#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #tiotropium #olodaterol Tiotropium et olodaterol dans la prévention des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (DYNAGITO) : essai en double-aveugle, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par médicament actif

Radiographie aux Rayons X d'une exacerbation dans la MPOC.

Les combinaisons de bronchodilatateurs à action prolongée sont recommandées pour la réduction des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Il reste encore à déterminer si la combinaison de l’olodaterol, un ß-agoniste à action prolongée, avec le tiotropium, un anti-muscarinique à action prolongée, réduit le taux des exacerbations en comparaison du tiotropium seul.

Dans cet essai en double-aveugle, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par médicament actif, nous avons réparti les patients en deux groupes par tirage au sort (1 :1), atteints de MPOC avec un historique d’exacerbations en utilisant un dispositif de randomisation par blocs aléatoires pour recevoir le tiotropium-olodaterol 5μg-5μg ou le tiotropium 5μg une fois par jour. Les patients prenant des corticoïdes par inhalation ont poursuivi ce traitement. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel d’analyse des données n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux d’exacerbations modérées à sévères dans la MPOC à partir de la première dose de médicament jusqu’à 1 journée après la dernière administration dudit médicament. L’analyse principale a inclus tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu effectivement le médicament à l’étude, quelle qu’en soit la dose ; sans avoir présenté de violations de protocole. (…).

Dans l’ensemble, 9009 patients provenant de 818 centres situés dans 51 pays ont été examinés. Nous avons recruté 7880 patients entre le 22 janvier 2015 et le 7 mars 2016 (âge moyen 66.4 ans [Erreur Standard ES 8.5], 5626 [71%] étaient de sexe masculin, Le pourcentage moyen atteint de la valeur prédite de VEMS était de 44.5% [ES 27.7]) : 3939 recevaient le tiotropium-olodaterol et 3491 le tiotropium (Rapport de Taux [RT] 0.93, Intervalle de Confiance [IC] 99% 0.85-1.02 ; p=0.0498), n’atteignant pas le niveau cible de significativité statistique, fixé à 0.01. La proportion de patients rapportant des événements indésirables était similaire entre les traitements.

La combinaison tiotropium + olodaterol n’a pas réduit le taux des exacerbations autant que ce à quoi nous pouvions nous attendre, en comparaison du tiotropium seul. Prof Peter M A Calverley, DSc, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 28 mars 2018

Financement: Boehringer Ingelheim International GmbH

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #MPOC Trithérapie par inhalation versus double thérapie par bronchodilatateur dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRIBUTE) : essai randomisé par groupes parallèles en double aveugle et contrôlé

"MPOC: une maladie progressive affectant vos poumons et la capacité respiratoire."
COPD = MPOC
trachea = trachée artère
right lung = poumon droit
bronchus = bronche
normal bronchiole = bronchiole normale
narrowed bronchiole = bronchiole à la section diminuée
alveolus = alvéole
Emphysema = Emphysème
Chronic Bronchitis = Bronchite Chronique
Asthma = Asthme
Source: http://www.preventionhealthscreenings.com/portfolio-item/chronic-obstructive-pulmonary-disease/

Les données concernant le rapport bénéfice/risque relatif des trithérapies par inhalation sont rares, consistant en un corticostéroïde, un antagoniste muscarinique à action prolongée, et un agoniste β₂ à action prolongée versus thérapie double par bronchodilatateur pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Notre but était de comparer le cocktail composé de beclometasone dipropionate, formoterol fumarate et glycopyrronium (BDP/FF/G) administrés tous trois par inhalateur unique versus combinaison d’indacaterol + glycopyrronium (IND/GY) par inhalateur unique, en termes de taux d’exacerbations dans le cas d'une MPOC modérée à sévère sur une période de traitement de 52 semaines.

Cette étude randomisée par groupes parallèles en double – aveugle et contrôlée, a été effectuée dans 187 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient atteints d’une MPOC symptomatique, sévère, ou avec une limitation sévère très sévère du flux d’air, avaient présenté une exacerbation modérée à sévère au cours de l’année précédente, au moins, et recevaient un traitement de maintien par inhalation. Après une période de rodage de 2 semaines avec une inhalation par jour de IND/GLY (85 µg/43 µg), les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive, pour recevoir : un traitement de deux inhalations de BDP/FF/G (87 µg/5 µg/9 µg) deux fois par jour ou une inhalation de IND/GLY (85 µg/43 µg) par jour. La randomisation a été stratifiée par pays et par sévérité de la limitation du flux d’air. Le critère principal d’évaluation le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours des 52 semaines de traitement, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et chez qui au moins une évaluation de l’efficacité – après la ligne de base – avait été effectuée.

Entre le 29 mai 2015 et le 10 juillet 2017, 1 532 patients on reçu BDP/FF/G (n=764) ou IND/GLY (n=768). Les taux d’exacerbations modérées à sévères étaient de 0.50 par patient et par année (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45 – 0.57) pour BDP/FF/G et de 0.59 par patient et par année (0.53 - 0.67) pour IND/GLY, résultant en un ratio de taux de 0.848 (0.723-0.995, p=0.043) en faveur de BDB/FF/G. Des événements indésirables ont été rapportés par 490 (64%) des 764 patients recevant BDP/FF/G et par 516 (67%) des 768 patients recevant IND/GLY. Une pneumonie est survenue chez 28 (4%) des patients recevant BDP/FF/G versus 27 (4%) des patients recevant IND/GLY. Un événement indésirable grave lié au traitement est survenu dans chacun des groupes : une dysurie chez un patient sous BDP/FF/G et une fibrillation atriale chez un patient sous IND/GLY.

Chez les patients atteints de MPOC symptomatique, avec limitation sévère ou très sévère du flux d’air, et avec historique d’exacerbations malgré thérapie de maintien, un traitement BDP/FF/G a significativement réduit le taux d’exacerbations modérées à sévères en comparaison du traitement IND/GLY, sans augmenter le risque de pneumonie. Prof Alberto Papi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Financement : Chiesi Pharmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #exacerbations #éosinophiles Numération sanguine des éosinophiles et dans le cas de maladie pulmonaire obstructive chronique sévère après retrait des corticostéroïdes inhalés : analyse post-hoc de l’essai WISDOM

Patient atteint de MPOC.
Source: http://oriimcq.oiiq.org/volume-02-numero-01/tendances-infirmieres

La numération sanguine des éosinophiles pourrait prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés (CSI) chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et un historique d’exacerbations. Nous avons utilisé les données de l’essai WISDOM pour évaluer si les patients atteints de MPOC présentant une numération sanguine des éosinophiles plus élevée étaient plus susceptibles de présenter des exacerbations si les CSI leur étaient retirés.

WISDOM est un essai randomisé à groupes parallèles effectué sur une période de 12 mois au cours duquel  les patients ont reçu 18 μg de tiotropium, 100 μg de salmeterol, et 1 000 μg de fluticasone propionate tous les jours pendant 6 semaines, puis répartis de manière aléatoire (1:1) de manière électronique pour continuer le traitement CSI ou un traitement CSI réduit pendant 12 semaines.  Nous avons effectué une analyse post-hoc après retrait complet du traitement CSI (mois 3 à 12) afin de comparer le taux d’exacerbations et la durée nécessaire à leurs résolutions sur la base d’une numération des sous-groupes d’éosinophiles sanguins définis selon les niveaux de seuil de significativité sur le plan clinique. (…).

Sur les 2 296 patients recevant un traitement après retrait du CSI, le taux d’exacerbations modérées ou sévères était plus élevé dans le groupe de patients auxquels le CSI était retiré versus le groupe de patients à CSI maintenu, chez les patients avec numération sanguine des éosinophiles (sur le nombre total de globules blancs) de 2% ou plus (taux 1.22 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.02-1.48]), 4% ou plus (1.63 [1.19-2.24]), et 5% ou plus (1.82 [1.20-2.76]). La croissance du taux d’exacerbations était plus prononcée, au fur et à mesure que les niveaux de seuil des éosinophiles s’élevaient, avec une interaction significative entre traitement et sous-groupe de patients présente chez 4% et 5% des sujets seulement. Des résultats similaires ont été observés pour des numérations seuil d’éosinophiles de 300 cellules par μL et de 400 cellules par μL, et les sous-groupes s’excluant mutuellement.

Les numérations sanguines d’éosinophiles au dépistage étaient liées aux taux d’exacerbations après retrait complet du CSI chez des patients atteints de MPOC  sévère ou très sévère avec historique d’exacerbations. Nos données suggèrent que les comptes de 4% ou plus ou de 300 cellules par μL ou plus, pourraient identifier un effet délétère du retrait du CSI, un effet non relevé chez la plupart des patients présentant des numérations sanguines d’éosinophiles inférieures à ces seuils. Dr Henrik Watz, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7avril 2016

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #insuffisancerespiratoire #électro-myostimulation #MPOC #SENM #quadriceps Stimulation électrique neuromusculaire et amélioration de la capacité d’exercice chez des patients atteints de MPOC : essai randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo

MPOC signifie maladie pulmonaire obstructive chronique. La MPOC est le nouveau nom pour deux majeures maladies pulmonaires qui causent une obstruction des voies aériennes: la bronchite chronique et l'emphysème. Centre universitaire de santé McGill, Montréal, Québec, Canada.

Source iconographique et légendaire: http://www.livingwellwithcopd.com/fr/quest-ce-que-la-mpoc.html

Une dysfonction des muscles squelettiques, accompagnée d’une intolérance à l’exercice, sont des faits communs dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Nous avons évalué l’efficacité d’une stimulation électrique neuromusculaire (SENM)  comme kinésithérapie à domicile.

Dans cet essai en double-aveugle, contrôlé par placebo, mis en œuvre dans trois sites du UK National Health Service (Service National de Santé du Royaume-Uni), nous avons réparti de manière aléatoire (1:1) des adultes atteints de MPOC, présentant un volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS1) inférieur de 50% aux prédictions, et un essoufflement invalidant (niveau sur l’échelle de dyspnée du Conseil Médical à la Recherche ≥ 4), pour recevoir de la SNEM active ou placebo tous les jours pendant 6 semaines. La randomisation était  réalisée par un système indépendant utilisant la technique de minimisation pour équilibration de la population selon l’âge, le stade GOLD de leur MPOC, et la vigueur du quadriceps. Ni les participants, ni les experts chargés du recueillir les résultats n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était les changements observés au niveau de l’épreuve de marche de six minutes (6MWT) entre la mesure effectuée à la ligne de base et la mesure effectuée à six semaines après inclusion.  L’analyse a été réalisée sur population en intention de traiter. L’essai (…) est maintenant fermé.

Entre le 29 juin 2012 et le 4 juillet 2014, nous avons recruté 73 participants, dont 52 ont été répartis de manière aléatoire ; 25 pour recevoir une SENM active et 27 pour recevoir une SENM placebo. Les changements observés dans les scores obtenus au 6MWT en distance parcourue étaient plus élevés chez les participants du groupe SENM active (moyenne 29.9 [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 8.9 à 51] comparé aux participants du groupe placebo (-5.7 [de -19.9 à 8.4] ; différence moyenne à 6 semaines 35.7 m [IC 95% de 10.5 à 60.9]; p=0.005). (…).

6 semaines après interruption de l’intervention, les effets de la SENM s’estompaient (7.3 m [IC 95% de -32.5 à 47.0] ; p=0.50). La proportion de participants qui présentaient des évènements indésirables étaient similaires dans les deux groupes (cinq [20%] dans le groupe SENM active et neuf [33%] dans le groupe placebo). Deux participants (un participant dans chaque groupe) ont rapporté un érythème persistant, éventuellement lié à la SENM et à l’utilisation d’électrodes adhésives.

La SENM améliore la capacité fonctionnelle d’exercice chez les patients atteints de MPOC sévère en améliorant la masse musculaire et la vigueur fonctionnelle du quadriceps. Ces données confirment l’utilité de l’utilisation de la SENM pour le traitement de patients chez lesquels la thérapie par réhabilitation pulmonaire conventionnelle n’est pas envisageable. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer comment pérenniser l’effet bénéfique de la SENM.  Dr Matthew Maddocks, PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 décembre 2015.

Financement : National Institute for Health Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#BPCO #MPOC #vitamineD3 #hydroxyvitamineD Supplémentation en vitamine D3 chez des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) : un essai multicentrique, en double – aveugle, randomisé et contrôlé

Différence entre un poumon sain et un poumon atteint de BPCO (MPOC)
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Bronchopneumopathie_chronique_obstructive

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) présentent souvent une déficience en vitamine D, associée à une susceptibilité augmentée à des infections des voies respiratoires supérieures – représentant une cause majeure d’exacerbations. Des essais multicentriques relatifs à la supplémentation en vitamine D en prévention des exacerbations des voies respiratoires supérieures chez les patients MPOC manquent. Nous avons donc poursuivi des investigations pour déterminer si la supplémentation en vitamine D₃ (colécalciférol) réduit l’incidence des exacerbations de la MPOC modérées à sévères et les infections du tractus respiratoire supérieur.

Nous avons effectué en essai de supplémentation en vitamine D₃ randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo,  chez des adultes atteints de MPOC admis dans 60 cliniques de médecine générale et quatre cliniques nationales de médecine urgentiste de Londres, Royaume – Uni. Les patients ont été répartis pour recevoir une dose de 3 mg vitamine D₃ per os ou le placebo tous les deux mois pendant un an (ratio 1:1). La randomisation a été effectuée par blocs permutés selon une séquence générée par ordinateur.  Ni les patients participants à l’étude, ni le personnel hospitalier n’avait accès au tableau de randomisation. Les paramètres principaux mesurés étaient le temps écoulé avant la première exacerbation modérée ou sévère et la première infection du tractus respiratoire supérieur. L’analyse a été effectuée en intention de traiter. Une analyse de  sous – groupe programmée à l’avance a été effectuée, pour évaluer si les effets de l’intervention sur les paramètres principaux étaient modifiés par le statut de la vitamine D à la ligne de base. (…).

240 patients ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe vitamine D₃ (n=122) ou dans le groupe placebo (n=118). La vitamine D₃ n’a pas eu d’effet sur le temps écoulé avant la première exacerbation modérée ou sévère de MPOC (hazard ratio ajusté 0.86, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.60-1.24, p=0.42) ou le moment d’apparition de la première infection du tractus respiratoire supérieur (0.95, 0.69-1.31, p=0.75). L’analyse de sous-groupe programmée à l’avance a montré que la vitamine D₃ était protectrice contre les exacerbations modérées à sévères  chez les participants présentant des concentrations sériques en 25-hydroxyviatmine D inférieures à 50 nmol/L à la ligne de base (0.57, 0.35-0.92, p=0.021), mais pas chez ceux dont les niveaux d’hydroxyvitamine D étaient d’au moins 50 nmol/L (1.45, 0.81-2.62, p=0.21 ; p=0.021 pour ce qui est de l’interaction entre le groupe de patients et le statut en hydroxyvitamine D). Les statut en vitamine D à la ligne de base n’a pas modifié l’effet de l’intervention sur le risque d’infection du tractus respiratoire supérieur (P_interaction=0.41).

La supplémentation en vitamine D₃ produit un effet protecteur contre les exacerbations modérées à sévères mais pas contre les infections du tractus respiratoire supérieur, chez les patients atteints de MPOC et qui présentent des niveaux d’hydroxyvitamine D inférieurs à 50 nmol/L à la ligne de base. Nos résultats suggèrent que la correction de la déficience en vitamine D chez les patients atteints de MPOC réduit le risque d’exacerbations modérées à sévères. Prof Adrian R Martineau PhD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première,  2 décembre 2014

Financement : UK National Institute for Health Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité et sécurité de l’inhibiteur de p38 MAPK losmapimod chez des patients atteints d’une maladie respiratoire obstructive chronique : un essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Source iconographique et légendaire: http://www.top10guidelines.elsevier.ca/french/copd.html

La voie de signalisation p38 MAPK semble être impliquée dans la pathogénèse de la maladie respiratoire obstructive chronique (MPOC). Le losmapimod est un inhibiteur puissant et sélectif de p38 MAPK. Nous avons étudié l’effet de l’administration de losmapimod sur la tolérance à l’exercice chez des patients atteints de MPOC.

Nous avons effectué cette étude randomisée, à groupes parallèles, et contrôlée par placebo dans 46 centres de santé secondaires en Argentine, République Tchèque, Estonie, Allemagne, Norvège, Corée du Sud, Ukraine et USA entre le 4 novembre 2010 et le 22 décembre 2011. Nous avons recruté des patients âgés de 40 ans ou plus atteints de MPOC modérée à sévère (distance de marche de 6 minutes < 350 m) tous fumeurs ou anciens fumeurs. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1 :1 :1 :1) par séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le losmapimod dosé à 2.5 mg,  7.5 mg, 15 mg, ou le placebo ;  deux fois par jour pendant 24 semaines. La randomisation a été stratifiée par pays et par historique d’exacerbation (par blocs de 8 sujets). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré suite au traitement était le changement observé sur une marche de 6 minutes, entre la ligne de base et la semaine 24, exprimé sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons sélectionné 886 patients dont 602 ont été effectivement recrutés pour recevoir le traitement. La différence entre le groupe placebo et les groupes losmapimod pour ce qui est de la moyenne du changement observé sur une marche de 6 minutes n’était pas significatif : -6.7 m (Intervalle de Confiance [IC] 95% -18.2 à 4.9) pour le losmapimod 2.5 mg, -4.7 m (-16.1 à 6.8) pour le losmapimod 7.5 mg, et -3.4 m (-15.1 à 8.2) pour le losmapimod 15 mg. Le profil de sécurité de l’essai était très similaire dans l’ensemble des groupes, bien que les événements indésirables liés au médicament étaient plus communément observés avec le losmapimod 15 mg (n=19, 13%) et le losmapimod 15 mg (n=20, 13%) que sous placebo (n=11, 7%) et le losmapimod 2.5 mg (n=13, 9%). Les évènements indésirables les plus sérieux étaient exacerbation de la MPOC résultant en une admission à l’hôpital (huit patients [5%] sous placebo, six [4%] prenant le losmapimod 2.5 mg, deux [1%] prenant le losmapimod 7.5 mg, et trois [2%] prenant le losmapimod 15 mg) et pneumonie (quatre [3%] versus 0 [0%] versus 1 [1%] versus 4 [3%]).

Le losmapimod n’a pas produit d’amélioration de la tolérance à l’exercice ni d’amélioration de la fonction pulmonaire, malgré la bonne tolérance au produit observée dans cette population de patients atteints de MPOC. Dr Heinrik Watz MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 5 décembre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Emphysème patent et évolutif dans la MPOC déterminée par tomodensitométrie et par mesure de l’expression de biomarqueurs : analyse prospective de l’étude ECLIPSE

Intéraction gènes - environnement dans la BPCO et relations  avec la composition corporelle. Les phénotypes masse corporelle et composition corporelle interagissent avec le risque de développer ou aggraver une maladie obstructive pulmonaire type BPCO ou asthme. (...) In Nutrition Clinique et Métabolisme Volume 20, Issue 4, December 2006, Pages 185 - 189
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0985056206002573

L’emphysème est la cause principale de la limitation du débit d’air dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ; son importance peut être quantifiée par tomodensitométrie (TDM). Nous avons étudié les changements de densité pulmonaire mesurée par TDM sur une cohorte internationale de patients atteints de MPOC. Nous avons également exploré le lien potentiel entre emphysème et profil du patient, et déterminé si certains biomarqueurs circulants étaient associés à la baisse de densité pulmonaire mesurée par TDM.

Nous avons utilisé un modèle à coefficient aléatoire pour l’étude des paramètres prédicteurs de la densité pulmonaire mesurée par TDM et son évolution longitudinale sur une période de 3 ans, chez 1928 patients atteints de MPOC recrutés dans l’Évaluation longitudinale d’Identification des Paramètres Prédictifs Annexes de l’étude ECLIPSE [Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) study dans le texte]. La densité pulmonaire était mesurée pour chaque voxel de l’examen TDM, et exprimée comme la densité mesurée au 15^ème point percentile le plus bas de la distribution. (…)

La densité pulmonaire mesurée au départ (de l’étude) était dépendante de l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, du tabagisme en l’état ainsi que l’historique de tabagisme, et de la gravité de la diminution du débit d’air. La baisse observée en termes de densité pulmonaire était variable (baisse moyenne -1,13g/L [Erreur Standard – ES – 0,06] par an). La baisse annuelle de la densité pulmonaire était plus forte chez les femmes (-0,41 [ES 0,14] g/L  supplémentaires par an ; p=0,003) que chez les hommes; cette baisse s'est également montrée plus forte chez les fumeurs (-0,29 [ES 0,14] g/L supplémentaires par an ; p=0,047) que chez les anciens fumeurs. Les niveaux circulants de protéine D du surfactant sérique (protéine biomarqueur SP-D) et de récepteurs solubles au produit terminal de glycation avancée (sRAGE) étaient significativement associés à la densité pulmonaire mesurée au départ, et à sa baisse mesurée au cours du temps.

Cette étude montre que la baisse de densité pulmonaire dans la MPOC peut être mesurée, et qu’elle est variable et dépendante à la fois du tabagisme et du sexe. Nous avons identifié des paramètres biochimiques prédicteurs de présence et de progression d’emphysème. Harvey O Coxson PhD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication 1 February 2013, in press

Financement: Glaxosmithkline

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ