#thelancet #asthmesévère #benralizumab #éosinophilie #agonisteβ2 Efficacité et sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlé par l’inhalation de corticostéroïdes et les agonistes β2 à longue durée d’action (SIROCCO) : essai de phase 3 randomisé, multicentrique, et contrôlé par placebo

Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/04/06/10155-voies-recherche-inedites-contre-lasthme-severe

L’éosinophilie est associée à une aggravation de la sévérité de l’asthme et une fonction pulmonaire diminuée, avec une fréquence d’exacerbation augmentée. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité du benralizumab, un anticorps monoclonal contre le récepteur α à l’interleukine-5 qui diminue les éosinophiles par une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante, chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlée avec éosinophilie.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé, en double - aveugle, à groupes parallèles, contrôlé par placebo dans 374 sites situés dans 17 pays. Nous avons recruté des patients (âgés de 12 à 75 ans) par diagnostic de l’asthme effectué depuis au moins une année par un médecin et au moins deux exacerbations constatées sous corticostéroïdes inhalés et agonistes β₂ (c.à.d ICS + LABA)  au cours de l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par un système internet interactif pour recevoir du benralizumab 30 mg soit toutes les 4 semaines (Q4W) soit toutes les 8 semaines (Q8W ; avec mes trois premières doses administrées à raison d’une dose toutes les 4 semaines) ou le placebo Q4W pendant 48 semaines en complément de leur traitement standard. Les patients étaient stratifiés 2:1 selon leur numération d’éosinophiles : soit une numération d’éosinophiles d’au moins 300 cellules par µL, soit une numération d’éosinophiles inférieure à 300 cellules par µL. Ni les patients ni les investigateurs impliqués dans l’attribution du traitement ou son évaluation clinique n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations chez les patients recevant benralizumab versus placebo, les critères secondaires clé d’évaluation étaient le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV₁) et le score total des symptômes de l’asthme à la semaine 48, chez les patients dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL. Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter (sur la base de l’ensemble d’analyse intégral) ; les analyses de sécurité ont inclus les patients selon le médicament à l’étude reçu. (…).

Entre le 19 septembre 2013 et le 16 mars 2015, 2 681 patients ont été recrutés, dont 1 205 qui satisfaisaient aux critères d’inclusion dans l’étude ont été répartis de manière aléatoire : 400 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q4W, et 398 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q8W.

267 patients du groupe placebo, 275 patients du groupe benralizumab 30 mg QAW, et 267 patients du groupe benralizumab 30 mg Q8W dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL  ont été inclus dans l’analyse principale de population.

En comparaison du placebo, le benralizumab a diminué le taux d’exacerbation annuel à la semaine 48 semaines en comparaison avec le placebo - sous protocole Q4W -  (taux 0.55, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.42-0.71 ; p<0.0001) ou – sous protocole Q8W – (0.49, 0.37-0.64 ; p<0.0001). 

Les deux doses différentes de benralizumab administrées ont amélioré de manière significative la FEV₁ chez des patients à 48 semaines, comparé au placebo (moyenne des changements observés à partir de la ligne de base par la méthode des moindres carrés dans le  groupe Q4W : 0.106 L, IC 95% 0.016-0.196 ; groupe QW8 : 0.159L, 0.068-0.249). En comparaison avec le placebo, les symptômes de l’asthme étaient améliorés sous régime Q8W (différence moyenne calculée par la méthode des moindres carrés -0.25, IC 95% de -0.45 à -0.06), mais pas sous régime Q4W (-0.08, de -0.27 à +0.12).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient aggravation de l’asthme (105 [13%] patients sur les 797 patients recevant le traitement au benralizumab versus 78 patients [19%] sur les 407 patients recevant le traitement placebo) et nasopharyngite (93 [12%] versus 47 [12%]).

Ces résultats confirment l’efficacité et la sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère présentant une numération élevée d’éosinophiles, non contrôlée par une administration à d’ICS à haute dose + LABA; apportant ce faisant des éléments soutenant le benralizumab comme option complémentaire de traitement de cette maladie dans cette population de patients. Prof Eugene R Bleecker, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 septembre 2016

Financement : AstraZeneca et Kyowa Hakko Kirin.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #exacerbations #éosinophiles Numération sanguine des éosinophiles et dans le cas de maladie pulmonaire obstructive chronique sévère après retrait des corticostéroïdes inhalés : analyse post-hoc de l’essai WISDOM

Patient atteint de MPOC.
Source: http://oriimcq.oiiq.org/volume-02-numero-01/tendances-infirmieres

La numération sanguine des éosinophiles pourrait prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés (CSI) chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et un historique d’exacerbations. Nous avons utilisé les données de l’essai WISDOM pour évaluer si les patients atteints de MPOC présentant une numération sanguine des éosinophiles plus élevée étaient plus susceptibles de présenter des exacerbations si les CSI leur étaient retirés.

WISDOM est un essai randomisé à groupes parallèles effectué sur une période de 12 mois au cours duquel  les patients ont reçu 18 μg de tiotropium, 100 μg de salmeterol, et 1 000 μg de fluticasone propionate tous les jours pendant 6 semaines, puis répartis de manière aléatoire (1:1) de manière électronique pour continuer le traitement CSI ou un traitement CSI réduit pendant 12 semaines.  Nous avons effectué une analyse post-hoc après retrait complet du traitement CSI (mois 3 à 12) afin de comparer le taux d’exacerbations et la durée nécessaire à leurs résolutions sur la base d’une numération des sous-groupes d’éosinophiles sanguins définis selon les niveaux de seuil de significativité sur le plan clinique. (…).

Sur les 2 296 patients recevant un traitement après retrait du CSI, le taux d’exacerbations modérées ou sévères était plus élevé dans le groupe de patients auxquels le CSI était retiré versus le groupe de patients à CSI maintenu, chez les patients avec numération sanguine des éosinophiles (sur le nombre total de globules blancs) de 2% ou plus (taux 1.22 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.02-1.48]), 4% ou plus (1.63 [1.19-2.24]), et 5% ou plus (1.82 [1.20-2.76]). La croissance du taux d’exacerbations était plus prononcée, au fur et à mesure que les niveaux de seuil des éosinophiles s’élevaient, avec une interaction significative entre traitement et sous-groupe de patients présente chez 4% et 5% des sujets seulement. Des résultats similaires ont été observés pour des numérations seuil d’éosinophiles de 300 cellules par μL et de 400 cellules par μL, et les sous-groupes s’excluant mutuellement.

Les numérations sanguines d’éosinophiles au dépistage étaient liées aux taux d’exacerbations après retrait complet du CSI chez des patients atteints de MPOC  sévère ou très sévère avec historique d’exacerbations. Nos données suggèrent que les comptes de 4% ou plus ou de 300 cellules par μL ou plus, pourraient identifier un effet délétère du retrait du CSI, un effet non relevé chez la plupart des patients présentant des numérations sanguines d’éosinophiles inférieures à ces seuils. Dr Henrik Watz, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7avril 2016

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#asthme #éosinophiles #benralizumab #interleukine5 Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du récepteur à l’interleukine 5 beralizumab versus placebo pour l’asthme éosinophilique non contrôlé : essai de phase 2b portant sur plusieurs doses

Asthme à l'étude. Ecran de contrôle pour mesurer l'oxyde nitrique exhalé (eNO) sur patient asthmatique. L'appareil NIOX permet de déterminer la fraction de NO en présence dans l'air expiré. Le patient inhale l'air exempt de NO par un embout. La teneur en NO dans l'air expiré est vérifiée. La valeur mesurée est en corrélation directe avec l'inflammation dans les bronches d'une part et avec la charge d'allergènes d'autre part. Centre d'investigation clinique (CIC). CHU de Nantes, hôpital Laennec.
Source iconographique et légendaire: http://serimedis.inserm.fr/fr/asset/search/Inflammation/page/1

L’inflammation éosinophilique persistente de voies aériennes dans l’asthme augmente le risque d’exacerbations. Dans une étude de phase 2b portant sur plusieurs doses, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de benralizumab, un anticorps monoclonal contre la sous – unité α du récepteur à l’interleukine 5 provoquant la diminution des éosinophiles sanguins et des éosinophiles des voies aériennes, chez les adultes atteints d’asthme éosinophilique non contrôlé.

Nous avons effectué une étude de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisée en double – aveugle et contrôlée. Les patients éligibles étaient des adultes âgés de 18 à 75 ans atteints d’asthme non contrôlé, prenant des corticostéroïdes à dose moyenne ou haute par inhalation et des β-agonistes à action prolongée, et ayant présenté deux à six exacerbations au cours de l’année précédente. Les sujets fumeurs ou anciens fumeurs étaient exclus de l’étude. Nous avons utilisé l’index ELEN (algorithme permettant de prédire les situations de concentration élevée en éosinophiles dans les expertorations) ou la fraction en oxyde nitrique de l’air expiré à la ligne de base pour stratifier patients en fonction de leur statut éosinophilique ; nous avons ensuite réparti les sujets éosinophiliques selon un ratio 1:1:1:1 avec un système vocal interactif par internet pour recevoir le placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab, ou 100 mg de benralizumab, ainsi que des individus non-éosinophiliques selon un ratio 1:1 pour recevoir le placebo ou 100 mg de benralizumab. Les médicaments à l’étude étaient administrés à raison de deux injections sous-cutanées toutes les 4 semaines pour les trois premières doses, puis toutes les 8 semaines  pendant 1 an. Ni les patients, ni les médecins traitants, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations chez les sujets éosinophiliques après une année de suivi. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée. (…).

Entre le 3 janvier 2011 et le 6 mars 2012, nous avons assigné 324 sujets éosinophiliques au placebo (n=80) ou au benralizumab 2 mg (n=81), 20 mg (n=81), ou 100 mg (n=82); et 258 sujets non-éosinophiliques au benralizumab  100 mg (n=142, 140 inclus dans l’analyse) ou au placebo (n=143, 142 inclus dans l’analyse). Chez les individus éosinophiliques, le benralizumab a diminué les taux d’exacerbation en comparaison de ceux observés sous placebo dans le groupe 100 mg (0.34 versus 0.57, réduction de 41%, Intervalle de Confiance [IC] 80% de 11 à 60, p=0.096), mais ni dans le groupe 2 mg (0.65 versus 0.57, différence -9%, IC 80% de -59 à 26, p=0.781) ni dans le groupe 20 mg (0.37 versus 0.57, réduction 36%, IC 80% de 3 à 58, p=0.173). Chez les patients montrant un taux seuil d’éosinophiles à la ligne de base de 300 cellules par µL, les taux d’exacerbation dans le groupe benralizumab 20 mg (n=70) et 100 mg (n=97) étaient plus bas que dans le groupe placebo (n=83 ; 0.30 versus 0.68, diminution de 57%, IC 80% de 33 à 72, p=0.015 pour la dose de 20 mg ; différence 43%, IC 80% de 18 à 60, p=0.049 pour la dose de 100 mg). Nos résultats suggèrent que le benralizumab 20 mg et 100 mg se placent au plateau de la courbe de dose – réponse. Les événements indésirables dus aux traitements sont survenus chez 277 (72%) des 385 participants recevant le benralizumab (quelle qu’en soit la dose) en comparaison des 143 (65%) participants sur 221 recevant le placebo. Les nasopharyngites (44 [11%] patients recevant le benralizumab versus 13 [6%] patients recevant le placebo) et les réactions au site d’injection (60 [16%] patients versus huit [4%]) sont survenues plus fréquemment sous benralizumab que sous placebo.

Le benralizumab à des doses de 20 mg et de 100 mg semble diminuer les taux d’exacerbations de l’asthme chez les adultes atteints d’asthme éosinophilique non contrôlé et les éosinophiles sanguins d’au moins 300 cellules par µL, possiblement dû au ciblage du récepteur à l’interleukine 5 plutôt que le ligand interleukine 5. De futures investigations relatives aux traitements par le benralizumab dans des études de phase 3 sont recommandées. Prof Mario Castro MD et al, The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 9 octobre 2014

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ