#EbioMedicine #hyperinsulinisme #insulinorésistance #obésité Hyperinsulinisme et insulino-résistance chez les obèses peuvent se développer comme éléments d’une réponse homéostatique à une élévation des acides gras libres : étude mécanistique cas-témoin de cohorte basée sur la population

"Malbouffe" au Charlotte Regional Medical Center, Punta Gorda, Floride, USA
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/

 

Il est communément admis que les acides gras libres associés à l’obésité (FFA) causent une résistance à l’insuline et une hyperglycémie, représentant la force motrice conduisant vers l’hyperinsulinisme. Cependant, un hyperinsulinisme est observé chez des sujets présentant une glycémie normale ; ainsi, le paradigme mentionné ci-dessus devrait être réévalué.

Nous décrivons deux études : l’étude MD-Lipolysis, une étude cas-témoin d’investigation des mécanismes de la résistance à l’insuline avec obésité comme force motrice à l’aide d’une analyse systémique du métabolisme, de mesures de la lipolyse du tissu adipeux par microdialyse, et génomique du tissu adipeux ; et l’étude POEM, une étude de cohorte utilisée par valider les différences en métabolites circulants en relation avec l’adiposité et la résistance à l’insuline observées lors de l’étude MD-Lipolysis.

Chez les sujets obèses et résistants à l’insuline présentant une glycémie normale dans l’étude MD-Lipolyse, l’hyperinsulinisme était associé à des niveaux élevés de FFA. La lipolyse, évaluée par la mesure de la libération du glycérol par la masse adipeuse ou la surface des adipocytes, était similaire entre les sujets obèses et les sujets minces. Le tissu adipeux des sujets obèses présentait une réduction de l’expression des gènes de régulation de la lipolyse stimulée par la libération des catécholamines, du stockage des lipides, et une augmentation de l’expression des gènes présidant à la croissance hyperplasique. Dans l’étude POEM, les niveaux de FFA étaient élevés, plus spécialement chez les sujets en surpoids présentant une glycémie à jeun normale et des niveaux élevés de d’insuline et peptide C à jeun.

Chez les sujets obèses présentant une glycémie normale, des niveaux élevés de FFA circulants à jeun sont les indicateurs majeurs d’un dérèglement métabolique provoquant un hyperinsulinisme à jeun. Des niveaux élevés de FFA chez les sujets obèses et normoglycémiques s’expliquent mieux par l’augmentation de la masse adipeuse que par la résistance à l’insuline du tissu adipeux. Ces résultats soutiennent l’idée selon laquelle hyperinsulinisme et résistance à l’insuline peuvent se développer comme éléments d’une réponse adaptative à une adiposité et des FFAs augmentés.  Emanuel Fryk, et al, dans EBioMedicine – The Lancet -, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2021

Financement : Swedish Research Council, the Diabetesfonden, Fondation Novo Nordisk, the Cancerfonden, Swedish-ALF-agreement

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #inversion Compréhension des mécanismes d’inversion du diabète de type 2

Vue par tomodensitométrie d'un foie atteint de stéatose (foie gras)
Source: Science Photo Library

Différentes études cliniques et physiopathologiques ont montré que le diabète de type 2 est une pathologie dont la cause principale est l’accumulation en excès des lipides dans le foie et le pancréas, même si ladite accumulation de lipides est réversible. Dans le foie, l’excès de lipides aggrave la réponse hépatique à l’insuline, menant à une production de glucose hépatique augmentée. Dans le pancréas, la cellule β semble entrer dans un mode de survie et ne plus fonctionner du fait d’un stress métabolique induit par les lipides. Le retrait des lipides présents en excès dans ces organes par une perte de poids substantielle peut normaliser la réponse hépatique à l’insuline ; et, dans les premières années suivant le diagnostic, s'associer à une restauration de la sécrétion insulinique aigue par les cellules β chez beaucoup de sujets, vraisemblablement par la redifférenciation. Pris dans leur ensemble, ces changements peuvent normaliser la glycémie. Plus important encore, l’essai clinique « Diabetes Remission Clinical Trial » (DiRECT) effectué en unités de soins primaires, a montré que 46% des personnes atteintes de diabète de type 2 peuvent présenter une rémission 12 mois après le diagnostic, et 36% à 24 mois, médiée par une perte de poids corporel. Ce changement majeur de notre compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie permet une remise à niveau des conseils prodigués aux personnes atteintes par le diabète de type 2. Prof Roy Taylor, MD, et al, dans The Lancet Diabetes and Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2019

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetendocrinologyandmetabolism #insuline #insulineperos #insulineglargine Efficacité et innocuité de l’insuline administrée per os versus insuline glargine administrée par voie sous-cutanée : essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle

L'insuline se lie à son récepteur, induisant une cascade d'activation de protéines, conduisant notamment à la translocation du transporteur de glucose insulino-sensible, permettant ainsi la captation du glucose vers l'intérieur de la cellule, son stockage en glycogène ou sa transformation en pyruvate et en acide gras.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg

L’insuline administrable per os 338 (I338) est un analogue de l’insuline à action prolongée (de base) formulé en comprimé comprenant également caprate de sodium comme activateur d’absorption. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’efficacité et l’innocuité de I338 versus insuline glargine (IGlar) administrée par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agissait d’une étude de phase 2 à groupes parallèles, effectuée en double-aveugle, double-placebo et contrôlée par médicament actif sur une période de 8 semaines, dans deux instituts de recherche situés en Allemagne. Des patients atteints de diabète de type 2, n’ayant jamais reçu d’insuline, non-adéquatement contrôlés par de la metformine en monothérapie, ou combinés avec d’autres médicaments antidiabétique administrés per os (HbA_1c 7.0-10.0% ; IMC 25.0-40.0 kg/m²), ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne de I338 + placebo par voie sous-cutanée (groupe I338) ou IGlar une fois par jour plus le placebo (groupe IGlar). La randomisation était réalisée à l’aide d’un système interactif de réponse par internet stratifié en fonction du traitement antidiabétique administré per os à la ligne de base. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. La titration de la dose d’insuline à administrer visait à atteindre une concentration plasmatique de glucose à jeun se situant entre 4.4-7.0 mmol/L. Les doses initiales recommandées étaient de 2700 nmol de I338 ou 10 U IGlar, et les doses maximales admises pour administration au cours de l’essai étaient de 16 200 nmol de I338 ou 60 U IGlar. Le critère principal était la différence de concentration plasmatique de glucose à jeun à 8 semaines entre les groupes de traitements, avec prise en compte de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (c’est-à-dire sur l’ensemble d’analyse intégral). Cet essai est maintenant terminé (…).

Entre le 1^er juin et le 19 octobre 2015, 82 patients ont été examinés en vue de leur admissibilité pour participer à l’étude ; et 50 ont été retenus et répartis de manière aléatoire pour rejoindre le groupe I338 (n=25) ou le groupe IGlar (n=25). La moyenne de concentration plasmatique de glucose à jeun était de 9.7 (Déviation Standard -DS- 2.8) dans le groupe I338 et de 9.1 (1.7) dans le groupe IGlar. Les moyennes de concentrations plasmatiques de glucose à 8 semaines, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient de 7.1 mmol/L (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4-7.8) dans le groupe I338 et de 6.8 mmol/L (6.5-7.1) dans le groupe IGlar, sans différence significative entre les traitements (0.3 mmol/L [de -0.5 à 1.1] ; p=0.46). 

I338 et IGlar ont été bien tolérés par les patients, d’une manière générale. Des évènements indésirables ont été rapportés par 15 (60%) patients du groupe I338 et par 17 (68%) patients du groupe IGlar. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (trois [12%] patients dans chaque groupe) et nasopharyngite (cinq [20%] dans le groupe I338 et deux [8%] dans le groupe IGlar). La plupart des évènements indésirables ont été évalués comme bénins (47 évènements sur 68), et aucun évènement indésirable grave n’a été rapporté. (…). L’incidence d’hypoglycémie était faible dans les deux groupes (n=7 évènements dans le groupe I338 ; n=11 dans le groupe IGlar), sans épisodes sévères.

I338 apporte une amélioration dans le contrôle de la glycémie en toute sécurité, chez des patients atteints de diabète de type 2 naïfs de tout traitement insulinique ; sans évidence d’une différence d’efficacité en comparaison de l’insuline glargine, type d'insuline basale fréquemment administrée par voie sous-cutanée. 

La poursuite du développement de cette insuline en particulier, administrable per os, a été annulé du fait que les doses de I338 à administrer étaient élevées et, donc, la production des quantités requises pour prescription à un large public a été jugé non viable sur le plan commercial. L’amélioration des technologies impliquées dans le développement du produit est l’objectif de la recherche actuelle. Inge B Halberg, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #DiabèteDeType1 #BCG Thérapie BCG du Diabète de Type 1 : Rétablissement d’un Équilibre Immunitaire et Métabolique

Le Bacille Calmette-Guerin abaisse les niveaux de HbA1c à des niveaux proches de la normale. L'administration de BCG à doses multiples produit un retour à des valeurs de glycémie normales en trois ans environ sans provoquer d'hypoglycémie. Le BCG est efficace même chez des sujets diabétiques de type 1 depuis de longues années. L'effet du traitement persiste même après l'interruption de l'administration de BCG.

Le Vaccin Bilié de Calmette et Guérin (BCG) est un microorganisme développé comme vaccin contre la tuberculose il y a 100 ans ; il a été utilisé comme traitement contre le cancer de la vessie il y a 40 ans. Plus récemment, le BCG s’est montré prometteur comme traitement contre le diabète de type 1 (DT1) et plusieurs autres maladies autoimmunes.

Dans le cas du DT1, le BCG a permis de rétablir des niveaux de glycémie quasi normaux, même chez des patients atteint d’une pathologie diabétique à un stade avancé depuis plus de 20 ans. Cet effet cliniquement important peut être obtenu grâce au réajustement du système immunitaire et le passage d’un métabolisme du glucose avec phosphorylation oxydative très active [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très bas] à une glycolyse aérobie [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très élevé], pour la production d’énergie. Le décryptage des mécanismes soutient l’hypothèse hygiéniste et révèle la synergie entre immunité et métabolisme lors de l’inoculation mycobactérienne chez les êtres humains à l’heure actuelle. Willem M. Kühtreiber, Denise L. Faustman, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 29 décembre 2018    

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #MEDI0382 #GLP-1 #récepteurduglucagon Effets de l’administration de MEDI0382, agoniste des récepteurs au GLP-1 et au glucagon, chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2 : étude de phase 2a en double-aveugle à dose croissante randomisée, contrôlée

Marlon Brando en 1973. Marlon Brando a souffert, plus tard, d'obésité (140 kg pour 1m75) et de diabète de type 2
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Marlon_Brando#/media/File:Marlon-brando-1.jpg

La perte de poids est un point clé dans la gestion des patients obèses ou en surpoids, également atteints de diabète de type 2. Il n’existe que peu de traitements du diabète de type 2 permettant simultanément d’obtenir simultanément un contrôle de la glycémie et une perte de poids significative sur un plan clinique. Notre but était d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’innocuité d’un traitement avec MEDI0382, un agoniste des récepteurs au glucagon-like peptide-1 et au glucagon développé dans le but d’apporter un contrôle de la glycémie et une perte de poids, chez des patients atteints de diabète de type 2.

Cette étude combinée en double-aveugle, randomisée, contrôlée, à posologie multiple croissante (MAD) et de phase 2a, a été réalisée dans 11 sites de recherche clinique (hôpitaux, et CROs) situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 65 ans atteints d’un diabète de type 2 contrôlé (hémoglobine glyquée A_1c [HbA_1c] se situant à 6.8-8.5% au dépistage) et un Indice de Masse Corporelle se situant entre 27 kg/m² et 40 kg/m². Un système internet de réponse interactive était utilisé pour répartir les patients de manière aléatoire pour recevoir MEDI0382 ou le placebo. Les patients ont été répartis de manière aléatoire 2:1 dans les cohortes A-C et 3:1 dans les cohortes D et E dans la partie MAD de l’étude, et 1:1  dans la portion d’étude de phase 2a. La randomisation était effectuée par un opérateur tiers, qui n’était pas partie prenante dans la conduite de l’essai clinique comme tel.  

Ni les pharmaciens, ni les participants, ni le personnel du site de l’étude impliqué dans le traitement et l’évaluation des sujets de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée quotidienne d’une dose de 300 μg au plus de médicament à l’étude pendant 22 jours - ou moins dans le groupe MAD -, et une dose de 200 μg au plus pendant 41 jours - ou moins au cours de la portion de phase 2a-. Les deux critères principaux de la portion phase 2a étaient: 

1. le changement à partir de la ligne de base jusqu’au jour 41 de l’aire sous la courbe indiquant l’évolution de la glycémie 0-4h (AUC_0-4h)  à la suite d’un test de tolérance après prise d’un repas varié (MMTT – mixed meal tolerance test dans le texte), évaluation faite chez tous les patients qui avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude, et dont les mesures étaient prises à la ligne de base et au jour 41 

2. le changement en poids corporel à partir de la ligne de base. 

1. et 2. étaient évalués dans la population en intention de traiter (ITT). Les analyses d’innocuité ont été faites chez tous les participants qui avaient reçu un médicament, quel qu’il soit, au cours de l’étude, en fonction du traitement qui leur était prescrit.

Les patients ont été recrutés entre le 9 décembre 2015 et le 24 février 2017. 61 patients ont été désignés au hasard pour rejoindre la partie MAD de l’étude (42 pour recevoir MEDI0382 et 19 pour recevoir pour recevoir le placebo). 51 patients ont été désignés pour participer à la phase 2a ; 25 d’entre eux pour recevoir MEDI0382 et 26 pour recevoir le placebo. Dans la phase 2a, trois patients du groupe MEDI0382 et un patient du groupe placebo sont sortis d’étude, tous du fait d’événements indésirables. 22 (88%) patients du groupe MEDI0382 et 25 (96%) patients dans le groupe placebo ont reçu au moins une dose de médicament et leurs paramètres d’évaluation mesurés à la ligne de base et au jours 41. 

L’aire sous la courbe AUC_0-4h post MMTT a significativement diminué chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (moyenne des moindres carrés [MMC] -32.78% [Intervalle de Confiance -IC- 90% de -36.98 à -28.57] versus -10.16% [de -14.10 à -6.21], la différence moyenne en résultant étant de -22.62% [de -28.40 à -16.85] ; p<0.0001). 

Dans la population en ITT, la réduction en poids corporel était significativement plus élevée chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (MMC -3.84 kg [IC 90% de -4.55 à -3.12] versus -1.70 kg [de -2.40 à -1.01], la différence moyenne s’établissant à 2.14 kg [de -3.13 à -1.31] ; p=0.0008). 

La proportion de patients présentant un événement indésirable lié au traitement (EILT) était similaire entre les différents groupes de traitement (22 [88%] sur 25 dans le groupe MEDI0382 versus 23 [88%] sur26 dans le groupe placebo) ; troubles gastrointestinaux (18 [72%] versus 13 [40%]) et appétit diminué (cinq [20%] versus aucun) sont survenus plus fréquemment dans le groupe MEDI0382 que dans le groupe placebo. Aucun participant du groupe MEDI0382 n’a présenté d’EILT de grade 3 ou plus (versus deux [8%] dans le groupe placebo).

Le MEDI0382 a le potentiel de provoquer des réductions significatives de la glycémie et du poids corporel chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2. Philip Ambery, FRCP, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2018

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabètedetype1 #exclusif #glycémie #monitorage Monitorage continu de la glycémie en temps réel chez des adultes atteints de diabète de type 1 et prise de conscience altérée de leur hypoglycémie ou hypoglycémie sévère traitée avec de multiples injections quotidiennes d’insuline (HypoDE) : essai multicentrique randomisé et contrôlé

Le coureur automobile Charlie Kimball (USA) est équipé d'un dispositif médical de contrôle de la glycémie Dexcom.
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/thebusybrain/4463162379 

L’efficacité d’un monitorage continu de la glycémie en temps réel (rtCGM) en évitement de l’hypoglycémie chez des individus à risque atteints de diabète de type 1 traités avec de multiples injections quotidiennes d’insuline (MDI) reste inconnue. Notre but était de définir si l’incidence et la sévérité de l’hypoglycémie peut être diminuée par l’utilisation du trCGM chez ces sujets.

L’étude HypoDE était une étude multicentrique à groupes parallèles en ouvert, randomisée et contrôlée, effectuée sur une durée de 6 mois dans 12 services de traitement du diabète situés en Allemagne. Les participants éligibles étaient atteints d’un diabète de type 1 et présentaient un historique de prise de conscience altérée de leur hypoglycémie au cours de l’année précédente. Tous les participants étaient équipés d’un système rtCGM pendant 28 jours, puis étaient soumis à répartition aléatoire dans les groupes, en ouvert, pour être placés sous contrôle rtCGM (Système Mobile Dexcom G5) sur une durée de 26 semaines (groupe suivi) ou pour continuation de l’autocontrôle de leur glycémie (groupe contrôle). La randomisation par blocs avec répartition 1:1 des groupes était effectuée centralement, avec le site d’étude comme variable de stratification. La mise en aveugle des participants et des sites d’étude n’a pas été possible pour cet essai. Les participants appartenant au groupe de contrôle étaient équipés d’un système rtCGM invisible au cours de la phase de suivi (semaines 22 à 26). Le critère principal de l’étude était le nombre d’événements hypoglycémiques, ajusté par rapports aux valeurs de base (définis comme une glycémie ≤ mmol/L sur une durée ≥ 20 minutes) au cours de la phase de suivi. L’analyse sur l’ensemble des données recueillies comprenait des participants équipés du système rtCGM au cours des périodes de référence et des périodes de suivi. L’analyse en intention de traiter comprenait tous les participants randomisés. (…).

Entre le 4 mars 2016 et le 12 janvier 2017, 149 participants étaient répartis de manière aléatoire (n=74 dans le groupe de contrôle ; n=75 dans le groupe rtCGM) et 141 ont participé à la phase de suivi dans son entièreté (n=66 pour le groupe de contrôle et n=75 dans le groupe rtCGM). Le nombre moyen d’événements hypoglycémiques par 28 jours était diminué de 10.8 (Erreur Standard [ES]=10.0) à 3.5 (4.7) ; les réductions parmi les participants du groupe de contrôle étaient négligeables (de 14.4 [12.4] à 13.7 [11.6]). L’incidence des évènements hypoglycémiques a diminué de 72% chez les participants du groupe rtCGM (ratio du taux d’incidence 0.28 [Intervalle de Confiance [IC] 0.20-0.39], p<0.0001). 18 évènements indésirables graves ont été rapportés : sept dans le groupe de contrôle, dix dans groupe rtCGM, et un avant la randomisation. Aucun évènement n’a été considéré comme lié au dispositif médical investigué.

L’utilisation de rt CGM a réduit le nombre d’événements hypoglycémiques chez les sujets atteints de diabète de type 1 sous traitement MDI présentant une prise de conscience altérée de leur hypoglycémie ou hypoglycémie sévère. Prof Lutz Heinemann, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 février 2018

Financement : Dexcom Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #exclusif #diabètedetype1 #pompeàinsuline #glycémie Effet du recours à une pompe à insuline chez des adultes atteints de diabète de type 1 initialement traités à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline et soumis au monitorage continu de leur glycémie (DIAMOND) : étude multicentrique, randomisée, contrôlé

Insuline administrable par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuline

Le bénéfice du recours à un traitement à base de perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue ; CSII) chez des patients atteints de diabète de type I sous monitorage continu de leur glycémie (CGM) n’a pas encore été étudié. Notre but était d’évaluer les effets sur la glycémie lors d’un passage d’un traitement à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline (MDI) à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1 et placés sous CGM.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, 75 adultes atteints de diabète de type 1 dans le groupe CGM de l’essai DIAMOND étaient répartis de manière aléatoire par le truchement du site internet de l’étude et à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour continuer le traitement MDI ou pour passer au traitement CSII, avec poursuite de la CGM, pendant 28 semaines. Le critère principal d'évaluation était la période de temps au cours de laquelle la glycémie se situait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L). (…).

Entre le 14 avril 2015 et le 5 mai 2016, 75 participants au total ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes : [CGM + CSII ; 37 participants] et [CGM+MDI ; 38 participants]. Cette étude a été poursuivie jusqu’à son terme par 36 (97%) des 37 sujets du groupe CGM+CSII et 35 (92%) des 38 sujets de groupe CGM+MDI. La période moyenne de monitorage continu de la glycémie était de 6.7 jours par semaine (Déviation Standard [DS] 0.8) dans le groupe CGM+CSII et de 6.9 jours par semaine (0.3) dans le groupe CGM+MDI (p=0.86). Aucun participant du groupe CGM+CSII ayant poursuivi l’étude jusqu’au bout n’a interrompu le traitement CSII. 

Sur la période entière de suivi, la période moyenne au cours de laquelle la glycémie s’établissait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L) était de 791 minutes par jour (DS 157) dans le groupe CGM+CSII et de 741 minutes par jour (DS 225) dans le groupe CGM+MDI (différence intergroupe moyenne ajustée : 83 minutes, Intervalle de Confiance [IC] 95% 17-149 ; p=0.01). 

Les participants du groupe CGM+CSII ont présenté une plus grande diminution de glycémie moyenne par mesure continue CGM (p=0.005) et d’hyperglycémie (à partir de quatre mesures : p=0.007 pour une glycémie ˃ 180 mg/dL [˃10.0 mmol/L], p=0.02 pour une glycémie ˃ 250 mg/dL [13.9 mmol/L], p=0.04 pour une glycémie ˃ 300 mg/dL [˃16.6 mmol/L] p=0.02 pour l’aire sous la courbe calculée pour 180 mg/dL [10 mmol/L], mais aussi une augmentation de l’hypoglycémie par mesure continue CGM (p=0.0001 pour une glycémie < 70 mg/dL [<3.9 mmol/L], p=0.0002 pour une glycémie <60 mg/dL [<3.3 mmol/L], p=0.0009 pour une glycémie <50 mg/dL [<2.8 mmol/L], p=0.0002 pour l’aire sous la courbe calculée pour une glycémie de 70 mg/dL [3.9 mmol/L]. 

La moyenne du changement à 28 semaines en HbA_1c à partir de la ligne de base était de 0.3% (DS 0.9 ; 3.3 mmol/mol [DS 9.8]) dans le groupe CGM+CSII et de 0.1% (0.4 ; 1.1 mmol/mol [4.4]) dans le groupe CGM+MDI (p=0.32). 

De l’hypoglycémie sévère est survenue chez un participant dans le groupe CGM+MDI, ainsi que de la cétoacidose diabétique et de l’hypoglycémie sévère chez un participant pour chaque événement, dans le groupe CGM+CSII.

Nos résultats indiquent que le contrôle d’une glycémie se situant dans la fourchette 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) est améliorée par le recours à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, l’hypoglycémie biochimique était également augmentée dans cette étude, ce qui est important à prendre en considération lors de la prise en compte de ces résultats dans la pratique clinique.  Dr Roy W Beck, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 12 juillet 2017

Financement : Dexcom

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #glycémie #événementsmicrovasculaires Effet d’un contrôle intensif de la glycémie sur les résultats microvasculaires chez les patients atteints par le diabète de type 2 : méta-analyse de données individuelles d’essais randomisés contrôlés

Kit de mesure de la glycémie du patient diabétique.
Source iconographique: http://maxpixel.freegreatpicture.com/Testing-Diabetic-Sugar-Medical-Diabetes-Glucose-864849

Un contrôle intensif de la glycémie a pour objet la prévention de complications chez l’adulte atteint par le diabète de type 2. Notre objectif était d’évaluer plus précisément les effets d’un contrôle plus intensif de la glycémie, versus un contrôle moins intensif de la glycémie chez des adultes atteints par le diabète de type 2, sur le risque d’événements microvasculaires.

Dans cette méta-analyse, nous avons obtenu des données individuelles de patients désidentifiés extraites d’essais à grande échelle randomisés et contrôlés, de mesure des effets d’un contrôle intensif de la glycémie versus un contrôle moins intensif de la glycémie chez des patients atteints par le diabète de type 2, avec au moins 1 000 patients – années de suivi dans chaque groupe de traitement, et un minimum de 2 ans de suivi moyen sur un traitement randomisé. Les critères principaux d’évaluation standardisés et spécifiés et à l’avance étaient les événements rénaux (maladie rénale en phase terminale, « mort rénale », développement d’un taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min pour 1.73 m², ou le développement d’une néphropathie diabétique ouvertement déclarée), les événements oculaires (nécessité de photocoagulation ou de vitrectomie, développement d’une rétinopathie proliférative, ou progression d’une rétinopathie diabétique), et événements neurologiques (perte récente de sensibilité vibratoire, des réflexes de la hanche, ou du toucher léger). Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour calculer les estimations d’effets globaux.

Nous avons inclus quatre essais (ACCORD, ADVANCE, UKPDS, et VADT) avec 27 049 participants. 1 626 événements rénaux, 795 événements oculaires, et 7 528 événements neurologiques ont été enregistrés au cours de la période médiane de suivi (médiane 5.0 ans, Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-5.0). En comparaison d’un contrôle moins intensif de la glycémie, un contrôle plus intensif de la glycémie a eu pour résultat une différence absolue de -0.90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.22 à -0.58) en concentration moyenne de HbA_1c au terme du suivi. Le risque relatif était diminué de 20% pour ce qui est des événements rénaux (hazard ratio 0.80, IC 95% de 0.72 à 0.88 ; p<0.0001) et de 13% pour ce qui est des événements oculaires (0.87, de 0.76 à 1.00 ; p=0.04), mais n’était en revanche pas diminué pour ce qui est des événements neurologiques (0.98, de 0.87 à 1.09 ; p=0.68).

Un contrôle plus intensif de la glycémie sur 5 ans a réduit à la fois la prévalence des événements rénaux et les événements oculaires. L’abaissement du glucose reste important pour la prévention à long terme des complications microvasculaires chez les adultes atteints par le diabète de type 2. Prof Sophia Zoungas, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication, en ligne en avant-première, 29 mars 2017

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #monitorage Monitorage en continu chez des patient atteints de diabète de type 1 et conscience altérée de leur hypoglycémie (IN CONTROL) : essai croisé randomisé en ouvert

Capteur de glycémie Enlite et pompe à insuline Minimed
Source iconographique: https://www.medtronicdiabetes.com/products/enlite-sensor

Les patients atteints de diabète de type 1 ont souvent une conscience altérée de leur hypoglycémie. Notre but était d’évaluer si un monitorage en continu de leur glycémie (MCG) permet une amélioration de la glycémie et empêche la survenue d’hypoglycémie sévère, en comparaison du monitorage classique de la glycémie par prélèvement autopratiqué (MGPA), chez cette population à haut risque.

Nous avons effectué cet essai croisé randomisé en ouvert (IN CONTROL) dans deux centres médicaux situés aux Pays Bas. Les patients éligibles étaient des patients diagnostiqués comme souffrant d’un diabète de type 1 selon les critères de l’American Diabetes Association (ADA), âgés de 18 ans à 75 ans, présentant une conscience altérée de leur hypoglycémie confirmée par un score de Gold ≥ 4, et traités soit par administration en continu d’insuline par voie sous-cutanée, soit par injections multiples quotidiennes d’insuline – avec au moins trois MGPAs par jour. Après le dépistage, un rappel des méthodes de gestion du diabète, et une phase préliminaire d’évaluation des données MCG de ligne de base d’une durée de 6 semaines, nous avons réparti les patients (1:1) à l’aide d’une séquence d’allocation générée par ordinateur (par blocs de quatre) pour être soumis à soit 16 semaines de MCG suivies de 12 semaines de rinçage et 16 semaines de MGPA, ou 16 semaines de MGPA suivies de 12 semaines de rinçage et 16 semaines de MGC (où la phase MGPA était le contrôle). Au cours de la phase MCG, les patients ont utilisé un système MCG fonctionnant en temps réel composé d’une pompe Paradigm Veo équipée d’un transmetteur MiniLink et d’un capteur de glucose Enlite (Medtronic, CA, USA). Au cours de la phase MGPA, les patients étaient équipés d’un dispositif masquant les données recueillies, composé d’un appareil de monitorage continu de glycémie iPro 2 et d’un capteur de glucose Enlite, n’affichant pas les données de glycémie en temps réel. Le nombre de mesures MGPA effectuées par jour et de dispositifs MCG en place n’étaient pas standardisés entre les patients, afin de mimer des conditions réelles de vie. Au cours des deux périodes d’intervention, les patients se sont rendus dans les centres pour y effectuer leurs visites de suivi tous les mois, et étaient soumis à des consultations par téléphone 2 semaines après chaque visite, visant à informer les investigateurs des évènements indésirables, des épisodes d’hypoglycémie, etc.. ayant pu survenir.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la différence moyenne en pourcentage de période de temps passé en état de normoglycémie (4-10mmol/L) sur les périodes totales d’intervention, analysé sur la population en intention de traiter. Le critère secondaire d’évaluation était la survenue d’hypoglycémie sévère nécessitant l’intervention d’un tiers. (…).

Entre le 4 mars 2013 et le 9 février 2015, nous avons recruté et réparti 52 patients de manière aléatoire : 26 ont été soumis à la séquence MCG-MGPA et 26 à la séquence MPGA-MCG. La dernière visite de patient a eu lieu le 21 mars 2016. La durée de la période sous normoglycémie était plus élevée sous MCG que sous MPGA : 65.0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62.8-67.3) versus 55.4% (53.1-57.7 ; différence moyenne 9.6%, IC 95% 8.0-11.2 ; p<0.0001), avec à la fois une baisse de la durée de la période en hypoglycémie (c’est-à-dire glycémie ≤3.9 mmol/L [6.8% versus 11.4%, différence moyenne 4.7%, 3.4-5.9 ; p<0.0001]) et de la durée de la période en hyperglycémie (c’est-à-dire glycémie > 10 mmol/L [28.2% versus 33.2%, différence moyenne 5.0% ; 3.1-6.9 ; p<0.0001]). Au cours de la période sous MCG, le nombre d’évènements hypoglycémiques sévères étaient plus bas (14 évènements versus 34 évènements, p=0.033). Cinq évènements indésirables autres qu' hypoglycémie sévère sont survenus au cours de l’essai, mais aucun n’a été imputé à l’intervention propre à l’essai en cours. De plus, aucun évènement indésirable d’intensité faible à modérée ne s’est révélée liée à l’essai en cours.

MCG a augmenté la durée de la période de temps passé en normoglycémie et a diminué l’hypoglycémie sévère chez les patients atteints de diabète de type 1 et de conscience altérérée de leur hypoglycémie, en comparaison de MPGA. Nos résultats soutiennent l’application du concept MCG chez cette population à haut risque. Dr Cornelis A J van Beers, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 2016

Financement : Eli Lilly et Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabètedetype1 #glycémie #capteurflash #insuline Nouvelle technologie de surveillance de la glycémie et hypoglycémie dans le diabète de type 1 : un essai multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé

Système d'autosurveillance de la glycémie par capteur flash
Source: https://livingwithdandcd.com/2014/09/10/systeme-flash-dautosurveillance-du-glucose-freestyle-libre-un-essai-dun-mois/

Le contrôle étroit de la glycémie dans le diabète de type 1 permet de retarder le déclenchement des complications macrovasculaires et microvasculaires propres au diabète ; cependant, il est nécessaire d’opérer un contrôle étroit des niveaux de glucose, afin d’empêcher la survenue d’hypoglycémies. Notre but était d’évaluer si un capteur flash de fabrication industrielle permettant la surveillance de la glycémie en temps réel, en comparaison des tests d’autosurveillance du glucose permettait de réduire les risque d’hypoglycémie chez des patients atteints de diabète de type 1.

Dans cette étude multicentrique, prospective, ouverte, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients adultes atteints de diabète de type 1 bien contrôlé (HbA_1c≤58 mmol/mol [7.5%]) dans 23 centres de traitement du diabète situés en Europe. Après deux semaines de port du capteur à l’aveugle ; les participants pratiquant des lectures de glycémie sur au moins 50% de la période ont été randomisés (1:1) pour monitorage de leur glycémie  par capteur flash (groupe d’intervention) ou par autosurveillance de la glycémie à l’aide de bandelettes de glucose capillaire (groupe contrôle). La randomisation a été effectuée par système centralisé à l’aide d’une méthode de minimisation des biais dépendant du centre d’étude et du mode d’administration de l’insuline. À la fois les participants, les investigateurs, et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la période de temps passée en hypoglycémie (<3.9 mmol/L [70mg/dL]) entre la ligne de base et 6 mois dans l’ensemble d’analyse intégral (tous les participants et participantes randomisés ; excluant celles présentant un test de grossesse positif au cours de l’étude). (…).

Entre le 4 septembre 2014 et le 12 février 2015, nous avons recruté 328 participants. Après de dépistage à la ligne de base, 241 participants au total ont été répartis de manière aléatoire : 120 participants dans le groupe d’intervention et 121 dans le groupe de contrôle, avec obtention de résultats d’évaluation chez 119 et 120 d’entre eux, respectivement. La période moyenne d’hypoglycémie est passée de 3.38 h/ jour à la ligne de base à 2.03 h/jour à 6 mois (changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base -1.39) dans le groupe d’intervention et de 3.44h/jour à 3.27h/jour dans le groupe de contrôle (-0.14) ; avec une différence intergroupe de -1.24 (Erreur Standard [ES] 0.239 ; p<0.0001), équivalent à une diminution de 38% de la période passée en hypoglycémie chez les participants du groupe d’intervention.

Aucune hypoglycémie ni de problèmes de sécurité d’essai dus au dispositif médical (capteur) n’ont été relevés. 13 événements indésirables liés au capteur ont été rapportés chez dix participants – quatre allergies (une sévère et trois modérées) ; une démangeaison (faible) ; une éruption cutanée (faible) ; quatre symptômes sévères au niveau du site d’insertion ; deux érythèmes (un sévère, un faible) ; et un œdème (modéré). Il y a eu dix événements indésirables graves (cinq dans chaque groupe) rapportés par neuf participants ; aucun n’était lié au dispositif (capteur).

Le test innovant de glycémie par capteur flash a réduit la période d’hypoglycémie chez les adultes avec un diabète de type 1 non contrôlé. De futures études sont nécessaires pour évaluer l’efficacité de cette technologie chez des patients au diabète moins bien contrôlé et chez les patients plus jeunes. Prof Jan Bolinder, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2016

Financement : Abbott Diabetes Care

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #diabète #glycémie #OGTT # HbA1c Effet de la définition du diabète sur la surveillance globale de la prévalence du diabète et de son diagnostic : analyse mutualisée de 96 études basées sur la population avec 331 288 participants

Traitement du diabète de type 1. Greffe d’îlots de Langerhans. Les cellules béta sont regroupées sous la forme de petits îlots au sein du pancréas (Îlots de Langerhans). Bien qu’elles n’occupent au total qu’un volume de quelques mm3, ces cellules assurent la totalité de la sécrétion diinsuline. Leur destruction est à l’origine du diabète de type 1. Taille de l’image : 1,1 mm. © F. Pattou

Source iconographique et légendaire :  http://presse-inserm.fr/diabete-nouvelles-avancees-pour-la-therapie-cellulaire/14879/

Un sujet est dit diabétique sur la base de différents biomarqueurs, incluant la glycémie à jeun (FPG), le décours du glucose plasmatique sur 2h au cours d’un test oral de tolérance au glucose (2hOGTT), et le taux de HbA_1c . Nous avons étudié l’effet des différentes définitions sur à la fois la prévalence du diabète dans la population, et la classification de sujets non précédemment diagnostiqués comme atteints de diabète versus ne pas être atteint de diabète dans une analyse de données mutualisées provenant d’examens d’études effectuées auprès de la population effectuées dans différentes régions.

Nous avons utilisé les données extraites de 96 études effectuées auprès de la population, au cours desquelles étaient mesurées au moins deux biomarqueurs utilisés pour définir le diabète. Le diabète était défini à l’aide des taux d’HbA_1c  (HbA_1c≥ 6.5% ou historique de diagnostic de maladie diabétique  ou de traitement avec insuline ou de traitement médicaments hypoglycémiants à prise per os) en comparaison de soit la seule FPG ou FPG-ou-2hOGTT ; par définition : (FPG ≥ 7.0 mmol/L ou 2hOGTT≥11.1 mmol/L ou historique de diabète ou avec l’insuline ou médicaments hypoglycémiants à prise per os). Nous avons calculé la prévalence du diabète, en tenant compte d’un plan d’enquête complexe et des échantillons d’études pondérés. Nous avons comparé les prévalences du diabète à l’aide de diverses définitions graphiques et par des analyses de régression. Nous avons calculé la sensibilité et la spécificité du diagnostic de diabète sur les base du taux d’HbA_1c en comparant avec le diagnostic basé sur la glycémie sur une population non diagnostiquée au préalable (c’est – à – dire en excluant les sujets avec historique de diabète ou sous insuline ou sous médicaments hypoglycémiants). Nous avons calculé la sensibilité et la spécificité de chaque étude, puis mutualisé les résultats  à l’aide d’un modèle à effets aléatoires. Nous avons étudié les sources d’hétérogénéité de sensibilité par des méta-régressions avec un éventail de caractéristiques d’études sélectionnées à priori.

La prévalence du diabète, basée sur les mesures de FPG ou de 2hOGTT était en corrélation avec la prévalence basée sur la mesure de la seule FPG (r=0.98), mais était plus élevée par 2-6 points de pourcentage à différents niveaux de prévalence. La prévalence basée sur la HbA_1c était moins élevée que la prévalence basée sur la FPG dans 42.8% des études stratifiées selon l’âge et le sexe, plus élevée dans 41.6% et de même prévalence pour les deux paramètres précités pour les derniers 15.6%. La variation entre études, pour ce qui est de la relation entre les prévalences de maladie diabétique basée sur la glycémie et basée sur les taux de HbA_1c était partiellement liée à l’âge des participants, suivi par le logarithme naturel par personne et par unité de produit intérieur brut, l’année au cours de laquelle l’étude avait été effectuée, l’Indice de Masse Corporelle (IMC) moyen et si l’étude sur la population était nationale, sous-nationale, ou circonscrite à des communautés spécifiques.

Le diabète, défini par un taux de HbA_1c de 6.5% ou plus montrait une sensibilité mutualisée de 52.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 51.3-54.3%) et une sensibilité mutualisée de 99.74% (99.71-99.78%) en comparaison d’une FPG de 7.0 mmol/L ou plus pour le diagnostic des participants non précédemment diagnostiqués ; à titre de comparaison, la sensibilité pour ce qui est du diabète défini par le FPG-ou-2hOGTT était de 30.5% (28.7-32.3%). Aucune des caractéristiques présélectionnées d’étude n’a expliqué l’hétérogénéité de sensibilité entre HbA_1c versus FPG.   

Différents biomarqueurs et définition du diabète peuvent fournir différentes estimations de prévalence du diabète sur une population, et identifier de manière différente les personnes sans diagnostic préalable comme diabétiques. L’utilisation d’une définition du diabète basée sur la seule mesure des taux d’HbA_1c dans les enquêtes de santé ne permettra pas d’identifier une proportion substantielle de personnes non diagnostiquées comme diabétiques au préalable, et qui le seraient à l’aide d’un test de glycémie.   NCD Risk Factor Collaboration (NCD-Risk), dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 21 juin 2015

Financement : Wellcome Trust, National Institutes of Health

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

#thelancetdiabetes&endocrinology #glycémie #pancréasartificiel #pompe #insuline #glucagon Contrôle nocturne de la glycémie à l’aide d’un pancréas artificiel à double hormones ou d’un pancréas artificiel à simple hormone, ou à l’aide d’une pompe à insuline conventionnelle chez des patients enfants et adolescents atteints de diabète de type 1 en ambulatoire : essai ouvert randomisé et contrôlé

Le "pancréas artificiel' mesure en continu la glycémie, puis ajuste et délivre la dose d'insuline nécessaire pour ramener le taux de sucre dans le sang à la normale. Ce système en cours de développement permettrait aux diabétiques de mieux vivre avec cette maladie chronique © Wahid Mendil, CRDP de l'académie de Versailles.

Les bénéfices complémentaires d’un pancréas à double hormone (insuline et glucagon) en comparaison d’un pancréas à simple hormone n’a pas encore été étudié chez les patients jeunes en conditions ambulatoires sans restriction. Nous avons évalué l’efficacité de trois systèmes pour le contrôle de la glycémie nocturne chez les enfants et adolescents atteints de diabète de type 1.

Nous avons effectué un  essai  aléatoire croisé, constitué de trois groupes distincts chez des enfants âgés de 9-17 ans atteints de diabète de type 1 participant à un camp pour diabétiques au Canada.  À l’aide d’enveloppes scellées, les enfants ont été répartis de manière aléatoire 1:1:1:1:1:1 par blocs de 6 pour subir trois interventions (pancréas artificiel à simple hormone, pancréas artificiel à hormone double, et thérapie conventionnelle par distribution d’insuline en sous-cutané par pompe). Chaque intervention était appliquée durant trois nuits consécutives. À la fois les participants, le personnel et les investigateurs évaluateurs de l’étude avaient accès au tableau de distribution des traitements. Le critère principal mesuré était le pourcentage de période de temps passé avec une glycémie inférieure à 4.0 mmol/L entre 23h00 et 07h00. L’analyse a été réalisée sur population en intention de traiter. Une valeur de p inférieure à 0.0167 a été considérée comme significative sur un plan statistique. (…).

Entre le 30 juin 2014 et le 9 août 2014, nous avons recruté 33 enfants dont la moyenne d’âge était de 13.3 ans (Déviation Standard 2.3 ; valeurs extrêmes de l'âge des sujets de la population : 9ans -17ans).  Le pourcentage médian de période de temps passé avec une glycémie inférieure à 4.0 mmol/L était de 0% (Intervalle Interquartile -IQR- 0.0-2.4) au cours des nuits avec le pancréas artificiel à double hormone, 3.1% (0.0-6.9) au cours des nuits avec le pancréas artificiel à simple hormone (p=0.032), et 3.4% (0-11.0) au cours des nuits avec la thérapie conventionnelle par pompe (p=0.0048 comparé au pancréas artificiel à double hormone et p=0.32 comparé au pancréas artificiel à simple hormone).

15 événements hypoglycémiques (<3.1 mmol/L pendant 20 minutes glycémie mesurée par glucose-sensor puis confirmée par glycémie capillaire <4.0 mmol/L) ont été relevés au cours des nuits avec thérapie conventionnelle par pompe en comparaison des quatre événements relevés sous système de thérapie à simple hormone et de 0 événement noté sous système de thérapie à double hormone. Tous les résultats obtenus étaient indépendants de l’ordre dans lequel les enfants et les jeunes adultes recevaient les interventions.

Le pancréas artificiel à double hormone pourrait améliorer le contrôle de la glycémie chez les enfants et les adolescents atteints de diabète de type 1. Des études en ambulatoire de plus grande ampleur sont maintenant nécessaires. Dr Ahmad Haïdar, PhD et al, dans The Lancet Endocrinology & Diabetes, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2015

Financement : Canadian Diabetes Association, Fondation J A De Sève.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Héritabilité des variations de la réponse glycémique à la metformine : étude sur génome entier des aspects complexes

Mécanisme d'action de la Metformine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/le-medicament-en-premiere-ligne-dans-le-traitement-du-diabete-de-type-2-devoile-ses-secrets-de-fonctionnement

La metformine est le premier produit administré per os utilisé dans le traitement du diabète de type 2 ; toutefois, la réponse glycémique à ce médicament est très variable. La compréhension de la contribution de la génétique à la réponse à la metformine pourrait améliorer les possibilités de personnalisation des traitements à base de metformine. Notre but était d’établir l’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine à l’aide d’une méthode d’analyse des aspects complexes sur génome entier (méthode GCTA).

Dans cette étude GCTA, nous avons obtenu des données sur les concentrations en HbA_1c avant et pendant les traitements à la metformine extraites de l’étude "Audit et Recherche sur Génétique du Diabète" à Tayside, Ecosse (étude GoDARTS), qui inclut une cohorte de patients atteints de diabète de type 2, liée à des bases de données exhaustives et à une étude d’association sur génome entier. Nous avons appliqué la méthode GCTA afin d’estimer l’héritabilité pour quatre paramètres de la réponse glycémique à la metformine : diminution absolue en HbA_1c, diminution en proportion de HbA_1c, diminution ajustée en HbA_1c, atteinte ou non de la proportion cible de HbA_1c de moins de 7% (53 mmol/mol), avec ajustement pour la valeur de HbA_1c à la ligne de base et ajustement pour des co-variables clinique connues. L’estimation de l’héritabilité sur le plan chromosomique a été utilisée pour obtenir des données supplémentaires pour ce qui est de l’architecture génétique.

5 386 sujets ont été inclus dans l’ensemble des données, dont 2 085 montraient suffisamment de données permettant de définir la réponse glycémique à la metformine. L’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine a montré une variabilité fonction du phénotype, avec une héritabilité de 34% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1-68 ; p=0.022) pour ce qui est de la diminution en valeur absolue en HbA_1c, ajustée par rapport aux valeurs d’HbA_1c obtenues au cours du prétraitement. Les estimations en termes d’héritabilité sur le plan chromosomique suggèrent que la contribution génétique provient probablement de variations individuelles réparties dans génome, produisant chacune un effet faible à modéré, plutôt qu’à partir d’un nombre réduit de loci ayant chacun un effet important.

La réponse glycémique à la metformine est héréditaire, ainsi, la réponse glycémique à la metformine est, en partie, intrinsèquement liée aux variations biologiques individuelles. Des analyses génétiques plus poussées pourraient nous permettre une meilleure mise au point de protocoles stratifiés pour le décryptage des mécanismes d’action de la metformine. Dr Kaixin Zhou PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 19 mars 2014

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Senseurs d’énergie du VMH et réponses à l’hypoglycémie

Mécanisme d'action proposé du 26RFa dans le contrôle hypothalamique de la prise alimentaire. Le 26RFa produit par les noyaux de l'hypothalamus ventromédian (VMH) et de la zone hypothalamique latérale stimulent les neurones à Neuropeptide Y du noyau arqué (Arc) par l'activation du GPR 103. Le relâchement de NPY dans le noyau arqué qui en résulte inhibe à son tour l'activité des neurones à préopiomélanocortine (POMC) par l'inhibition des récepteurs Y1 et Y5, menant à la stimulation de l'appétit. In Frontiers in Neuroendocrinology Volume 32, Issue 4, October 2011, Pages 387 - 397*
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091302211000501

L’hypoglycémie produit des réponses neurales et hormonales complexes permettant le retour de la glycémie à des niveaux normaux. Le glucose, les substrats métaboliques et leurs transporteurs, les neuropeptides, les neurotransmetteurs altèrent la fréquence de décharge propre aux neurones sensibles au glucose situés dans l’hypothalamus ventromédian (VMH). Ces neurones « surveillent » l’état énergétique et soumettent à régulation le relâchement de neurotransmetteurs, instigateurs d’une réponse contre-régulatrice appropriée. Sous des conditions physiologiques normales, ces mécanismes permettant le maintien d’une glycémie dont les fluctuations restent contenues à l’intérieur de marges relativement étroites. Cependant, des antécédents d’hypoglycémie et de diabète peuvent mener à des phénomènes d’altération des réponses contre-régulatrices au niveau cérébral. Clairement, les mécanismes en jeu dans la détection et la réponse à l’hypoglycémie, ainsi que la physiopathologie impliquée dans les défauts de contre-régulation dans le diabète sont complexes ; ainsi, une meilleure connaissance des mécanismes permettra le développement de thérapies de prévention et de réduction des risques d’hypoglycémie. Owen Chan et Robert Sherwin, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 905, publication en ligne en avant – première, 21 septembre 2013

*La vignette ci-dessus est un exemple du rôle cardinal du VMH dans l'intégration d'autres mécanismes physiologiques - prise alimentaire en l'occurrence - , au delà de celle du métabolisme énergétique (note du traducteur)

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Directions prises par les facteurs de risques cardiométaboliques avant diagnostic de trois sous-types de diabète de type 2: analyse post-hoc de l’étude longitudinale de cohorte Whitehall II

Facteurs environnementaux et génétiques favorisant le stress oxydant et mécanismes impliqués dans l'induction de l'insulinorésistance et du diabète de type 2 par le stress oxydant. ERO: espèces réactives oxygénées. In Médecine des Maladies Métaboliques Volume 6, Issue 4, September 2012, Pages 327-331
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1957255712704236

La majorité des cliniciens s’accordent sur le fait que le diabète de type 2 montre des caractéristiques hétérogènes, mais ni les actions de prévention, ni les traitements n’ont été classés de manière systématique. Afin d’étudier l’hétérogénéité de la maladie, nous avons analysé chez des patients diagnostiqués sur la base de mesures de glycémie à jeun, chez des patients diagnostiqués sur la base d’une mesure de glycémie 2 h après administration de glucose par voie orale, et chez des patients diagnostiqués sur la base des deux critères de mesure ; si l’évaluation de la pathogénèse ou des risques cardiovasculaires en était influencée.

Nous avons effectué l’analyse rétrospective des trajectoires des facteurs de risques cardiométaboliques et de 10 ans de risques cardiovasculaires dans l’étude de cohorte prospective Whitehall II, à l’aide d’une modélisation multiniveaux de données longitudinales. Les participants ont été diagnostiqués à l’aide d’un test de tolérance orale au glucose - OGTT - (administration d’une dose bolus de 75 g de glucose par voie orale). Nous avons classé les patients diagnostiqués diabétiques type 2 en trois sous-groupes : diagnostic établi sur la base d’une mesure de glycémie à jeun, diagnostic établi sur la base d’une mesure de glycémie 2 h après administration de glucose, et diagnostic établi sur la base des deux mesures de glycémie. Nous avons aussi développé un arbre de classification pour identification des individus les plus vraisemblablement concernés par un profil de glycémie élevé à jeun et 2 h après administration de glucose ; mais uniquement chez ceux dont les valeurs de glycémie à jeun étaient disponibles.

La durée médiane de suivi s’est élevée à 14,2 ans ; totalisant 15 826 personnes examinées (1991-2009). Sur 10 308 sujets, 6843 ont été inclus et 6 569 étaient déclarés exempts de diabète. 274 cas de diabète de type 2 ont été identifiés : 55 montraient uniquement des valeurs de glycémie à jeun élevées, 148 montraient uniquement des valeurs de glycémie élevées 2 h après administration de glucose, et 71 montraient des valeurs de glycémie élevées à jeun et 2h après administration de glucose. Au diagnostic, les participants avec des valeurs de glycémie à jeun et 2h après administration de glucose élevées avaient un Index de Masse Corporelle (IMC) plus élevé (30,9 kg/m² [Déviation Standard – DS – 5,7]) que ceux avec des valeurs de glycémie élevées à jeun uniquement (28,4 kg/m² [4,4] ; p=0,0009) ou des valeurs de glycémie élevées 2 h après administration de glucose uniquement (27,9 kg/m² [4,9] ; p<0,0001). Les concentrations moyennes en hémoglobine glyquée A_1c étaient également plus élevées dans le groupe glycémie à jeun et 2 h après glucose élevées (7,4% [1,6]) que dans les sous- groupes glycémie à jeun (5,9% [0,5] ; p<0,0001) ou glycémie 2 h après glucose (5,9% [0,6] ; p<0,0001). De plus, le sous-groupe glycémie à jeun + 2 h après glucose a montré une proportion plus élevée de sujets avec risque cardiovasculaire modéré ou élevé que le sous-groupe glycémie à jeun uniquement (p=0,02). Un schéma classique de décompensation de la cellule β avant le diagnostic était observé seulement dans le sous-groupe à jeun + 2 h après glucose. Enfin, les concentrations en glucose et la résistance à l’insuline ont augmenté plus rapidement avant le diagnostic dans ce sous-groupe à jeun + 2 h après glucose que dans le sous-groupe à jeun uniquement ou le sous-groupe 2 h après glucose.

Les patients avec un diagnostic de diabète de type 2, établi sur la base d’observations de glycémie augmentée à jeun ou 2 h après administration de glucose, ou les deux, montrent des risques cardiométaboliques distincts avant diagnostic. Dr Kristine Færch PhD et al, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication 21 February 2013

Financement: UK Medical Research Council, UK Economic and Social Research Council, British Heart Foundation, UK Health and Safety Executive, UK Department of Health, US National Heart Lung and Blood Institute, US National Institute of Aging, US Agency for Health Care Policy Research, and John D and Catherine T MacArthur Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Canalisation de la glycémie: variations dans les canaux ioniques et perturbation de l'homéostasie du glucose

"Les effets sur les niveaux de glucose incluent notamment son absorption à partir de l'intestin et son relâchement par le foie. Ce dernier a lieu par catabolisme du glycogène et par néoglucogénèse; ces deux voies étant inhibées par l'insuline. Le glucose est retiré du système par sa captation par les cellules, plus particulièrement les cellules des muscles et les cellules du tissu adipeux, par un processus qui requière l'insuline. Des résultats récents montrent que le Système Nerveux Central (SNC) possède aussi des sensors au glucose agissant sur la glycémie, soumettant partiellement la néoglucogénèse à régulation."
Source iconographique et légendaire: Evan D. Rosen and Bruce M. Spiegelman - Nature 444, 847-853 (14 December 2006)
Brain=Cerveau
Diet=Alimentation
Intestine=Intestin
Glucose=Glucose
Liver=Foie
Fat=Tissu adipeux
Muscle=Muscle
Insulin=Insulin
Pancreas=Pancréas

Le maintien de l'homéostasie du glucose dans le sang est un processus complexe, dépendant de la sécrétion des hormones des ilôts du pancréas. La sécrétion hormonale est couplée à l'entrée du calcium dans les cellules des ilôts, résultat de l'activité électrique régénérative de ces cellules. Donc, les mécanismes ioniques soumettant l'entrée du calcium dans les cellules des ilôts à régulation sont cruciaux pour le maintien de l'homéostasie du glucose. Des études d'association sur le genome entier (GWAS) ont permis l'identification de polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs), incluant cinq sous-unités de gènes, localisées dans les canaux ioniques, ou associées aux canaux ioniques; montrant ce faisant une association avec les pathologies humaines caractérisées notamment par des dysglycémies.

Cette revue de littérature met l'accent sur les polymorphismes et les mutations des gènes codant pour les canaux ioniques associés aux perturbations de l'homéostasie du glucose chez l'homme; discutant également de leur potentiel rôle de modulateur de la sécrétion des hormones des ilôts. Jerod Scott Denton and David Aaron Jacobson, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 756, online 29 november 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ   

Effets d'une forte baisse de la glycémie sur la structure du cerveau chez des personnes atteintes de diabète de type 2 (étude ACCORD MIND): une sous - étude randomisée ouverte

Les variations de la glycémie ont un effet délétaire sur le cerveau. Source: www.qualityhealthguides.com/hypoglycemia-dama...

Les personnes atteintes de diabète de type 2 ont un risque d'altération des fonctions cognitives et d'atrophie du cerveau. Notre but était de comparer les effets d'un contrôle élevé de la glycémie versus un contrôle standard de la glycémie sur les fonctions cognitives et le volume du cerveau.

L'étude Mémoire et Diabète (MIND) - Memory in Diabetes dans le texte - a été effectuée sur 52 sites cliniques en Amérique du Nord; et fait partie du groupe Action pour le contrôle du Risque Cardiovasculaire dans le Diabète (ACCORD) - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes dans le texte - , et est un essai randomisé en double groupe factoriel parallèle deux par deux.

Les participants (âgés de 55 à 80 ans), atteints d'un diabète de type 2 avec des concentrations élevées d'hémoglobine glyquée HbA1c (> 7,5 %; > 58 mmol/mol) et avec risque cardiovasculaire élevé, ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement intensif pour le contrôle de la glycémie avec pour cible d'atteindre des niveaux de concentration en HbA1c inférieurs à 6% (42 mmol/mol); ou un traitement standard pour le contrôle de la glycémie avec pour cible d'atteindre des niveaux de concentration en HbA1c inférieurs à 7,0-7,9% (53 - 63 mmol/mol). La randomisation était réalisée à l'aide d'un système centralisé internet; le protocole d'affectation des traitements étant ouvert et connu du personnel de l'étude clinique et des participants à l'étude.

Nous avons évalué:

1. les fonctions cognitives par le score aux tests de substitution (DSST) - Digit Symbol Substitution Test dans le texte - comme paramètre de mesure principal des fonctions cognitives (modèle statistique de mesure de différence intergroupe: modèle à effets mixtes).

2. le Volume Total du Cerveau (TBV) - Total Brain Volume dans le texte - comme pararamètre de mesure principale de structure cérébrale par IRM (modèle statistique de mesure de différence intergroupe: ANCOVA). (...)

Nous avons enrôlé 2977 patients d'âge moyen 62,5 ans; (déviation standard: 5,8) qui avaient été répartis au hasard dans les groupes de traitements de l'étude ACCORD. Notre analyse congnitive primaire a été réalisée sur des patienst avec un score DSST mesuré à 20 mois et à 40 mois: 1378 patients ont reçu le traitement intensif, et 1416 patients ont reçu le traitement standard. Sur les 614 patients chez lesquels une mesure de l'IRM à la ligne de base a été effectuée, nous avons inclus 230 patients recevant le traitement intensif et 273 patients recevant le traitement standard à notre analyse de l'IRM à 40 mois. Il n'y avait pas de différence significative sur les scores moyens DSST à 40 mois entre les traitements (p=0,2297). En revanche, le groupe recevant le traitement intensif montrait une TBV moyenne très significativement plus élevée que dans le groupe recevant le traitement standard (p=0,0007).

Malgré des différences significatives en termes de TBV, en faveur de la distribution aux patients d'un traitement intensif, les résultats sur les fonctions cognitives n'ont pas montré de différence significative entre le groupe de traitement intensif et le groupe de traitement standard. (...) Par ailleurs, une mortalité augmentée des participants dans le groupe de traitement intensif ne permet pas, au bilan, de soutenir l'usage d'un traitement intensif pour réduire les effets adverses sur le cerveau des patients atteints de diabète de type 2. Dr Leonore J Launer PhD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 28 September 2011

Source: http://www.thelancet.com/ Traduction et adaptation: NZ