#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #trastuzumab #pertuzumab #palbociclib #fulvestrant Traitement néoadjuvant avec trastuzumab et pertuzumab + palbociclib et fulvestrant chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2) : étude exploratoire ouverte de phase 2

Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur)
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2 plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1, fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2 chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.

NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée. Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant (500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16 semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux cohortes supplémentaires sont en recrutement.

Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.

À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES-  15.7), versus 4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001) et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019) au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95% 12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau des ganglions axillaires.

Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité (chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il n’y a eu aucun décès à comptabiliser.

La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018

Financement : Pfizer et Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ