#trendsinendocrinologyandmetabolism #sécrétagogine #diabète Perception du potentiel de la Sécrétagogine dans le Diabète : Corrélation ou Coïncidence ?

Cerebrospinal fluid = Liquide céphalo-rachidien
Pancreatic ß-cells = Cellules  ß-pancréatiques
Corticotropin-releasing hormone-producing neurons and pituitary = Neurones producteurs de CRH et relâchement de CRH par l'hypophyse
Arcuate neurons = Neurones du noyau arqué
GI tract = tractus gastro-intestinal

Son Expression Variable selon les Tissus et des Propriétés Moléculaires Variées Font de la SCGN une Protéine à Plusieurs Facettes. Beaucoup de tissus (incluant le pancréas, le tractus gastrointestinal (GI), l’hypothalamus, l’hypophyse, et le noyau arqué) synthétisent la sécrétagogine endogène (SCGN), alors que le fluide cérébrospinal (CSF) et sa présence dans la circulation sanguine font de la SCGN une protéine omniprésente. Cependant, pour beaucoup de tissus (comme le noyau arqué), les conséquences fonctionnelles de l’expression de la SCGN restent inconnues. Une fois que la cellule synthétise la SCGN, la fonction et la disponibilité biologique de la SCGN sont gouvernées par ses propriétés moléculaires (comme par exemple son état d’oligomérisation ou la disponibilité en Ca²⁺). Du fait du nombre important de combinaisons entre ces facteurs et d’autres partenaires interagissant, la régulation spatiotemporelle de l’action de la SCGN s’exprime, croit-on, à plusieurs niveaux. De plus, une conformation caractéristique de la SCGN (indiquée par les flèches dans le modèle de SCGN ci-dessus) pourrait agir comme site de liaison hydrophobe pour de petites molécules ou hormones peptidiques. 

La sécrétagogine (SCGN) est une protéine se liant au calcium* présente en abondance dans les cellules neuroendocrines en générale et dans les cellules ß-pancréatiques en particulier. La SCGN soumet la sécrétion d’insuline à régulation par le truchement de plusieurs interactions Ca²⁺-dépendantes. De récentes études attribuent un rôle de la SCGN dans la physiologie de la cellule ß et les fonctions extracellulaires de l’insuline, faisant de la SCGN une candidate intrigante dans la recherche en diabétologie. Ici, nous proposons un thème combinant les divers rôles de la SCGN en pathologie diabétique. Selon notre opinion, la SCGN est une protéine candidat sur le plan thérapeutique, imputable à son rôle dans le maintien des cellules ß, des fonctions neuronales, et dans l’efficacité de l’insuline. Afin d’examiner les perspectives thérapeutiques de la SCGN, nous restreignons les propriétés supposées de la SCGN à celles concernant le diabète et mettons en avant les stratégies permettant de déterminer le rôle précis de la SCGN, à la fois dans la pathogénèse et dans la prévention du diabète. Anand Kumar Sharma, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*source : www.fr.esbe.com

#trendsinendocrinologyandmetabolism #celllulespancréatiquesprogénitrices Cellules pancréatiques progénitrices : ici et là encore

Développement embryonnaire - Turn-over cellulaire chez l'adulte - Remplacement cellulaire sous médiation du stress - Mécanismes compensatoires après dommages étendus
Sévérité croissante des dommages cellulaires

Modèle Inclusif de Régénération Pancréatique Consignant Toutes les Évidences Recueillies Jusqu’Ici. Ce modèle propose une réponse additive et à plusieurs niveaux sur les dommages progressifs que l’on peut observer sur un pancréas chez un sujet adulte. (A) Au cours du développement pancréatique, la tubulogenèse en ramification à partir de l’arbre canalaire est un mécanisme progéniteur-dépendant de la formation tissulaire et de développement subséquent de lignées spécifiques. (1) Cellules progénitrices des îlots multipotentes. (2) Des cellules progénitrices multipotentes produisent une expansion de l’arbre canalaire et forment des acini. (B) Chez un organe adulte, et au cours du turn-over tissulaire, des cellules ß nouvelles peuvent provenir de cellules ß anciennes par réplication (3), ou alternativement, être formées à partir de cellules α dédifférenciées en passant par un stade intermédiaire dit « cellule ß vierge » (4). (C) Lorsqu’elles sont sujet à un stress métabolique, les cellules endocrines peuvent subir une dédifférenciation, acquérir une multipotentialité s’apparentant à celle des cellules progénitrices et se redifférencier (dédifférenciation des îlots facultative) (5). (D) Après un dommage extensif, une intense régénération de novo des îlots peut survenir via le remodelage cellulaire canalaire progéniteur (résidant ou facultatif) (6). Ce processus peut mimer, jusqu’à un certain point, le processus embryonnaire de la tubulogenèse en ramification (A). Les modèles présentés ici sont un amalgame d’évidences à partir de données recueillies chez les modèles murins et chez l’homme.

La régénération du pancréas chez l’adulte est l’un des sujets les plus controversé de la biologie moderne. Le point de vue très ancien, selon lequel les îlots de Langherans peuvent être reconstitués tout au long de la vie adulte par la réactivation des cellules progénitrices canalaires a été remplacé – au cours de la dernière décennie – par la notion selon laquelle les cellules progénitrices ne sont pas impliquées dans la régénération, et que cette dernière a uniquement lieu par la duplication de cellules matures pré-existantes. Ici, nous examinons les aléas dans le traçage de ces lignées (LT pour lineage tracing dans le texte) pour en tirer des conclusions catégoriques relatives à la régénération pancréatique, plus particulièrement au vu des évidences émergentes selon lesquelles les lignées traditionnelles sont moins homogènes et que les destins cellulaires sont plus dynamiques que l’on croyait. Ces nouvelles évidences suggèrent que les deux hypothèses contradictoires concernant la régénération cellulaire ne s’excluent pas mutuellement. Juan Dominguez-Bendala, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 28 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #îlotsdelangherans Contrôle de la glycémie après transplantation rénale (TRIMECO) : essai multicentrique randomisé contrôlé

Schéma indiquant une méthode de transplantation d'îlots de Langherans à partir d'un donneur sain à destination d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois perfusés dans le foie du receveur, les cellules des Îlots relâchent de l'insuline.
Donor = Donneur
Recipient atteint de diabète de type 1 = Receveur atteint de diabète de type 1
Islets in pancreas = Îlots du pancréas endocrine
Isolated Islets = Îlots Isolés
Islet in portal vein = Îlot dans la veine porte
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Islet_transplantation_PLoS_Medicine.jpg

La transplantation d’îlots de Langherans du pancréas est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 avec hypoglycémie sévère ou à la suite d’une transplantation rénale. Nous avons effectué un essai randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une transplantation d’îlots en comparaison d’une thérapie insulinique chez ces patients.

Dans cet essai multicentrique ouvert randomisé et contrôlé, nous avons réparti des patients atteints de diabète de type 1 de manière aléatoire (1:1), admis dans 15 hôpitaux universitaires pour bénéficier d'une transplantation d’îlots immédiate ou d'une thérapie insulinique intensive (suivie d’une transplantation d’îlots retardée). 

Les patients éligibles étaient âgés de 18-65 ans, atteints d’hypoglycémie sévère ou d’hypoglycémie ignorée, ou avaient bénéficié de greffes de rein sous conditions de glycémie peu contrôlée. Nous avons utilisé une séquence de randomisation générée par ordinateur, stratifiée par centre et type de patients. Le protocole prévoyait que les patients receveurs soient transplantés de 11 000 îlots-équivalents par kg de poids corporel en une à trois perfusions. Le critère principal était la proportion de patients traités présentant une modification de leur β-score (...) de 6 ou plus, 6 mois après la première transfusion d’îlots dans le groupe de transfusion immédiate d’îlots ou 6 mois après la randomisation dans le groupe insulinothérapie. L’analyse primaire a inclus tous les patients qui avaient bénéficié de l’intervention ; l’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu des perfusions d’îlots. Cet essai est maintenant achevé. (…).

Entre le 8 juillet 2010 et le 29 juillet 2013, 50 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une transplantation immédiate d’îlots (n=26) ou une insulinothérapie (n=24) dont trois (un patient du groupe transplantation immédiate d’îlots et deux patients du groupe insulinothérapie) n’ont pas bénéficié de l’intervention qui leur était destinée. La durée médiane de suivi était de 184 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 181-186) dans le groupe transplantation immédiate et de 185 jours (172-201) dans le groupe insulinothérapie. 

À 6 mois, 16 (64% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82]) patients sur 25 du groupe transplantation immédiate d’îlots présentaient un β-score modifié de 6 ou plus versus aucun (0% |0-15]) des patients du groupe insulinothérapie (p<0.0001). 

12 mois après la première perfusion, des complications hémorragiques étaient survenues chez quatre (7% [2-18] perfusions sur les 55 réalisées ; une diminution de taux de filtration glomérulaire de 90.5 mL/min à la ligne de base (IQR 76.6 – 94.0) à 71.8 mL/min (59.0-89.0) était observée chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui n’avaient précédemment pas reçu une greffe de rein et une diminution de ce taux de 63.0 mL/min (55.0-71.0) à la ligne de base à 57.0 mL/min (45.5-65.1) chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui avaient précédemment reçu une greffe de rein.  

Pour ce qui est des indications évaluées dans cette étude, la transplantation d’îlots améliore efficacement le métabolisme. Bien que des études à plus long terme soient nécessaire, la transplantation d’îlots semble être une option valable chez des patients atteints de diabète de type 1 sévère et instable, qui ne répondent plus aux traitements médicamenteux intensifs. Cependant, l’immunosuppression peut affecter la fonction rénale, nécessitant donc une sélection minutieuse des patients. Sandrine Lablanche, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2018

Financement : Bourse du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Gouvernement Français

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinology&metabolism #diabètedetype1 #pancréas #thérapiecellulaire différenciationcellulaire #reprogrammationcellulaire #Pancréas : Eclairage nouveau sur remplacement et régénération

Les cellules béta sont regroupées sous la forme de petits îlots au sein du pancréas (Îlots de Langhernans). Bien qu'elles n'occupent au total qu'un volume de quelques mm3, ces cellules assurent la totalité de la sécrétion d'insuline. Leur destruction est à l'origine du diabète de type 1.
Source iconographique et légendaire: Dossier de presse Inserm, 3 septembre 2009  

La transplantation d’îlots représente une thérapie cellulaire efficace du diabète de type 1 (T1D) mais son application clinique est limitée du fait de la pénurie de donneurs. Après une décennie de recherche de sources alternatives de cellules, les objectifs sont maintenant braqués sur deux d’entre elles. Il s’agit des cellules souches pluripotentes (CSPi) (par le truchement de la différenciation dirigée) et des cellules pancréatiques non-endocrines (par le truchement de la différenciation dirigée ou la reprogrammation). Ici, nous passons en revue les processus dans ces deux domaines - incluant l’initiation d’essais cliniques de phase I/II utilisant des progéniteurs dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESc) - , les avancées dans le domaine de la différenciation des hESc in vitro, les éclairages nouveaux concernant la plasticité développementale du pancréas, et les approches révolutionnaires dans l’induction de la conversion en cellule β à partir du compartiment non endocrine sans manipulation génétique. Juan Domínguez-Bendala et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Cellule β-pancréatique : données récentes tirées de la génétique humaine

Coupe de pancréas. La majorité de la coupe est occupée par le pancréas exocrine. Presqu'au centre on observe un îlot de Langerhans responsable de la fonction exocrine du pancréas. Ces îlots sont constitués de cellules α productrices de glucagon, de cellules β productrices d'insuline, de cellules δ productrices de somatostatine et de cellules PP productrices du polypeptide pancréatique. A gauche de l'îlot de Langerhans, se trouve un vaisseau sanguin reconnaissable à la lumière centrale. (G = x66). Source: Department of Pathology / Duke University Medical Center (Etats Unis).
Source iconographique et légendaire: http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/diabetegreffe/diabetegreffe.html

Le diabète mellitus est une maladie métabolique caractérisée par une dysfonction partielle ou totale de la cellule β. Les variantes génétiques des gènes impliqués dans le risque de cette maladie peuvent être identifiées par l’étude des sujets affectés. Afin de mieux comprendre mes mécanismes les liant aux conséquences qu’elles induisent sur le plan fonctionnel, les variantes génétiques doivent être traduites à partir des transcrits, en données significatives sur le plan biologique comme tel. Des études sur la base génétique des formes mendéliennes de diabète ont permis d’identifier des gènes impliqués dans la fonction β-cellulaire et le développement du pancréas. Pour de qui est du diabète de type 2 (T2D), des études portant sur le génome entier (GWASs) ont permis la découverte d’un nombre toujours croissant de variantes génétiques se manifestant par une dysfonction de la cellule β, mais sa traduction en un mécanisme explicite reste très lent. Des annotations améliorées portant sur le génome des îlots (pancréatiques)* et les avancées réalisées dans le domaine du séquençage du génome entier et des exomes (partie codante du génome)* - WHS et WES respectivement - en ont facilité les récents progrès. Soren K. Thomsen et Anna L. Gloyn, dans Trends in Endocrinology & Metabolism - 957, publication en ligne en avant - première, 28 juin 2014

*indication du traducteur

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Inflammation des îlots: cible trait d’union pour le traitement du diabète?

L'inflammation des îlots provoque une altération synthèse et de la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules beta. Les principaux facteurs humoraux et nerveux de contrôle de la sécrétion d'insuline sont les suivants: PACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide; VIP: vasocactive intestinal peptide; GRP: gastrin releasing peptide; GIP: gastric inhibitory polypeptide; GLP-1: glucagon like peptide-1; CCK: cholécystokinine; NPY: neuropeptide Y. In EMC-Endocrinologie Volume 2, Issue 4, December 2005, Pages 241 - 264
Source:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1762565305000110

Au cours de la dernière décennie, l’inflammation des îlots s’est révélée importante contributrice dans l’altération fonctionnelle de des cellules β dans leur ensemble, à la fois dans le diabète de type 1 (T1D) et le diabète de type 2 (T2D). Des données probantes soutiennent l’idée selon laquelle suralimentation et insulino-résistance génèrent des signaux proinflammatoires par les cellules β. En plus de compromettre la fonction β-cellulaire et sa survie, les cytokines ont pour action de recruter les macrophages dans les îlots, et d’en augmenter ce faisant l’inflammation. Des données limitées mais très intéressantes attribuent un rôle d’adaptation de réponse immunitaire dans la dysfonction des îlots dans le diabète de type 2. Des essais cliniques ont validé les thérapies anti-inflammatoires dans le traitement du diabète de type 2; alors que les thérapies immunitaires dans le traitement du diabète de type 1 ne donnent que peu de résultats. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin d'affiner notre compréhension des voies de signalisation de l’inflammation des îlots et pour identifier des cibles thérapeutiques plus efficaces pour le traitement du diabète de type 1 et du diabète de type 2. Yumi Imai et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 867, online 26 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ  

Fabrication de cellules bêta à partir de tissus adultes

Comment rendre sa fonctionnalité à un pancréas endocrine défectueux: "La thérapie cellulaire consiste par exemple à effectuer une greffe de cellules à insuline obtenues ex vivo à partir de cellules souches pour pallier les défaillances de ces cellules bêta. La thérapie régénératrice consiste à stimuler in vivo les capacités de régénération de cellules bêta fonctionnelles." (...)
cf Raphael Scharfmann, directeur de l'équipe "Développement normal et pathologiques des organes endocrines" au Centre de recherche croissance et signalisation (Inserm U845).
Source: http://www.senat.fr/rap/r10-158/r10-15830.html

Le remplacement de cellules bêta représente une perspective attrayante en matière de traitement contre le diabète. Bien que beaucoup d'espoirs aient été placés dans l'utilisation de cellules souches pluripotentes humaines pour en faire des cellules productrices d'insuline, cette approche se heurte à des obstacles difficiles.

Des cellules provenant de tissus adultes, exprimant à la fois les phénotypes "cellule souche" et "cellule mature" offrent une alternative possible. 

La présente revue de littérature est un résumé des récents progrès réalisés dans deux stratégies menées sur ce type de cellules; à savoir expansion ex vivo de cellules bêta provenant d'îlots humains, et conversion de cellules non-bêta en cellules productrices d'insuline par reprogrammation nucléaire. Cette revue de littérature examine également les obstacles restant à franchir pour que ces stratégies mènent aux applications cliniques en matière de traitement du diabète humain. Shimon Efrat and Holger A. Russ, In Trends in Endocrinology and Metabolism - 791, online 24 April 2012, in press

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ 

Activités MafA et MafB dans les cellules Bêta-pancréatiques

Institut Vanderbilt pour l'étude de la biologie des cellules souches. Source: www.betacell.org

Des analyses effectuées sur des modèles de souris ont révélé un rôle crucial pour MafA (oncogène du fibrosarcome musculo - aponévrotique de famille A) et MafB dans les ilôts de cellules Bêta; MafB étant requis pour le développement et MafA requis chez les adultes. Ces deux facteurs de transcription, très étroitement liés, soumettent à régulation de très nombreux gènes essentiels dans la sensibilité au glucose et la sécrétion de l'insuline, fonctionnant sur un mode à la fois coopératif et séquentiel. Le passage de l'expression MafB à l'expression MafA apparaît vital pour la maturation fonctionnelle des cellules Bêta produites par différentiation de cellules souches embryonnaires humaines (hES). Cette revue de littérature est un résumé de la découverte, distribution et fonction des protéines MafA et MafB dans les cellules Bêta-pancréatiques sur modèles de rongeurs de laboratoire; et décrit certaines des questions - clef relatives à l'importance fonctionnelle des cellules Bêta-pancréatiques. Yan Hang and Roland Stein, in Trends in Endocrinology and Metabolism, online 28 June 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Stress du réticulum endoplasmique et mort cellulaire B-pancréatique

L'examen des cellules B-pancréatiques peut être effectué au microscope optique. Source: www.diabete.unige.ch

Dans les cellules B-pancréatiques, le réticulum endoplasmique (RE) est un compartiment cellulaire important pour la  biosynthèse de l'insuline, qui participe pour moitié de la totalité des protéines produites dans ces cellules. Le flux de protéines à travers le RE doit être suivi de très près, afin d'empêcher tout dérèglement de l'homéostasie du RE et le stress. Le stress du RE déclenche une signalisation en cascade connue sous le nom de UPR - Unfolded Protein Response dans le texte - ou - repliement des protéines en réponse à un stress -; qui agit à la fois "sur la vie" et "sur la mort" des cellules. La perte des cellules B est une des composantes pathologiques dans le diabète de type 1 et le diabète de type 2. De récentes découvertes suggèrent un implication du RE dans ce processus. Dans cette revue, nous présentons la transition depuis la réponse physiologique du RE à un stress jusqu'à la réponse pathologique; et nous explorons les mécanismes de la perte des cellules B médiée par le stress pendant la progression du diabète. Sonya G. Fonseca et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism, online 31 March 2011, in press.

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ