thérapie, soit à une prolifération des cellules cancéreuses. 

 

Le vieillissement est un processus biologique universel qui augmente le risque de multiples maladies, dont le cancer. De plus en plus de preuves montrent que des altérations du génome et de l'épigénome, entraînées par des mécanismes similaires, se retrouvent à la fois dans les cellules âgées et les cellules cancéreuses. Dans cette revue, nous détaillons les changements génétiques et épigénétiques associés au vieillissement normal et les mécanismes responsables de ces changements. En mettant en évidence les altérations génétiques et épigénétiques dans le contexte de la tumorigenèse, de la progression du cancer et du microenvironnement tumoral vieillissant, nous examinons les impacts possibles du processus de vieillissement normal sur la transformation maligne. Enfin, nous examinons les implications des altérations génétiques et épigénétiques liées à l'âge dans les tumeurs et les patients pour le traitement du cancer. Daniel Zabransky, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 février 2022

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#Cell #souris #lignéegerminale #mutation #recombinaison Délétions et duplications de novo aux points chauds de recombinaison dans les lignées germinales de souris

Une double coupure dans l'un des 2 chromatides conduit à la formation de fragments d'ADN menant à une recombinaison génétique.
DSB hotpot = point chaud de cassure de double brin de l'ADN

De nombreuses cassures double brin de l'ADN (DSB) surviennent pendant la méiose pour initier une recombinaison homologue. Ces DSB sont généralement réparés fidèlement, mais ici, nous découvrons un type distinct d'événement mutationnel dans lequel des délétions se forment via la jonction des extrémités de deux DSB rapprochés (doubles coupes) au sein d'un seul point chaud ou à des points chauds adjacents sur la même chromatide ou sur des chromatides différentes. Les délétions se produisent lors de la méiose normale; mais elles sont beaucoup plus fréquentes lorsque la formation de DSB est dérégulée en l'absence de la kinase ATM. Les événements entre les homologues chromosomiques indiquent des dommages multichromatiques et une réparation avortée des lacunes. Certaines délétions contiennent de l'ADN provenant d'autres points chauds, ce qui indique que la double coupure sur des sites distants crée des substrats pour la mutagenèse insertionnelle. La jonction des extrémités à des coupes doubles peut également produire des duplications en tandem ou des cercles extrachromosomiques. Nos résultats mettent en évidence l'importance de la régulation du DSB et révèlent un potentiel précédemment caché de mutagenèse méiotique qui est susceptible d'influer sur la santé humaine et l'évolution du génome. Agnieszka Lukaszewicz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2021

kinase ATM = serine threonine protéine kinase

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#Cell #ARN #noyau #organisationspatiale L'ARN favorise la formation de compartiments spatiaux dans le noyau

L'ARN délimite des territoires spatiaux dans tout le noyau. 
L'ARN requière l'organisation de compartiments nucléaires
Le mécanisme d'assemblage compartimental est un mécanisme médié par l'ARN 

 

Les molécules d'ARN, d'ADN et de protéines sont hautement organisées au sein de structures tridimensionnelles (3D) dans le noyau. Bien qu'il ait été proposé que l'ARN joue un rôle dans l'organisation nucléaire, l'explorer a été difficile car les méthodes existantes ne peuvent pas mesurer les contacts d'ARN et d'ADN d'ordre supérieur au sein de structures 3D. Pour résoudre ce problème, nous avons développé RNA & DNA SPRITE (RD-SPRITE) pour cartographier de manière exhaustive l'organisation spatiale de l'ARN et de l'ADN. Ces cartes révèlent des structures ARN-chromatine d'ordre supérieur associées à trois grandes classes de fonction nucléaire : le traitement de l'ARN, l'assemblage de l'hétérochromatine et la régulation des gènes. Ces données démontrent que des centaines d'ARNnc* forment des territoires à forte concentration dans tout le noyau, que des ARN spécifiques sont nécessaires pour recruter divers régulateurs dans ces territoires et que ces ARN peuvent façonner des contacts d'ADN à longue distance, l'assemblage d'hétérochromatine et l'expression génique. Ces résultats démontrent un mécanisme par lequel les ARN forment des territoires à haute concentration, se lient à des régulateurs diffusibles et les guident dans des compartiments pour réguler les fonctions nucléaires essentielles. Sofia A. Quinodoz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 novembre 2021 

*ARNnc = ARN non codant

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#Cell #bactérie #biofilm #ADN-Z La forme Z de l’ADN extracellulaire est un composant structurel de la matrice du biofilm bactérien

Les biofilms matures sont résistants à la DNase.

 

Les biofilms sont des architectures communautaires adoptées par les bactéries, comprenant une matrice extracellulaire autoformée qui protège les bactéries résidentes de divers stress environnementaux et, chez de nombreuses espèces, incorpore l'ADN extracellulaire (ADNe) et les protéines DNABII pour l'intégrité structurelle tout au long du développement du biofilm. Ici, nous présentons des preuves que cette architecture basée sur l'ADNe repose sur sa forme Z, rare. La forme Z de l’ADN de s'accumule au fur et à mesure que les biofilms mûrissent et, grâce à la stabilisation par les protéines ADNBII, confère une intégrité structurelle à la matrice du biofilm. En effet, nous montrons que les substances connues pour conduire l'ADN-B dans l'ADN-Z favorisent la formation de biofilm tandis que celles qui conduisent l'ADN-Z dans l'ADN-B  altèrent les biofilms existants. En particulier, nous démontrons que la famille universelle de protéines ADNBII bactériennes stabilise à la fois l'ADNe bactérien - et celui de l'hôte dans la forme Z in situ. Un modèle est proposé qui intègre le rôle de l'ADN-Z dans la pathogenèse du biofilm, la réponse immunitaire innée et l'échappement immunitaire. John R. Buzzo, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 novembre 2021

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#Cell #centromères Des voies parallèles pour le recrutement de protéines effectrices déterminent l'entraînement et la suppression des centromères

Les centromères égoïstes recrutent plus de protéines du kinétochore pour l'induction de la méiose chez la femelle.
L'hétérochromatine pondère génétiquement les différents centromères.

 Les séquences d'ADN du centromère égoïste biaisent leur transmission à l'œuf dans la méiose femelle. La théorie de l'évolution suggère que les protéines du centromère évoluent pour supprimer les coûts de ce « moteur du centromère ». Dans des modèles de souris hybrides avec des centromères maternels et paternels génétiquement différents, l'ADN du centromère égoïste exploite une voie de kinétochore pour recruter des protéines déstabilisant les microtubules qui agissent comme effecteurs d'entraînement. Nous montrons que ces différences fonctionnelles sont supprimées par une voie parallèle pour le recrutement des effecteurs par l'hétérochromatine, qui est similaire entre les centromères de ce système. La perturbation de la voie du kinétochore avec un allèle divergent de CENP-C réduit les différences fonctionnelles entre les centromères, tandis que la perturbation de l'hétérochromatine par la suppression de CENP-B amplifie les différences. Les analyses d'évolution moléculaire utilisant les génomes de Murinae identifient l'évolution adaptative des protéines dans les deux voies. Nous proposons que les protéines centromères ont évolué de manière récurrente pour minimiser la voie du kinétochore, qui est exploitée par l'ADN égoïste, par rapport à la voie de l'hétérochromatine qui égalise les centromères, tout en maintenant les fonctions essentielles. Tomohiro Kumon, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 août 2021

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#Cell #Escherichiacoli #repliement #chromosomes Interconnexion de la qualité des solvants, de la transcription et du repliement des chromosomes chez Escherichia coli

 

DNA = ADN
Effective poor solvent = Solvant à faible efficacité
DNA compaction = Compactage de l'ADN
Chromosomal domain organization = Organisation des domaines chromosomiques
Ribosome spatial heterogeneity = Hétérogénéité spatiale du ribosome
Transcription = Transcription
DNA/RNA segregation = Ségrégation entre ADN et ARN

Toutes les cellules replient leur génome, y compris les cellules bactériennes, où le chromosome est compacté en un maillage organisé en domaines appelé nucléoïde. La manière dont le compactage et l'organisation du domaine surviennent n'est pas entièrement comprise. Ici, nous décrivons une méthode pour estimer la taille de maille moyenne du nucléoïde chez Escherichia coli. En utilisant des estimations de taille de maille nucléoïde et de concentration d'ADN, nous constatons que le cytoplasme se comporte comme un mauvais solvant pour le chromosome lorsque la cellule est considérée comme une simple solution de polymère semi-dilué. Les simulations de Monte Carlo suggèrent qu'un mauvais solvant entraîne un compactage des chromosomes et une hétérogénéité de la densité de l'ADN (c'est-à-dire la formation de domaines) à une concentration physiologique d'ADN. La microscopie à fluorescence révèle que la densité d'ADN hétérogène est en corrélation négative avec la densité de ribosomes dans le nucléoïde, conformément aux données obtenues par cryotomographie électronique. Les expériences sur les médicaments, ainsi que les observations passées, suggèrent l'hypothèse que les ARN contribuent aux effets de solvant médiocres, reliant le compactage des chromosomes et la formation de domaines à la transcription et à l'organisation intracellulaire. Yingjie Xiang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 juin 2021

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#Cell #génome #chromatine Lecture du génome chromatinisé

Architecture fondamentale de l'ADN eucaryote
(A) Organisation du nucléosome
(B) Modèle atomique de l'architecture canonique des particules du noyau du nucléosome (PDB: 3LZ0). Deux exemples de registres de l'ADN sont indiqués par des sphères. Le brin antérieur situé dans l'emplacement de la superhélice (SHL) +5 et SHL +6 est surligné en rouge
(C) Vue latérale de l'architecture du nucléosome, mettant en évidence les deux gyres d'ADN
(D) Lorsqu'un motif ou une lésion travers le registre d'ADN A (sphère jaune) à B (sphère bleue), il subit un mouvement de rotation/translation, indiqué par des flèches

Les protéines de liaison à l'ADN eucaryotes opèrent dans le contexte de la chromatine, où les nucléosomes sont les éléments constitutifs élémentaires. L'ADN nucléosomique est enroulé autour d'un noyau d'histone, rendant ainsi une grande partie de la surface de l'ADN inaccessible aux protéines de liaison à l'ADN. Néanmoins, les premiers intervenants dans la réparation de l'ADN et les facteurs de transcription spécifiques à la séquence se lient aux sites cibles de l'ADN obstrués par la chromatine. Alors que les premières études examinaient la liaison des protéines à l'ADN sans histone, on commence seulement maintenant à voir comment les séquences d'ADN sont interrogées sur les nucléosomes. Ces stratégies de lecture vont de la libération d'ADN nucléosomique à partir des histones, aux changements de registre de rotation/traduction du motif d'ADN et aux modes de liaison à l'ADN spécifiques aux nucléosomes qui diffèrent de ceux observés sur l'ADN nu. Puisque l'engagement des motifs d'ADN sur les nucléosomes dépend fortement de la position et de l'orientation, nous soutenons que l'emplacement des motifs et le positionnement des nucléosomes co-déterminent l'accès des protéines à l'ADN dans la transcription et la réparation de l'ADN. Alicia K. Michael, Nicolas H. Thomä, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#Cell #cancerdusein #tumorigénèse #protéogénomique Paysage protéogénomique de la Tumorigénèse du Cancer du Sein et Thérapie Ciblée

La "protégénomique" et le profilage des patientes qui en découle permettent de détecter les vulnérabilités métaboliques, de mieux cibler les traitements du cancer du sein. C'est la médecine de précision. 

L’intégration de la protéomique basée sur les mesures de spectrométrie de masse avec le séquençage ADN et ARN de dernière génération permettent le profilage des tumeurs de manière plus approfondie. Ici, cette approche « protéogénomique » a été appliquée au traitement de 122 tumeurs cancéreuses du sein naïves de traitement ; afin de préserver les modifications post-translationnelles dans les échantillons, phosphorylation et acétylation des protéines y compris.  Cette protéogénomique a été utilisée pour lancer un défi aux techniques standard de diagnostic de cancer du sein, a fourni une analyse détaillée de l’amplicon ERBB2, désigné des échantillons de tumeurs éligibles à une thérapie ciblant le point de contrôle immunitaire, et permis une évaluation plus précise du statut Rb pour la prévision de la réponse aux inhibiteurs CDK4/6. Les profils phosphoprotéomiques ont dévoilé des associations nouvelles entre perte d’activité de suppression tumorale et kinases pouvant être ciblées. Une analyse de l’acétylprotéome a mis en lumière le rôle de l’acétylation sur les protéines nucléaires clé impliquées dans la réponse aux lésions de l’ADN et révélé la diaphonie entre acétylation cytoplasmique et mitochondriale et métabolisme. Nos résultats soulignent le potentiel de la protéogénomique dans ce qui a trait aux investigations cliniques dans le cancer du sein. L’acquisition de ces connaissances nouvelles par une prise en compte plus précise des voies de signalisation éligibles à un ciblage et des caractéristiques biologiques de cette malignité remarquablement hétérogène. Karsten Krug, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #exclusif #VIH1 #guérison Évidence de guérison après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques CCR5Δ/Δ32 30 mois après traitement analytique : étude de cas

Structure simplifiée du virus VIH
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Virus_VIH.jpg

Un patient londonien (participant n°36 de la cohorte IciStem) a subi une transplantation allogénique de cellules souches n’exprimant pas CCR5 (CCRΔ32/Δ32) ; la rémission a été rapportée à 18 mois après interruption du traitement analytique (ATI). Ici, nous présentons les données à long terme recueillies chez ce patient (jusqu’à 30 mois après ATI), incluant des échantillons provenant de divers réservoirs de virus VIH-1.

Nous avons utilisé des essais ultrasensibles de mesure de charge virale dans le plasma, le sperme et le liquide cérébrospinal (CSF) pour détecter l’ARN du VIH-1. Dans les biopsies de colon et de ganglions lymphatiques, le nombre de copies d’ARN par cellule et les niveaux d’ADN total de VIH-1 ont été déterminés lors d’analyses multiples, à l’aide de la PCR digitale à gouttes (ddPCR) et la PCR quantitative en temps réel. Nous avons aussi analysé la présence de l’ADN proviral intact en utilisant la ddPCR multiplexe ciblant le signal d’encapsidation (Ψ) et l’enveloppe (env). Nous avons réalisé un marquage intracellulaire par cytokine pour mesurer les réponses cellule-T spécifiques à VIH-1. Nous avons utilisé des tests d’immunofluorescence pour mesurer la réponse humorale à VIH-1. Nous avons prédit la probabilité de rebond à l’aide d’un modèle mathématique ainsi qu’une approche inférentielle.

La charge virale plasmatique en VIH-1 est restée indétectable chez ce patient de Londres jusqu’à 30 mois (dernier test effectué le 4 mars 2020), utilisant un essai dont la limite de détection est de 1 copie de génome par mL La numération en CD4 était de 430 cellules par μL (23.5% de l’effectif total en Cellules T) à 28 mois. Un signal positif de très faible intensité d’ADN de VIH-1 était détecté dans les cellules CD4 à mémoire à 28 mois. La charge virale dans le sperme était indétectable, de même que dans le plasma (…) et les cellules (…) à 21 mois. Le CSF était normal à 25 mois, avec un ARN de VIH-1 en deçà de la limite de détection. (…). L’ADN de VIH-1 mesuré par ddPCR était négatif dans le rectum, le caecum et le colon sigmoïde ainsi que l’iléon terminal dans les échantillons de tissus à 22 mois. Le tissu de ganglion lymphatique axillaire était [séquence terminale longue répétée]-positif (33 copies pour 10⁶ cellules) et env (26.1 copies pour 10⁶ cellules), négatif pour Ψ et l’intégrase, et négatif par la mesure de l’ADN proviral intact, à 27 mois. Les réponses VIH-1 spécifiques des cellules T CD4 et CD8 sont restées nulles à 27 mois. Les anticorps anti-Env à faible avidité ont continué de diminuer. Un modèle mathématique suggère que la probabilité de rémission définitive (guérison) est de 98% dans un contexte de 80% de chimérisme de la population de cellules cibles du VIH du donneur et une probabilité supérieure à 99% de rémission définitive (pour la vie) pour un chimérisme de 90% de la part du donneur.

Le patient de Londres a bien été en rémission pour le VIH-1 pour 30 mois, sans aucune détection de virus réplicable dans le sang, le CSF, le tissu intestinal ou le tissu lympyhoïde. Le chimérisme du donneur était maintenu à 99% pour ce qui est des cellules T périphériques. Nous proposons que ces résultats marquent la guérison du VIH-1. Prof Ravinda Kumar Gupta, PhD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2020.

Financement : Wellcome Trust et amfAR (American Foudation for AIDS Research).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ   

#trendsinecologyandevolution #marqueursnucléaires #taxonomie #métazoaire Plaidoyer pour une Standardisation des Marqueurs Nucléaires pour la Taxonomie de l’ADN des Métazoaires

Séquence des Evénements d’Implémentation des Copies Uniques de Gènes de Métazoaires Équivalents sur le Plan Fonctionnel (orthologues) (USCOs) comme Système Universel de Marqueurs pour l’Abornement et l’Identification des Espèces. (…).

La simplicité du séquençage du code-barre ADN a propulsé un système d’identification des espèces universellement applicable à travers les embranchements zoologiques. Cependant, le fait de s’appuyer sur un fragment d’ADN mitochondrial unique présente un certain nombre d’inconvénients qui peuvent induire en erreur l’abornement et l’identification des espèces. L’implémentation de marqueurs nucléaires multiples atténuerait les limites du système actuel de code-barre de l’ADN si ces marqueurs sont applicables chez toutes les espèces, s’ils comprennent suffisamment d’information pour distinguer les espèces les plus proches, et si le séquençage et l’analyse des ces marqueurs peut être automatisée. Alors que les coûts de séquençage continuent de baisser, nous pensons qu’il est maintenant temps d’étendre les usages des codes à barre de l’ADN. Notre argumentation repose sur le fait que presque chaque copie unique universelle de gènes codant pour des protéines nucléaires fournit les caractéristiques souhaitées et pourrait être utilisée pour aborner et identifier de manière fiable les espèces animales. Jonas Eberle, et al, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #ADN #réparation Mobilité et Réparation de l’ADN Endommagé : Processus Aléatoire ou Dirigé ?

Quantification et Classification des Mouvements de l’ADN Endommagé

(A) Le Déplacement Quadratique Moyen (DQM – MSD dans le texte) est calculé pour chaque intervalle de temps, Δt. Notez que la moyenne des intervalles de temps courts (en violet) est calculée à partir d’un nombre de déplacements plus élevés que la moyenne des intervalles de temps plus longs (en bleu). Cela peut mener à l’obtention de données contenant du bruit à la fin d’un graphique de DQM.

(B) Différents types de déplacements sont représentés par des graphiques de DQM différents. Les mouvements browniens (aléatoires) augmentent de manière linéaire avec Δt, les plateaux de mouvements de (…) diffusion, alors que les mouvements de sur-diffusion présentent une augmentation caractéristique des valeurs de DQM qui va en s’accélérant en fonction de Δt. (C) Du fait que le DQM obéit à une loi de puissance, lorsqu’elle est représentée par un graphique réalisé à l’échelle logarithmique, la courbe forme pratiquement une droite. L’exposant d’anormalité, α, peut être estimé par calcul de la pente de la ligne ajustée. Abréviations : MSD, déplacement quadratique moyen.

La mobilité augmentée de l’ADN endommagé au sein du noyau peut promouvoir une stabilité du génome ainsi que la survie des cellules. Les approches nouvelles en biologie cellulaire ont indiqué que la mobilité de l’ADN endommagé présente à la fois des mouvements aléatoires et des mouvements dirigés au cours du processus de réparation de l’ADN. Ici, nous passons en revue les études récentes révélant collectivement que la coopération entre les différents mécanismes moléculaires qui sous-tendent les mouvements aléatoires et dirigés de l’ADN endommagé peuvent favoriser la réparation du génome. Nous passons également en revue les toutes dernières approches qui peuvent être utilisées pour distinguer entre mouvement aléatoire et mouvement dirigé de l’ADN endommagé ou d’autres composants moléculaires biologiques. La compréhension approfondie des mécanismes qui sous-tendent l’augmentation du mouvement de l’ADN endommagé au sein du noyau révélera en plus grand nombre des secrets de l’organisation et de la stabilité du génome qui restent à dévoiler; tout en pointant vers de nouvelles recherches et cibles thérapeutiques. Roxanne Oshidari, Karim Mekhail, Andrew Seeber, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #silenceimmunitaire #ADAR ADAR et Réduction au Silence Immunitaire dans le Cancer

Metabolic reprogramming = Reprogrammation immunitaire
Immune silencing = Réduction au silence immunitaire
Immune editing = Révision immunitaire
Angiogenesis = Angiogénèse
Cytoskeleton remodeling = Remodelage du cytosquelette
Epigenetic mantle = Manteau épigénétique
Mutagenic core = Noyau mutagène
 Le Monde du Cancer. Chaque tumeur doit trouver une solution unique permettant sa propagation et son échappement aux mécanismes protecteurs de l’hôte. Les sept processus listés ci-dessus altèrent les interactions de cellules cancéreuses avec l’hôte, chacun fournissant des cibles thérapeutiques uniques, leur nature dynamique indiquée par des flèches. Alors que l’accumulation des mutations définit le stade de la tumeur, la variation de la lecture épigénétique des gènes favorise la mise en place d’une niche pour sa croissance et sa propagation. Les cellules cancéreuses établissent un cycle par le truchement de beaucoup de permutations permettant de trouver la combinaison qui leur assurera leur survie. Ces résultats menant à la réduction au silence immunitaire et à la progression tumorale permettent l’échappement de l’immunité de l’hôte. Les tumeurs « froides » restent cachées par des signaux de désarmement qui alertent l’hôte de leur nature aberrante. Les tumeurs « chaudes » activent le système immunitaire de l’hôte et utilisent la réponse de l’hôte pour mener à bien leur propre croissance (…).  

La régulation des réponses immunitaires des tumeurs est capitale pour leur survie. Par la diminution de la production d’interféron (IFN) et d’autres médiateurs de l’inflammation, les tumeurs amplifient l’évasion immunitaire. Les réponses initiées par les acides nucléiques détecteurs et déclenchées par la transcription dérégulée d’ARN et d’ADN cytoplasmique subissent une modulation négative des tumeurs. Une protéine hub impliquant l’enzyme adénosine désaminase correcteur de synthèse de l'ARN double – brin (ARNdb) spécifique de l’ARN (ADAR), la ribonucléase DICER1, et la protéine kinase activatrice de PKR (protéine kinase R) - PACT - par l’ARNdb contrôle beaucoup de ces réponses intrinsèques de tumeurs, sous dépendance de ADAR, in vitro, dépendance variant en amplitude selon type de tumeur (de 11% à 80%). Le rôle central joué par ADAR, à la fois comme enzyme et comme protéine d’échafaudage, la place comme cible pour l’immunothérapie du cancer. Les approches thérapeutiques dont l’attention est plus particulièrement portée sur l’isoforme p150 de ADAR et son Z-ADN et le domaine Zα Z-ARN-spécifique trouvent leur soutien auprès d’études récentes réalisées chez la souris et chez l’homme. Alan Herbert, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 3 mai 2019

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#trendsincellbiology #actinenucléaire ADN Actine Nucléaire et Protéines liant l’Actine dans la Réparation de l’ADN

Actine dans le Compartiment Nucléaire

Nucleus = Noyau

G-actin = G-actine

Chromatin remodeling = Remodelage de la chromatine

DNA repair = Réparation de l'ADN

actin-containing complexe = complexe contenant de l'actine

actin-bindng proteins = protéines liant l'actine

L’actine est activement importée dans le noyau par l’importine-9 et exportée par l’exportine-6. Dans le noyau, l’actine se lie à diverses protéines (…) et est incorporée dans des complexes plus importants comme les remodeleurs de chromatine. Les filaments nucléaires d’actine se forment d’une manière spécifique à l’espèce et peut se lier au pore nucléaire. (…).

L’actine nucléaire a été impliquée dans une variété de processus liés à l’ADN, remodelage de l’actine; incluant transcription, réplication, et réparation de l’ADN. Cependant, la compréhension du mécanisme d'action de l’actine dans ces processus est limitée, en grande partie du fait du manque d’outils permettant de poursuivre des recherches relatives aux rôles spécifiques de l’actine, c’est-à-dire ceux distincts de ses fonctions cytoplasmiques. 

De récentes découvertes soutiennent un modèle d’homologie dirigée dans la réparation des ruptures de double brin d’ADN (DSB) dans lequel un complexe ARP2 et ARP3 (les protéines de liaison de l’actine 2 et 3 se lient au niveau du site de rupture et agissent de concert avec l’actine pour activer le regroupement des DSB et la réparation dirigée par l’homologie. Plus tard, il a été rapporté que la relocalisation des DSBs de l’hétérochromatine vers la périphérie nucléaire chez Drosophila est ARP2/3-dépendante et guidée par l’acine-myosine. Ici, nous fournissons un aperçu du rôle de l’acine nucléaire et des protéines de liaison de l’actine dans la réparation de l’ADN, et formulons une évaluation critique des outils expérimentaux utilisés et des effets indirects potentiellement induits. Verena Hurst, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2019

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#thelancet #cancerovarienépithélial Cancer Ovarien Épithélial

Cibles moléculaires du cancer de l'ovaire et voies actuellement soumises à investigation pour le développement de médicaments.

Le cancer ovarien épithélial est généralement décelé à un stade avancé et il représente la cause la plus fréquente de mort par cancer gynécologique. Son traitement requière des soins prodigués par une équipe multidisciplinaire. Le dépistage basé sur la population s’est révélé inefficace jusqu’à présent ; toutefois, de nouvelles approches de diagnostic et de prévention précoces avec la génomique moléculaire comme levier, sont en développement. Les thérapies initiales incluent la chirurgie et thérapie adjuvante. Le cancer ovarien épithélial est composé de sous-types histologiques distincts, présentant des caractéristiques génomiques uniques, qui améliorent la précision et l’efficacité des thérapies, permettant ce faisant la découverte de prédicteurs de réponse comme les mutations des gènes de susceptibilité au cancer du sein que sont BRCA1 et BRCA2, ainsi que la déficience de recombinaison homologue pour ce qui est des inhibiteurs  de la réponse aux lésions de l’ADN, ou de la résistance à ladite réponse (cycline E1). Des techniques de mesure des changements génomiques dans les tumeurs et dans le sang, dont l’évolution est rapide, permettent d’évaluer la sensibilité et l’émergence de la résistance aux traitements, et peuvent être des indicateurs précis de la présence d’une maladie résiduelle. Les récidives sont généralement incurables ; et les considérations clé, à ce stade, sont le contrôle des symptômes et de la qualité de vie des patients. Les traitements visant à contrer la récidive doivent être décidés appliqués selon le point de vue du patient, en incluant des mesures du bénéfice. Des progrès urgents sont attendus, dans le développement et l’édiction de directives thérapeutiques fondées sur des données avérées ou des recommandations consensuelles pour chaque sous-groupe, et requière une étroite collaboration internationale dans la conduite des essais cliniques, par le truchement des groupes de recherche académiques comme le Gynecologic Cancer Intergroup. Stéphanie Lheureux, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2019

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#Cell #cellule #croissance #ADN #protéines Une Croissance Cellulaire Excessive Cause une Dilution du Cytoplasme et Contribue à la Sénescence

DNA : Cytoplasme = Rapport [ADN/Cytoplasme]
Cell Size = Dimension de la Cellule
Cell Cycle Arrest / Replicative Aging / Senescence = Arrêt du Cycle Cellulaire / Vieillissement Réplicatif / Sénescence
Cell Function and Proliferative Potential = Fonction Cellulaire et Potentiel de Prolifération
RNA and Protein Concentration = Concentration en ARN et Protéine

La dimension des cellules varie beaucoup en fonction des types de cellules, en fonction du type spécifique de cellules et des conditions de croissances toutefois (…). La raison pour laquelle le maintien de la taille d’un type cellulaire spécifique est importante et reste une question peu connue. Ici, nous montrons que la croissance au delà d'une certaine taille de la levure bourgeonnante et des cellules primaires de mammifères connaissent une altération de leur induction génique, de la progression de leur cycle cellulaire ainsi que de leur signalisation. Ces défauts sont dus à une incapacité propre aux cellules de grande taille d’augmenter leur biosynthèse des acides nucléiques et des protéines ; ce qui conduit à une dilution du cytoplasme. Nous montrons ensuite que ce défaut de mise à niveau quantitatif de certains constituants cellulaires, au-delà d’un seuil critique de la dimension de la cellule, est imputable à l’ADN, comme facteur limitant. Sur la base de l’observation selon laquelle les cellules en sénescence sont grandes et présentent beaucoup des phénotypes propres aux cellules de grande taille, nous proposons que le rapport [ADN/cytoplasme] permettant le soutien d’une fonction cellulaire optimale se situe dans un intervalle bien précis et que les taux dépassant les limites de cet intervalle contribuent au vieillissement. Gabriel E. Neurohr, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

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#Cell #exclusif #cancerdusein #chimiorésitance Evolution de la chimiorésistance du cancer du sein triple négatif délimitée par le séquençage à l’échelle d’une cellule unique

1. chimiothérapie néoadjuvante administrée à 20 patients atteintes de CSTN
2. Tissu congelé; Dissociation en noyaux uniques; Séquençage de l'ADN à l'échelle d'une cellule unique; Séquençage de l'ARN à l'échelle d'une cellule unique; séquençage à l'échelle de l'exome entier
3. Extinction clonale (10 patientes); Persistance clonale (10 patientes)
pre-tx = avant le traitement - post-tx = après le traitement
4. Evolution adaptative du génome & reprogrammation transcriptionnelle
Chemoresistance evolution = Evolution de la chimiorésitance
NAC = Chimiothérapie néoadjuvante
Existence de phénotypes résistants (triangles) et de phénotypes sensibles (ronds) 

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer agressif qui présente fréquemment une résistance à la chimiothérapie. Une question non résolue est celle de savoir si ladite résistance est causée par quelques clones pré-existants, ou, au contraire, causée par l’acquisition d’aberrations génomiques nouvelles. 

Afin d’élucider cette question, nous avons appliqué, outre le séquençage au niveau de l’exome entier, un séquençage de l’ADN et de l’ARN à l’échelle d’une cellule unique, afin d’effectuer le profil d’échantillons longitudinaux pris chez 20 patientes CSTN au cours d’une chimiothérapie néoadjuvante (CNA). Le séquençage de l’exome entier a permis l’identification de 10 patientes chez lesquelles la CNA conduisant à l’extinction clonale et 10 patientes chez lesquelles les clones ont persisté après administration du traitement. 

Chez 8 patientes, nous avons réalisé une étude plus détaillée à l’aide de la technique de séquençage de l’ADN à l’échelle d’une cellule unique et avons ainsi séquencé l’ADN de 900 cellules ; puis à l’aide de la technique de séquençage de l’ARN à l’échelle d’une cellule unique, et avons ainsi séquencé l’ARN de 6 862 cellules. Nos données montrent que les génotypes résistants étaient pré-existants et étaient sélectionnés de manière adaptative par la CNA, alors que les profils de transcription étaient acquis par la reprogrammation en réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints de CSTN. Charissa Kim et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2018

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#cell #protéinesendogènes #dégradation Une Méthode de Dégradation Rapide et Aigue des Protéines Endogènes

La méthode Trim-Away fonctionne sur le principe des réactions déclenchées par la liaison anticorps-antigène au niveau de la membrane cellulaire. 

Les méthodes pour une interruption ciblée de la fonction protéique ont révolutionné la science et accéléré la caractérisation systématique des gènes. Deux approches principales sont actuellement utilisées pour l’interruption de la fonction des protéines : l’invalidation génique de l’ADN (DNA knockout dans le texte) et l’interférence par ARN, agissant tous deux au niveau du génome et de l’ARN messager (ARNm) respectivement. Une méthode d’altération des protéines endogènes n’est actuellement pas disponible. Ici, nous présentons Trim-Away, une technique de dégradation aigue des protéines endogènes des cellules de mammifères SANS modification du génome ou de l’ARN au préalable. Trim-Away exploite la machinerie de dégradation de dégradation des protéines cellulaires avec pour but le retrait des protéines natives non modifiées, quelques minutes après son application. Cela minimise le risque de compensation phénotypique et d’accumulation de défauts non-spécifiques avec le temps. Du fait que la méthode Trim-Away utilise des anticorps, elle peut être appliquée à un large échantillon de protéines cibles (…). Trim-Away permet l’étude de la fonction protéique dans divers types cellulaires, incluant les cellules primaires ne se divisant pas, où les méthodes de ciblage du génome et de l’ARN sont limitées. Dean Clift, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2017

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#trendsincellbiology #élémentALU #ADN #ARN #polymérase Éléments ALU : une expression alternative des gènes

Eléments ALU et leur organisation linéaire dans le génome humain

Les éléments ALU appartiennent à la famille SINE  des rétrotransposons et représentent presque 11% du génome humain. Les éléments ALUs sont transcrits par l’ARN polymérase (Pol) III et sont réintégrés au génome à l’aide des rétroéléments autonomes LINE. Du fait que les éléments ALU sont préférentiellement situés à proximité de - ou directement au sein - de régions riches en gènes, ils peuvent en affecter l’expression par le truchement de mécanismes d’action distincts, à la fois au niveau de l’ADN et au niveau de l’ARN.

Dans cette revue de littérature, nous mettons l’accent sur les connaissances récemment acquises, relatives à la manière dont les éléments ALU sont impliqués dans la régulation des gènes. Nous discutions de l’impact qu’exercent les séquences d’éléments ALU sur les gènes situés à proximité, sur les séquences d’ARN ALU libres issus de la transcription par Pol-III, et sur les séquences d’ARN ALU transcrits par Pol-II et qui sont incorporées au sein des transcrits d’ARN. La récente élucidation des fonctions excercées par les éléments ALU révèle des rôles précédemment sous-estimés de ces séquences d’ADN dites « inutiles » ou « égoïstes ». Ling-Ling Chen et Li Yang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 10 février 2017

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#trendsincellbiology #autophagie #génome Réparer, réutiliser, recycler : l’amplification du rôle de l’autophagie dans l’entretien du génome

Mécanismes de dialogue entre autophagie et réparation des ruptures de double brin d’ADN. (A) La perte/l’inhibition de l’autophagie conduit à une augmentation de la dégradation de la protéine kinase 1 point de contrôle (CHK1), résultant en une altération de la réparation par la voie de recombinaison homologue (HR). Cela engendre une hyperdépendance vis-à-vis du mécanisme de jonction non – homologue des extrémités de brins d’ADN (NHEJ), une instabilité génomique, et une augmentation de la formation de micronoyaux. (B) La protéine p62 nucléaire accumulée, provenant de la perte/inhibition de l’autophagie se lie à RNF 168 et inhibe l’activité ubiquitine kinase, résultant en une diminution de recrutement de facteurs de réparation de l’ADN. (C) Accumulation de protéine p62 accumulée provenant de la perte/inhibition des cibles autophagiques FLNA et RAD51 pour la dégradation via le protéasome, et résultant en une diminution de l’activité HR.     

La macro (autophagie) est une voie catabolique qui distribue les protéines en excès, agrégées ou endommagées ou des organites aux lysosomes, en vue de leur dégradation. L’autophagie est activée en réponse à un nombre important de facteurs de stress cellulaires comme des niveaux augmentés des dérivés réactifs de l’oxygène, des niveaux diminués de nutrients cellulaires ainsi que les dégâts causés à l’ADN. Bien que l’autophagie survienne dans le cytoplasme, sont inhibition conduit à une accumulation de dégâts causés à l’ADN et une instabilité génomique. Au cours de ces dernières années, notre compréhension des interactions entre autophagie et stabilité génomique a fortement augmenté. Dans cette revue de littérature, nous résumons les récentes avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires liant autophagie et réparation de l’ADN. Graeme Hewitt et Viktor I. Korolchuk, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2016

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#Cell #cellulessouchesembryonnaires #polyméraseII #nucléosomes #pluripotence Connaissances nouvelles dans l’organisation des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires par cartographie chimique

Une approche chimique, permettant une cartographie précise des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires chez la souris, fournit des éclairages nouveaux dans l’organisation des nucléosomes, au niveau des sites d’initiation et de terminaison de la transcription de même que les régions de liaison à l’ADN pour CTCF et les facteurs de pluripotence. 

L’organisation du nucléosome influence l’activité génique par le contrôle de l’accessibilité de l’ADN à la machinerie de transcription. Ici, nous développons une approche de chimie biologique afin de déterminer les positions relatives des nucléosomes au niveau du génome entier. Nous découvrons des aspects inattendus de l’organisation des nucléosomes dans les cellules souches embryonnaires chez la souris. Au contraire du modèle qui prévaut habituellement, nous observons que pour presque tous les gènes chez la souris, une classe de nucléosomes fragiles occupe des régions précédemment désignées comme régions pauvres en nucléosomes, autour des régions d’initiation et de terminaison de la transcription. 

Nous montrons que les nucléosomes occupent des zones cibles pour un échantillon de protéines de liaison à l’ADN, incluant le facteur de liaison CCCTC (CTCF) et des facteurs de pluripotence. De plus, nous fournissons des évidences selon lesquelles les nucléosomes positionnés au niveau des promoteurs proximaux, notamment le nucléosome +1, contribuent aux phases de pause de la polymérase II. 

Finalement, nous trouvons une préférence caractéristique d’emplacement des nucléosomes au niveau des jonctions exon-intron. Prises dans leur ensemble, ces données nous permettent d’établir une méthode appropriée pour la définition du paysage nucléosomique et fournissent une ressource valable pour l’étude de la régulation génique médiée par les nucléosomes dans les cellules de mammifères. Lilien N. Voong, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2016

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