#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #axibabtageneciloleucel #lymphomenonhodgkinien Axicabtagene ciloleucel dans le lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire (ZUMA-5) : un essai de phase 2 multicentrique à un seul bras

Lymphome du manteau (moyen grossissement) de l'iléon terminal (...).
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_non_hodgkinien 

 

La plupart des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent à un stade avancé ont des rechutes multiples. Nous avons évalué la thérapie par lymphocytes T autologues anti - récepteur chimérique de l’antigène CD-19 (CAR) axicabtagene ciloleucel dans le lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire.

ZUMA-5 est un essai de phase 2 multicentrique à un seul bras mené dans 15 centres anticancéreux médicaux aux États-Unis et dans deux centres anticancéreux médicaux en France. Les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent confirmé histologiquement (lymphome folliculaire ou lymphome de la zone marginale) en rechute ou réfractaire, qui avaient déjà bénéficié d’au moins deux lignes de traitement (y compris un anti-CD20 monoclonal anticorps avec un agent alkylant), et qui présentaient un index de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. Les patients ont subi une leucophorèse et ont reçu une chimiothérapie de conditionnement (cyclophosphamide à 500 mg/m² par jour et fludarabine à 30 mg/m² par jour aux jours -5, -4 et -3) suivi d'une seule perfusion d'axicabtagene ciloleucel (2 × 10⁶ cellules CAR T par kg) au jour 0. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (réponse complète et réponse partielle) évalué par un comité d'examen indépendant à l’aide du Classement de Lugano. L'analyse de l'activité principale a été effectuée après qu'au moins 80 patients traités pour un lymphome folliculaire aient été suivis pendant au moins 12 mois après la première évaluation de la réponse à la semaine 4 après la perfusion. Les analyses primaires ont été effectuées dans la population per protocole (c'est-à-dire les patients éligibles atteints de lymphome folliculaire qui ont eu 12 mois de suivi après l'évaluation de la première réponse et les patients éligibles atteints d'un lymphome de la zone marginale qui ont eu au moins 4 semaines de suivi après infusion d'axicabtagene ciloleucel). Des analyses de sécurité ont été effectuées chez des patients ayant reçu une perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Le recrutement de patients pour cette étude (…) est clos.

Entre le 20 juin 2017 et le 16 juillet 2020, 153 patients ont été inclus et ont subi une leucophérèse, et l'axicabtagene ciloleucel a été synthétisé avec succès pour tous les patients inscrits. À la date de clôture des données (14 septembre 2020), 148 patients avaient reçu une perfusion d'axicabtagene ciloleucel (124 [84 %] avaient un lymphome folliculaire et 24 [16%] un lymphome de la zone marginale). Le suivi médian pour l'analyse principale était de 17,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14,1–22,6). Parmi les patients éligibles pour l'analyse principale (n=104, dont 84 avaient un lymphome folliculaire et 20 un lymphome de la zone marginale), 96 (92 % ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % 85-97) ont présenté une réponse globale et 77 (74 %) eu une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus courants étaient les cytopénies (104 [70 %] sur 148 patients) et les infections (26 [18 %]). Un syndrome de libération de cytokines de grade 3 ou plus est survenu chez dix (7 %) patients et des événements neurologiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 28 (19 %) patients. Des événements indésirables graves (…) sont survenus chez 74 (50 %) patients. Des décès dus à des événements indésirables sont survenus chez quatre patients (3 %), dont l'un a été jugé lié au traitement (défaillance multisystémique).

L’axicabtagene ciloleucel a montré des taux élevés de réponses durables et avait un profil d'innocuité gérable chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire. Carol A Jacobson, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 décembre 2021

Financement : Kite, filiale de Gilead

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethiv #VIH #malignité #transplantationallogénique Transplantation allogénique de moëlle osseuse avec administration post-transplantation de cyclophosphamide chez des patients atteints par le VIH et des malignités hématologiques : étude de faisabilité

Vue en microscopie électronique à balayage de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sur la surface de lymphocytes en culture (les virions forment de petites sphères sur la surface des cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV-budding-Wide.jpg

La transplantation allogénique de moëlle osseuse (alloBMT) est un traitement potentiellement vital chez les sujets atteints par le VIH et des malignités hématologiques ; les actuels défis à relever sont l’identification de donneurs adéquats et le maintien de la thérapie antirétrovirale (ART). Les objectifs de notre étude étaient la poursuite d’investigations visant à augmenter le nombre de donneurs et éviter les interruptions de l’ART chez les patients atteints par le VIH nécessitant une alloBMT.

Cet essai interventionnel à simple bras a été réalisé à l’Institut du Cancer John Hopkins Sidney Kimmel (Baltimore, MD, USA). Les sujets atteints par le VIH, qui avaient au moins 18 ans et envoyés pour y bénéficier d’une alloBMT prescrite dans le cadre d’une indication clinique standard, étaient éligibles. Le seul critère d’exclusion était la mise en évidence d’une résistance à l’enfuvirtide. Nous avons utilisé de l’administration post-transplantation de cyclophosphamide en prophylaxie contre le rejet du greffon contre l’hôte (GVHD) ; afin d’augmenter le nombre de donneurs et adopter une stratégie optimisée de traitement ART (...). Notre critère principal était la proportion de participants maintenant leur prise du traitement ART jusqu’au jour 60 après alloBMT. Nous avons mesuré le réservoir de présence virale VIH à l’état latent à l’aide d’un essai de mesure quantitative de propagation virale externe. (…)

Entre le 1^er juin 2013 et le 27 août 2015, neuf patients envoyés à l’hôpital pour y bénéficier d’une transplantation ont fourni leur consentement. Deux patients ont présenté une récidive de leur malignité avant que la recherche de donneurs ne soit initiée. Sept patients ont trouvé des donneurs compatibles (…) et ont donc pu recevoir leur alloBMT respective. Tous les patients ont maintenu leur traitement ART jusqu’au jour 60 et ont nécessité des changements dans leur traitement ART (…) au cours des premiers 90 jours. Un patient a interrompu sont traitement ART et a développé un rebond virologique de son infection au VIH avec une méningoencéphalite de grade 4 au jour 146. Parmi les six patients ayant bénéficié d’une alloBMT et qui étaient en possession de données patients longitudinales, le réservoir latent à VIH était indétectable chez 4 des patients après alloBMT avec un chimérisme du donneur de plus de 95% (…). Chez les deux patients présentant moins de 95% de chimérisme du donneur, le réservoir latent à VIH est resté stable.

En utilisant la cyclophosphamide administrée après transplantation, comme prophylaxie à une GVHD, nous avons étendu l’indication de alloBMT aux patients atteints par le VIH. L’administration d’une ART en continu avec un régime incluant l’enfuvirtide après alloBMT s’est révélée sûre ; toutefois, un rebond viral à issue fatale peut survenir après interruption du traitement ART. Christine M Durand, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 7 juillet 2020

Financement: Fondation amfAR de recherche contre le SIDA, Institut de Recherche sur le SIDA de l'Université Johns Hopkins, et Institut National du Cancer (USA)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #myélomemultiple #cyclophosphamide #bortezomib #dexamethasone Intensification du traitement cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethasone adaptée à la réponse versus pas d’intensification chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple (Myeloma XI) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Radiographie aux Rayons X du fémur gauche d'un homme de 62 ans montrant une forte concentration en protéine du myélome. Ce cliché montre aussi des lésions lytiques multiples typiques d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Left_femur_with_myeloma.jpg

Il a été démontré que le myélome multiple présente une forte hétérogénéité clonale, suggérant que les agents possédant différents mécanismes d’action pourraient être requis pour induire des réponses fortes et améliorer les résultats. De tels agents pourraient être administrés de manière combinée ou séquentielle, sur la base des réponses obtenues au préalable. Notre but était d’évaluer la valeur clinique portée par la maximisation des réponses en utilisant des agents thérapeutiques avec différents modes d’action, dont l’utilisation est dictée par la réponse à la thérapie combinée initiale. Notre but était d’évaluer l’intensification du traitement adaptée à la réponse avec cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethazone (CVD) versus pas d’intensification de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple qui avaient obtenu une réponse initiale sous-optimale à un traitement immunomodulateur triple ; correspondant traitement standard au Royaume Uni au moment de la construction du protocole du présent essai.

L’essai Myeloma XI était un essai ouvert, randomisé, de phase 3, à schéma adaptatif, réalisé dans 110 hôpitaux du National Health Service au Royaume Uni. Il y a eu trois randomisations jalonnant le cours de cette étude : à l’induction du traitement, à l’intensification du traitement, et au maintien du traitement. Ici, nous rendons compte des résultats de randomisation à l’intensification du traitement. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de myélome symptomatique ou non sécrétoire, et avaient suivi le traitement d’induction dans son intégralité comme prévu par le protocole (cyclophosphamide, thalidomide, et dexamethazone ou cyclophosphamide, lenalidomide, et dexamethazone) et obtenu une réponse partielle ou minimale. Pour l’intensification de traitement, les patients ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir cyclophosphamide (500 mg par jour per os aux jours 1, 8, et 15), bortezomib (1.3 mg / m² par voie sous-cutanée ou intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11), et dexamethazone (20 mg per os par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) jusqu’à 8 cycles de 21 jours au maximum ou pas de traitement. Les patients étaient stratifiés par traitement d’induction alloué, par réponse au traitement d’induction, et par centre. Les principaux objectifs associés étaient la survie sans progression et la survie globale, évaluées à partir du temps de fermeture de la base de données de randomisation de la période d’intensification de l’essai ; analysés par intention de traiter. L’analyse d’innocuité a été réalisée par protocole. (…).

Entre le 15 novembre 2010 et le 28 juillet 2016, 583 patients ont été recrutés pour randomisation d’intensification, représentant 48% des patients qui avaient obtenu une réponse partielle ou minimale après thérapie initiale d’induction. 289 patients ont rejoint le groupe de traitement CVD par répartition au hasard, et 294 patients ont rejoint le groupe ne recevant aucun traitement. Après une période médiane de suivi de 29.7 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 17.0-43.5), la médiane de survie sans progression était de 30 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 25-36) dans le groupe de traitement CVD et de 20 mois (15-28) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD ( hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.49-0.75, p<0.0001); la survie globale à 3 ans était de 77.3% (IC 95% 71.0-83.5) dans le groupe CVD et de 78.5% (72.3-84.6) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD (hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.67-1.43, p=0.93). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 pour ce qui est des patients prenant le traitement CVD étaient hématologiques, incluant neutropénie (18 [7%] patients), thrombocytopénie (19 [7%] patients), et anémie (8 [3%] patients). Aucun décès survenu dans le groupe CVD n’a été jugé comme lié au traitement.

L’intensification du traitement avec CVD a amélioré la survie sans progression chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple présentant une réponse sous-optimale à la thérapie d’induction immunomodulatrice en comparaison du traitement non intensifié, mais n’a pas amélioré la survie globale. Un profil d’innocuité gérable pour cette combinaison et les résultats encourageants soutiennent une intensification de futures recherches d’approches adaptées à la réponse dans ce contexte. (…). Le présent protocole de traitement représente maintenant la norme de soins au Royaume Uni. Prof Graham H Jackson, MD, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Financement : Cancer Research UK, Celgene, Amgen, Merck, Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #rhabdomyosarcome #vinorelbine #cyclophosphamide Vinorelbine et cyclophosphamide en administration continue à faible dose comme chimiothérapie de maintien chez des patients à haut risque atteints de rhabdomyosarcome (RMS 2005)

Vue coronale d'un IRM de patient atteint de rhabdomyosarcome embryonnaire hépatobiliaire (flèche rouge)
Source: https://www.mdpi.com/2227-9067/5/12/165/htm

Pendant plus de trois décennies, le traitement standard du rhabdomyosarcome en Europe comprenait 6 mois de chimiothérapie. L’objectif du Groupe d’Étude Européen du Sarcome des tissus mous chez l’enfant (EpSSG) était d’investiguer si la prolongation d’un traitement à l’aide d’une chimiothérapie de maintien améliorerait la survie chez des patients atteints d’un rhabdomyosarcome à haut risque.

RMS 2005 est un essai de phase 3 multicentrique, en ouvert, randomisé, contrôlé, réalisé dans 102 hôpitaux situés dans 14 pays. Nous y avons inclus des patients âgés de 6 mois à 21 ans atteints de rhabdomyosarcome évalué comme à haut risque de récidive : ceux présentant un rhabdomyosarcome embryonnaire non-métastasé incomplètement réséqué survenant en des sites défavorables, à un âge (≥10 ans) ou une dimension tumorale (>5cm) défavorables, ou les deux ; ceux présentant un rhabdomyosracome non-métastasé avec participation ganglionnaire ; et ceux présentant un rhabdomyosarcome alvéolare non-métastasé mais sans participation ganglionnaire.

Les patients en rémission après traitement standard (neuf cycles d’ifosfamide, vincristine, dactinomycine avec ou sans doxorubicine, et chirurgie ou radiothérapie, ou les deux) étaient répartis au hasard  (1:1) au groupe d’interruption de traitement ou au groupe chimiothérapie de maintien (six cycles de vinorelbine 25 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15, et cyclophosphamide 25 mg/m² per os quotidienne aux jours 1-28). (…). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. L’objectif principal était la survie sans progression dans la population en intention de traiter. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et la toxicité. (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours.

Entre le 20 avril 2006 et le 21 décembre 2016, 371 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes : 186 dans le groupe d’interruption du traitement et 185 dans le groupe recevant la chimiothérapie de maintien. La période médiane de suivi était de 60.3 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 32.4-83.2). Dans la population de patients en intention de traiter, la survie sans progression à 5 ans était de 77.6% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.6-83.2) sous chimiothérapie de maintien versus 69.8% (62.2-76.2) sans chimiothérapie de maintien (hazard ratio [HR] 0.68 [IC 95% 0.45-1.02]; p=0.061), et la survie globale à 5 ans était de 86.5% (IC 95% 80.2-90.9) sous chimiothérapie de maintien versus 73.7% (65.8-80.1) sans (HR 0.52 [IC 95% 0.32-0.86] ; p=0.0097).

La toxicité était gérable chez les patients qui recevaient la chimiothérapie de maintien : 136 (75%) patients sur 181 présentaient une leucopénie de grade 3-4, 148 (82%) une leucopénie de grade 3-4, 19 (10%) une anémie, deux (1%) une thrombocytopénie, et 56 (31%) présentaient une infection. Un (1%) patient présentait une toxicité non-hématologique de grade 4 (neurotoxicité). Deux évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus : un cas de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique et un cas de steppage accompagné de douleurs aux membres ; ces deux évènements ont été résolus.

L’ajout d’une chimiothérapie de maintien semble améliorer la survie des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque. Cette approche deviendra le nouveau traitement standard chez des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque dans de futurs essais EpSSG. Gianni Bisogno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 septembre 2019

Financement :  Fondazione Città della Speranza, Association Léon Berard Enfant Cancéreux, Clinical Research Hospital Program (French Ministry of Health), and Cancer Research UK.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #radioimmunothérapie #rituximab R-CHOP, radioimmunothérapie, et maintien du rituximab dans le lymphome folliculaire (SWOG S0801) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Lymphome folliculaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma,_Bcl-2.jpg

Malgré l’abondance d’options thérapeutiques, le lymphome folliculaire reste incurable quand il est découvert à un stade avancé. De plus, la séquence idéale des traitements et le bénéfice absolu d’une thérapie post-inductive reste peu claire. Nous avons mis au point l’essai SWOG S0801 pour étudier l’efficacité d’une radioimmunothérapie de consolidation et du traitement de maintien du rituximab en séquentiel, à la suite d’une chimioimmunothérapie.

Pour cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic de lymphome folliculaire de stade III, IV, (…), et de grade 1, 2, ou 3a, qui n’avaient reçu aucun traitement préalable, dans 20 institutions appartenant au Réseau d’Essais Cliniques de l’Institut National du Cancer (National Cancer Institute). Les patients étaient assignés devaient suivre un traitement sur une période de 5 ans, comprenant R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide [750 mg/m²], doxorubicine [50 mg/m²], vincristine [1.4 mg/m²], et prednisone ou prednisolone [100 mg]) tous les 21 jours sur six cycles au maximum, avec rituximab 375 mg/m² administré au jour 1 des cycles 1 à 4, suivi par une radioimmunothérapie tositumomab à l’iode 131 (¹³¹I) et thérapie de maintien au rituximab 375 mg/m² dans les 12 semaines suivant le sicième cycle de R-CHOP, tous les 3 mois sur une période de 4 ans au plus. Le critère principal était la survie sans progression sur 3 ans dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter et sur la population per protocole. (…).

Entre le 1^er avril 2009 et le 15 décembre 2010, nous avons recruté 84 patients évaluables, dont 73 ont suivi le protocole R-CHOP et la radioimmunothérapie dans leur intégralité. Des 69 patients recevant la thérapie de maintien, seuls 41 d'entre eux ont suivi le traitement de maintien au rituximab de 4 années jusqu’au bout. La survie sans progression à 3 ans était de 90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 82-95). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés comprenaient notamment neutropénie chez 48 (57%) patients, leucopénie chez 34 (40%) patients, thrombocytopénie chez 17 (20%) patients, et neutropénie fébrile chez 14 (17%) patients. Neuf patients sont décédés, de causes secondaires ou inconnues (n=3), de cirrhose (n=1), d'arrêt cardiaque (n=1), et de malignités secondaires (n=4). Des malignités secondaires sont survenues chez sept patients, incluant deux sarcomes, deux carcinomes colorectaux, et deux leucémies myéloïdes, et un cas de carcinome rénal.

L’essai SWOG S0801 a montré des réponses quasi-universelles à la suite de la chimio-immunothérapie et de la radioimmunothérapie. Cependant, la plupart des sorties d’étude sont survenues au cours de la période de maintien, ce qui suggère que l’administration de rituximab sur une période de 4 ans n’est pas envisageable chez beaucoup de patients. Cependant, cette stratégie thérapeutique séquentielle a conduit à des issues favorables, de manière générale - à savoir une faible incidence de progression de la maladie, chez les patients. Paul M Barr, MD, et al, dans The Lancet Haematogy, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Financement : National Cancer Institute et GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Efficacité et innocuité du rituximab administré par voie sous-cutanée versus administré par voie intraveineuse comme traitement de première ligne du lymphome folliculaire (SABRINA) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Micrographie à fort grossissement d'un lymphome folliculaire (néphron).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_low_mag.jpg#/media/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Le rituximab administré par voie intraveineuse représente la norme en matière de traitement du lymphome non-Hodgkinien à cellules B, et il est administré sur une durée de 1.5h-6h. Une formulation sous-cutanée pourrait réduire le fardeau du traitement subi par les patients et d'améliorer la gestion des ressources en soins de santé. Notre but était de montrer la non-infériorité pharmacocinétique du rituximab administré en sous-cutané versus celle du rituximab administré en intraveineuse dans le traitement du lymphome folliculaire et de fournir des données d’efficacité et d’innocuité.

SABRINA était une étude de phase 3, ouverte, effectuée dans 113 centres de soins situés dans 30 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et présentaient tous un lymphome folliculaire CD 20 positif de grade 1, 2, ou 3a ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ; une pathologie mesurable par TDM ou IRM ; une espérance de vie évaluée à 6 mois ou plus ; une fonction hématologique adéquate sur 28 jours ou plus ; et un ou plusieurs symptômes requérant traitement selon les critères du Groupe d’Études des Lymphomes Folliculaires. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par les investigateurs ou les membres de l’équipe de recherche à l’aide d’un algorithme de randomisation dynamique à 375 mg / m² de rituximab par voie intraveineuse ou 1 400 mg de rituximab par voie sous-cutanée + chimiothérapie (six à huit cycles de cyclophosphamide, doxorubicine, vincritstine, et prednisone [CHOP] ou huit cycles de cyclophosphamide, vincristine, et prednisone [CVP]), toutes les 3 semaines pendant la phase d’induction, puis un traitement de maintien avec rituximab toutes les 8 semaines. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie sélectionnée, l’Index de Pronostic International Lymphome, et la région. Le critère principal pour le stade 2 était la réponse globale (c’est – à – dire une réponse confirmée complète, réponse complète non confirmée, et réponse partielle) en fin de période d’induction. Les analyses d’efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Les données mutualisées des stades 1 et 2 sont rapportées sur la base de la date limite de rendu des données du dernier patient ayant terminé la phase de maintien de l’étude. (…). Le recrutement est maintenant terminé ; toutefois, quelques patients sont encore suivis.

Entre le 15 février 2011 et le 15 mai 2013, 410 patients ont été répartis; 205 pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse et, 205 pour recevoir le rituximab par voie sous-cutanée. La réponse globale, évaluée par l’investigateur en fin de période d’induction était de 84.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 79.2-89.5) dans le groupe administration par voie intraveineuse, et de 84.4% (78.7-89.1) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes (199 [95%] sur 210 dans le groupe administration par voie intraveineuse versus 189 [96%] sur 197 dans le groupe administration par voie sous-cutanée) ; la fréquence des événements indésirables de grade 3 ou plus était également similaire (116 [55%] versus 111 [56%]). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie, survenu chez 44 patients (21%) du groupe administration par voie intraveineuse et 52 (26%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. Des événements indésirables graves ont été relevés chez 72 patients (34%) dans le groupe administration par voie intraveineuse et 73 (37%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

Des réactions liées à l’administration du médicament sont survenues chez 73 patients (37%) du groupe administration par voie intraveineuse et chez 95 (48%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée (principalement des réactions locales de grade 1 ou 2 au niveau du site d’injection).

Le rituximab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée ont présenté des profils d’efficacité et d’innocuité similaires; aucun autre problème d’innocuité n’a été relevé. L’administration par voie sous – cutanée ne compromet pas l’activité anti-lymphomateuse du rituximab lors de son administration avec chimiothérapie concomitante. Dr Andrew Davies, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #TEP #BEACOOP #rituximab Survie sans progression chez des patients au déclarés TEP-positifs précoces atteints de lymphome de Hodgkin traités avec BEACOOPaugmentation de doses seul ou combiné avec rituximab (HD 18) : étude internationale ouverte randomisée de phase 3 par le Groupe Allemand d’Etude Hodgkin

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin. (...). Cette micrographie montre des cellules fréquemment rencontrées dans le lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, cellules plasmatiques, histocytes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin#/media/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Le lymphome de Hodgkin à un stade avancé représente un groupe de patients hétérogènes, à différents profils de risques. Ces données suggèrent qu’un examen intermédiaire par TEP au cours de la chimiothérapie est supérieur à l’évaluation du score IPSS (International Prognostic Scoring System) à la ligne de base en termes de prédiction du résultat d’un traitement à long terme, chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une imagerie TEP intermédiaire précoce, effectuée après deux cycles de bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, et prednisone (BEACOPP) pourrait être appropriée pour guider le traitement chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à un stade avancé. Notre but était d’évaluer si l’intensification de la chimiothérapie standard (BEACOPP_{augmentation des doses}) par ajout de rituximab était de nature à améliorer la survie sans progression chez les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie.

Dans cette étude internationale ouverte randomisée de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 60 ans ayant nouvellement reçu le diagnostic de lymphome de Hodgkin avancé, admis dans 160 hôpitaux et 77 cliniques privées situés en Allemagne, Suisse, Autriche, Pays-Bas et République Tchèque. Un examen intermédiaire d’imagerie par TEP était réalisé après deux cycles de BEACOPP_{augmentation des doses} et analysé « centralement » par un comité d’experts.

Les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie BEACOPP_{augmentation des doses} (PET-2) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir six cycles supplémentaires de traitement, à savoir BEACOPP_{augmentation des doses} (Groupe BEACOPP_{augmentation des doses}) ou BEACOPP_{augmentation des doses} plus rituximab (Groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}). La PET-2 était effectuée à l’aide de la technique de captation du ¹⁸FDG avec évaluation sur une échelle à 5 points, et définie comme positive [patient TEP-positif] si ladite captation de ¹⁸FDG était plus élevée que dans le sang médiastinal (correspondant au niveau 3 de l’échelle de Deauville). Le BEACOPP_{augmentation des doses} a été administré comme précédemment décrit ; et le rituximab a été administré par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² (dose maximale 700 mg), la première administration commençant 24 h avant le début du quatrième cycle de BEACOPP_{augmentation des doses} (jour 0 et jour 3 du cycle 4, jour 1 des cycles 5 à 8). La randomisation était effectuée par une méthode de minimisation centralisée, stratifiée selon le centre, l’âge, le stade de la maladie, le score de pronostic, et le sexe. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression à 5 ans, analysée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 mai 2008 et le 31 mai 2011, nous avons recruté 1 100 patients. 440 patients étaient TEP-2-positifs et ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220) ou dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220). Avec une durée médiane de suivi de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 25-42), la survie sans progression estimée était, à 3 ans, de 91.4% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 87.0-95.7) chez les patients du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et de 93.0% (IC 95% 89.4-96.6) chez les patients du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (différence 1.6%, IC 95% de -4.0 à 7.3 ; valeur p du test logarithmique par rangs = 0.99).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient leucopénie (207 [95%] patients sur 218 dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} versus 211 [96%] patients sur 220 dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}), et infections sévères (51 [23%] versus 43 [20%] patients). Sur la base d’une analyse de futilité, le comité de surveillance des données a recommandé la publication de cette seconde analyse intermédiaire comme résultats final de l’étude. 

Six (3%) patients sur 219 du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et dix (5%) patients sur 220 du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} sont décédés ; des effets toxiques létaux liés au traitement survinrent chez un (<1%) patient du groupe BEACOPP_{agmentation de doses} et trois (1%) dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}, tous ces décès étant dus à des infections.

L’ajout du rituximab au BEACOPP_{augmentation des doses} n’a pas amélioré la survie sans progression chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin à un stade avancé TEP-2 positifs. Cependant, la survie sans progression TEP-2 positifs était nettement meilleure que ce à quoi on pouvait s’attendre, dépassant même le score de survie sans progression obtenu chez les patients TEP-2 positifs non sélectionnés de l’essai précédent HD15. Ainsi, TEP-2 ne peut identifier les patients à haut risque d’échec de traitement dans le contexte du très efficace traitement standard de la maladie de Hodgkin à un stade avancé du Groupe Allemand d’Étude Hodgkin. Prof Peter Borchmann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 février 2017

Financement :  Deutsche Krebshilfe; Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI); et Roche Pharma.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #chimiotherapieadjuvante #bevacizumab #fluorouracile #cyclophosphamide #épirubicine Bevacizumab + chimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif (BEVERLY-1) : étude de phase 2 multicentrique à simple bras

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie standard améliore la survie sans progression ainsi que la proportion de sujets présentant une réponse pathologique complète dans une population de patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif en contexte néoadjuvant. Dans l’essai BEVERLY-1 (UCBG-0802), notre but était d’évaluer l’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante dans le traitement de patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif.

Nous avons réalisé cet essai de phase 2, à simple bras dans 20 hôpitaux situés en France. Nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes de cancer du sein inflammatoire non-métastasé HER2-négatif. Les patientes ont subi des cycles de traitements de 3 semaines, recevant du fluorouracil néoadjuvant par voie intraveineuse (500 mg/m²), épirubicine (100 mg/m²), cyclophosphamide (500 mg/m²), et bevacizumab (15 mg/kg) au cours des cycles de 1 à 4, puis docetaxel (100 mg/m²) et bevacizumab au cours des cycles 5-8. 2-4 semaines après chirurgie, les patientes ont reçu une radiothérapie adjuvante, une thérapie hormonale (si elles étaient porteuses d’une tumeur positive aux hormones), ainsi que du bevacizumab par voie intraveineuse en adjuvant.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux de bénéfice clinique matérialisé par une réponse pathologique complète au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires après traitement néoadjuvant, détermination après examen centralisé selon la classification de Sataloff, et évaluation sur la population en intention de traiter. L’essai est maintenant complet et le suivi est toujours en cours. (…).

Entre le 16 janvier 2006 et le 8 septembre 2010, nous avons recruté 101 patientes, dont une a retiré son consentement avant traitement, ce sont ainsi 100 patientes sur lesquelles a été effectué l’analyse d’évaluation du critère principal d’efficacité. Après thérapie néoadjuvante, 19 (19% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 12-28] ; p=0.16) patientes sur 100 ont présenté une réponse pathologique complète selon notre examen centralisé. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents au cours de la phase néoadjuvante étaient neutropénie (89 [89%] patientes sur 100), neutropénie fébrile (37 [37%]), mucosité (23 [23%]) ; et pendant la phase adjuvante, les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient protéinurie (5 [7%] patients sur 75). Une patiente (1%) est décédée d’une microangiopathie thrombotique après le cycle 1, vraisemblablement liée au bevacizumab. Deux patientes (3%) ont développé une insuffisance cardiaque transitoire. 48 (48%) patientes ont présenté des évènements indésirables graves, dont le plus fréquent était neutropénie fébrile (28 [28%]).

Nos résultats suggèrent que l’adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante n’apporte pas de bénéfice significatif chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire HER2-négatif non métastasé. Une durée de suivi plus longue et des études de corrélation permettant l’identification des patientes pouvant tirer bénéfice du bevacizumab sont nécessaires. Prof François Bertucci MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 March 2016

Financement : Roche, La Ligue Nationale contre la Cancer, UNICANCER, et Chugai Pharma.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancethaematology #leucémie-GLG-T #alemtuzumab Alemtuzumab pour traitement de la leucémie à grands lymphocytes granuleux T : résultats intermédiaires d’une étude de phase 2 ouverte à une seule branche

Les cellules T d'un patient atteint de leucémie
Source iconographique et légendaire: http://ici.radio-canada.ca/nouvelles/science/2014/05/28/003-traitement-leucemie-percee-canadienne.shtml

La leucémie à grands lymphocytes granuleux T (GLG T) est une maladie lymphoproliférative présentant des cytopénies à médiation immune et qui est caractérisée par une expansion clonale de lymphocytes CD3+ CD8+ cytotoxiques. L’utilisation du méthotrexate, de la ciclosporine, ou du cyclophosphamide comme premier traitement améliore les cytopénies chez 50% des patients, mais leur utilisation à long terme peut induire des effets toxiques. Notre but était d’explorer l’activité et l’innocuité de l’alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52, chez des patients atteints de leucémie à GLG T.

Dans cette étude de phase 2 à une seule branche, nous avons recruté de manière consécutive des adultes atteints de leucémie à GLG T confiés au National Institute of Health de Bethesda, MD, USA. L’Alemtuzumab était administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg / jour pendant 10 jours. Le résultat principal enregistré était la réponse hématologique 3 mois après perfusion. La réponse complète était définie comme la normalisation de toutes les lignées cellulaires affectées, et la réponse partielle était définie chez les patients neutropéniques par une augmentation de 100% dans le nombre absolu dans le compte absolu de neutrophiles jusqu’à 5 x 10⁸ cellules par L ; et, chez les patients présentant de l’anémie, toute augmentation de concentration en hémoglobine de 20 g/L ou plus, observée dans au moins deux échantillons pris à 1 semaine d’intervalle, et maintenue pendant un mois ou plus sans adjonction de facteur de croissance exogènes en support ou transfusion additionnelle. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. Nos rapportons des résultats extraits de première étape de cet essai suivant une méthodologie de Simon en deux étapes ; le recrutement des patients pour la deuxième étape de l’étude est en cours. (…).

Entre le 1^er octobre 2006 et le 1^er mars 2015, nous avons recruté 25 patients atteints de leucémie à GLG T. 14 patients (56% ; Intervalle de Confiance [IC] 35 – 76) ont présenté une réponse hématologique à 3 mois. Quatre patients atteints de syndrome myélodysplasique et qui avaient reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques présentaient soit zéro réponse, soit n’étaient pas évaluables ; 14 (74% [49-91]) des 19 patients atteints de leucémie à GLG T classique ont répondu. Tous les patients ont présenté une réaction à la perfusion (24 [96%] patients ont présenté une réaction de grade 1-2, un [4%] patient une réaction de grade 3) (…). Tous les patients ont développé une lymphopénie, avec 22 (88%) patients présentant des lymphopénies de grade 3 ou de grade 4. Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communs étaient leucopénie (huit [32%]) et infections neutropéniques (cinq [20%]). Sept patients sont décédés ; tous ceux-là étaient des non – répondeurs.

Cette étude est la plus importante et la seule étude prospective sur l’alemtuzumab chez des patients atteints de leucémie à GLG T. L’activité rapportée à l’occasion de l’administration d’un médicament lymphocytotoxique chez des patients principalement atteints de maladie en rechute ou réfractaire suggère que la réponse hématologique peut être obtenue sans utilisation continue d’immunosuppression orale. Bogdan Dimitriu, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 16 décembre 2015

Financement : National Heart, Lung, and Blood Institute.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #HER2-négatif #bevacizumab #docetaxel #fluorouracile #epirubicin #cyclophosphamide Efficacité du bevacizumab en néoadjuvant ajouté au docetaxel suivi de fluorouracile, epirubicin, et cyclophosphamide chez des femmes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce

La médecine personnalisée est une des voies les plus prometteuses en cancérologie. Elle consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des spécificités génétiques et biologiques de sa tumeur mais également en tenant compte de l’environnement du patient, de son mode de vie, etc...
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/medecine-personnalisee-du-cancer-a-portee-de-mains

L’essai ARTemis a été réalisé afin d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’ajoût de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante standard dans les cas de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce.

Dans cet essai de phase 3 randomisé en ouvert, nous avons recruté des femmes (≥18 ans) atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce, invasif (dimension de la tumeur > 20 mm, avec ou sans envahissement de la région axillaire), dans 66 centres au Royaume – Uni. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire par procédure de minimisation informatisée pour recevoir trois cycles de docetaxel (100 mg / m², une fois tous les 21 jours) suivi de trois cycles de fluorouracile (500 mg / m²), epirubicin (100 mg / m²), et cyclophosphamide (500 mg / m²) une fois tous les 21 jours (D-FEC), avec ou sans quatre cycles de bevacizumab (15 mg / m²) (Bev+D-FEC). Le critère principal était la réponse pathologique complète, définie par l’absence de maladie invasive au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires, analysée sur population en intention de traiter. L’essai est terminé à ce jour ; le suivi des patients continue. (…).

Entre le 7 mai 2009 et le 9 juin 2013, nous avons réparti 800 participantes au total ; pour recevoir le traitement D-FEC (n=401) ou le traitement Bev+D-FEC (n=399). 781 patientes ont été aptes pour analyse du critère principal d’évaluation.  Il y a eu significativement plus de patientes du groupe bevacizumab à atteindre une réponse pathologique complète en comparaison de celles recevant la seule chimiothérapie : 87 (22%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 18-27) patientes sur 388 du groupe Bev+D-FEC en comparaison des 66 (17%, 13-21) patientes sur 393 du groupe D-FEC (p=0.03). Les toxicités de grade 3 ou 4 ont été rapportées, aux niveaux respectivement attendus dans les deux groupes ; toutefois, un nombre plus élevé de neutropénies de grade 4 a été relevé chez patientes du groupe Bev+D-FEC par rapport au nombre de neutropénies relevé chez les patientes du groupe D-FEC (85 [22%] versus 68 [17%]).

L’ajoût de quatre cycles de bevacizumab à D-FEC chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce a significativement amélioré la réponse pathologique complète. Cependant, il reste à déterminer si ladite amélioration de la réponse pathologique complète est de nature à conduire à une meilleure survie sans récidive et à de meilleurs résultats de survie globale. Une réponse pourra être apportée après une longue période de suivi post-essai. La seule façon de construire des sous-groupes de cas de cancer du sein à un stade précoce, permettant une mesure de la significativité des bénéfices à long terme d’un traitement au bevacizumab, reste la méta-analyse d’essais néoadjuvants déjà réalisés. Dr Helena M Earl, MBBS et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 mai 2015

Financement : Cancer Research UK, Roche, Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#leucémie #CD19-CAR #celluleT #fludarabine #cyclophosphamide Cellules T exprimant des récepteurs à l’antigène chimérique CD19 pour la leucémie lymphoblastique aigüe chez les enfants et les jeunes adultes : essai de phase 1 à dose croissante

a. Les CARs incluent habituellement un domaine d'activation des cellules T, un ou plusieurs domaines co-stimulateurs, une région charnière, un domaine transmembranaire s'étendant sur la membrane cellulaire, un fragment antigénique de reconnaissance habituellement dérivé d'un anticorps. b. Shéma représentant une cellule un antigène CD19-CAR reconnaissant une cellule CD19+. Abréviation: CAR, récepteur antigénique chimérique
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n5/fig_tab/nrclinonc.2013.46_F1.html

Le récepteur antigénique chimérique (CAR)  sur cellules T modifiées exprimant CD19 a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique aigüe et de lymphome de cellule B, toutefois ; la faisabilité, la toxicité et les taux de réponse de patients recrutés et soumis des traitements lourds et évalués en essai clinique sur population en intention de traiter n’ont pas été rapportés. Notre but était de vérifier la faisabilité, la toxicité et la dose maximale tolérée, le taux de réponse et les corrélats en termes de biologie de la réponse chez des enfants et jeunes adultes atteints de pathologies malignes des cellules B traités avec des cellules T CD19-CAR.

Pour cette étude de phase 1 à dose croissante, des enfants et jeunes adultes (âge : de 1 à 30 ans) atteints de leucémie aigüe lymphoblastique ou lymphome non hodgkinien récidivants ou réfractaires ont été recrutés.  Des cellules T autologues ont été modifiées par un processus d’une durée de onze jours pour exprimer  un CD19-CAR incorporant une chaîne variable anti-CD19 à chaîne unique et deux domaines de signalisation TCR zeta et CD28. Tous les patients ont reçu de la fludarabine et de la cyclophosphamide avant une perfusion unique de cellules T CD19-CAR. Un protocole standard 3 + 3 a été appliqué pour évaluation de la dose maximale tolérée, les patients ont reçu soit 1 x 10⁶ cellules T CAR transduites par kg (dose 1), 3 x 10⁶ cellules T transduites par kg (dose 2), ou la totalité des cellules T CAR produites si la quantité de  cellules disponibles générées n’atteignait pas la dose définie à tester.  Après la phase de croissance de dose, une cohorte d’expansion a été mise en place pour administration de la dose maximale tolérée trouvée. (…).

Entre le 2 juillet 2012 et le 20 juin 2014, 21 patients (dont huit qui avaient déjà subi une greffe allogénique  de cellules hématopoïétiques au préalable) ont été recrutés et perfusés avec des cellules T CD19-CAR ; la dose de cellules à administrer n’a pu être générée chez deux patients (taux de fiabilité : 90%). Tous les patients recrutés ont été évalués pour ce qui est de leur réponse biologique. La dose maximale tolérée a été évaluée à 1 x 10⁶ cellules T CD19-CAR par kg. Tous effets toxiques observés se sont révélés réversibles, le plus grave étant un syndrome de relâchement de cytokine de grade 4, survenu chez trois (14%) sur 21 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 3.0-36.3). Les événements indésirables non – hématologiques de grade 3 les plus fréquents étaient fièvre (neuf [43%] sur 21 patients), hypocalcémie (neuf [43%] sur 21 patients), fièvre et neutropénie (huit [38%] sur 21 patients), et syndrome de relâchement de cytokine (trois [14%] sur 21 patients).

La thérapie par administration de cellules T CD19-CAR est applicable, sûre, et montre une activité anti-leucémique chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aigüe avec cellules B résistantes à la chimiothérapie. Toutes les toxicités observées se sont révélées réversibles ; aucune aplasie prolongée des cellules B n’a été rapportée. Daniel W Lee MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 octobre 2014

Financement : National Institutes of Health Intramural funds and St Baldrick's Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Rituximab après traitement de conditionnement en cas de lymphome et transplantation de cellules souches allogéniques pour le traitement d’un lymphome non-Hodgkinien, récidivant et réfractaire agressif (SDHNHL R3) : essai de phase 2, ouvert et randomisé

Lymphome pulmonaire. Copyright Inserm / L Guillevin

La transplantation de cellules souches allogéniques n’a eu qu’un succès limité jusqu’à présent, lorsqu’ appliquée chez des patients atteints de lymphome agressif récidivant et réfractaire des cellules B ou des cellules T. Nous avons poursuivi des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement prophylactique contre la maladie du greffon contre l’hôte après transplantation, et estimé la survie globale sous traitement de conditionnement intensif myélo-ablatif contre le lymphome.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 ouverte et randomisée dans sept centres de transplantation situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients atteints de lymphome agressif primaire et réfractaire des cellules B ou des cellules T, de récidive précoce (<12 mois après un traitement de première intention), ou récidivant après transplantation autologue. Le conditionnement à la fludarabine (125 mg/m²), busulfan (12 mg/kg per os ou 9.6 mg/kg par voie intraveineuse), et cyclophosphamide (120 mg/kg) a été suivi d’une transplantation allogénique de cellules souches. Les patients ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir rituximab (375 mg/m² aux jours 21, 28, 35, 42, 175, 182, 189, et 196) ou non. L’allocation a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur ; les patients ont été stratifiés par sous-type histologique (lymphome des cellules B versus lymphome des cellules T) et la compatibilité du donneur (HLA identique versus HLA différente). Les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Les critères primaires d’évaluation étaient l’incidence de maladie de greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 dans chaque groupe de traitement et la survie globale à un an dans chacun des groupes combinés. Toutes les analyses ont été faites sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 juin 2004 et le 24 mars 2009, nous avons dépisté 86 patients en avons recruté 84 ; 82 ont été répartis de manière aléatoire dans chacun des groupes. L’incidence cumulée de maladie du greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 était de 46% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 32-62) dans le groupe rituximab et de 42% (IC 95% 29-59) dans le groupe sans rituximab (hazard ration [HR] 0.91, IC 95% 0.52-1.60 ; p=0.74). La survie globale à un an pour l’étude sur population totale incluse dans l’étude était de 52% (IC 95% 41-62). Des effets toxiques hématologiques de grade 4 et alopécies de grade 3 sont survenus chez tous les patients. Les effets toxiques non-hématologiques de grade 5 étaient pneumonie (neuf cas dans le groupe sans rituximab versus 10 dans le groupe rituximab) et autres infections (sept versus quatre).

Le traitement de conditionnement myélo-ablatif contre le lymphome développé ici se révèle prometteur chez des patients atteints de lymphome agressif des cellules B et des cellules T. Cependant, l’adjonction de rituximab n’a eu d’influence d’incidence ni sur la maladie du greffon contre l’hôte, ni sur la survie globale. Bertram Glass MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014

Financement : Hoffmann-La Roche, Amgen, Astellas Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ