#Cell #cellulecancéreuse #lymphocyteT #nicheimmunosuppressive Les cellules cancéreuses quiescentes résistent à l'attaque des lymphocytes T en formant une niche immunosuppressive

High immune infiltration = Infiltration immunitaire élevée
Low immune infiltration = Infiltration immunitaire faible
Proliferative Cancer cell = Cellule cancéreuse proliférante
Quiescent Cancer cell = Cellule cancéreuse quiescente
T cell = Cellule T
TIM3 = Biomarqueur en cancérologie
Functional DC = Cellule Dendritique Fonctionnelle
Dysfunctional DC = Cellule Dendritique Dyfonctionnelle
Less-supressive Fibroblasts = Fibroblastes faiblement suppresseurs
Supressive Fibroblasts = Fibroblastes suppresseurs

 

L'immunothérapie est un traitement prometteur pour le cancer du sein triple négatif (TNBC), mais les patientes rechutent, soulignant la nécessité de comprendre les mécanismes de résistance. Nous avons découvert que dans le cancer du sein primitif, les cellules tumorales qui résistent aux attaques des lymphocytes T sont quiescentes. Les cellules cancéreuses quiescentes (QCC) forment des grappes avec une infiltration immunitaire réduite. Ils présentent également une capacité tumorigène supérieure et une expression plus élevée des gènes de résistance à la chimiothérapie et de souche. Nous avons adapté le séquençage d'ARN unicellulaire avec une résolution spatiale précise pour profiler les cellules infiltrantes à l'intérieur et à l'extérieur de la niche QCC. Cette analyse transcriptomique a révélé des programmes induits par l'hypoxie et identifié davantage de lymphocytes T épuisés, de fibroblastes protecteurs contre les tumeurs et de cellules dendritiques dysfonctionnelles à l'intérieur des grappes de QCC. Cela a permis de découvrir des phénotypes différentiels dans les cellules infiltrantes en fonction de leur localisation intra-tumorale. Ainsi, les QCC constituent des réservoirs résistants à l'immunothérapie en orchestrant un milieu immunosuppresseur hypoxique local qui bloque la fonction des lymphocytes T. L'élimination des QCC promet de contrer la résistance à l'immunothérapie et de prévenir la récurrence de la maladie dans le TNBC. Pilar Baldominos, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #TNF #immunothérapie #cytotoxicité Augmentation de l’Impact de l’Immunothérapie par la Baisse du Seuil de Cytotoxicité du TNF

Baseline = Ligne de Base
Sensitized = Sensibilisé
Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique
No cell death = Pas de mort cellulaire
Cell death = Mort cellulaire

De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB). Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes. Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2 baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #tête #cou #thérapiescombinées Évasion Immunitaire et Cancer de la Tête et du Cou : Fondements des Thérapies de Combinaison

Voies d’Immunomodulation Ciblables dans le Cancer du Cou et de la Tête. Les axes immunitaires inhibiteurs et co-stimulateurs sont nombreuses dans le microvenvironnement du cancer de la tête et du cou ; et les interactions entre récepteur et ligand représentent des cibles thérapeutiques. Les médicaments antagonistes des voies inhibitrices et les médicaments agonistes des voies de costimulation sont étudiés dans le cadre de nombreux essais cliniques et sont indiquées à proximité de leur récepteur cible s’il y a lieu. APC, cellule présentatrice d’antigène ; GITR, protéine de fusion au TNFR induite par les glucocorticoïdes ; HVEM, médiateur d’entrée du virus de l’herpès ; ICOS, co-stimulateur des lymphocytes T inductibles ; LAG-3, gène activateur des lymphocytes 3 ; MHC, complexe majeur d’histocompatibilité ; PD-1, protéine programmée 1 de mort cellulaire ; PVR, récepteur à poliovirus ; TIGIT, domaine de chaîne d’immunoglobuline de lymphocyte T et domaine ITIM ; TIM-3, domaine d’Immunoglobuline de cellule T contenant de la mucine 3 ; VISTA, domaine V des immunoglobulines de suppression de l’activation des lymphocytes T ; BTLA-4, atténuateur 4 des lymphocytes B et T.  

Les cancers de la tête et du cou sont défigurants et mortels, et les traitements actuels n’ont pas répondu aux attentes en termes de morbidité et de mortalité. La nature riche du infiltrat immunitaire dans ces tumeurs les désigne comme candidates à au traitement par immunothérapie ; et le succès obtenu par cette classe de médicaments a été documentée, en ce qui concerne le cancer de la tête et du cou récidivant et métastatique. Cependant, les mono-immunothérapies n’ont généré que des réponses transitoires ; et, si toutefois réponses durables il y a eu, elles n’ont concerné qu’un échantillon minoritaire de patients. La cartographie des évasions immunitaires constatées dans le microenvironnement tumoral des cancers de la tête et du cou mène vers la mise au point de stratégies rationnelles permettant de maîtriser le développement de cette tolérance. Nous présentons ici un aperçu des voies de réaction immunitaire déficientes dans le microenvironnement des cancers de la tête et du cou et discutons des stratégies de traitements de combinaison pour remédier aux faiblesses des médicaments de contrôle immunitaire administrés en monothérapie. Joshua D. Horton, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 20 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#trendsincancer #cancer #ARN #séquençage #immunothérapie Séquençage de l’ARN du Microenvironnement Tumoral dans l’Immunothérapie de Précision du Cancer

RNA sequencing : Séquençage de l’ARN

Immune infiltrate composition = Composition de l’infiltrat immunitaire

Immunological expression phenotypes = Phénotypes d’expression immunitaire

Immunological repertoire = Répertoire Immunologique

Cytolytic enzymes granzyme and perforin = Enzymes cytolytiques granzyme et perforine

Clonotype TCR = Clonotype TCR

Le Séquençage à Visée Clinique de l’ARN Est une Modalité Nouvelle et Importante pour L’Immunothérapie de Précision du Cancer. (A) Le séquençage de l’ARN peut révéler des composantes clé de la réponse immunitaire antitumorale, comprenant notamment la composition cellulaire de l’infiltration immunitaire, l’expression de voies immunitaires phénotypiques, ainsi que le répertoire des cellules immunocompétentes. (B) De nouvelles méthodes utilisent l’expression de l’ARN pour estimer l’abondance des types cellulaire clé, comme les cellules T natural killer (lymphocytes NK), qui sont importantes pour les réponses antitumorales. De plus, l’analyse de l’expression génique des voies immunitaires phénotypiques clé comme celles des cellules T cytotoxiques, peuvent révéler l’activation des voies transcriptomiques dans les cellules immunitaires infiltrantes. Enfin, la caractérisation du répertoire des récepteurs de l’immunité fournit la loupe permettant de comprendre la spécificité et de clonalité de la réponse. Abréviation : TCR, récepteur des cellules T

Le séquençage de l’ARN (ARN-seq) représente une technique à haut débit efficace pour caractériser solidement le microenvironnement tumoral (MET). L’utilisation accrue d’ARN-seq dans des contextes de recherche clinique et de recherche fondamentale représente une puissante opportunité d’accession aux nouveaux biomarqueurs thérapeutiques dans le MET. Des méthodes informatiques avancées rendent possible le décryptage de la composition des infiltrats immunitaires intratumoraux, d’en déterminer les phénotypes cellulaires, et d’en dégager le répertoire en termes de données d’ARN-seq des récepteurs immunitaires. Ces caractérisations immunitaires sont d’importance croissante pour ce qui est du guidage en immunothérapie. Ici, nous soulignons les récentes études démontrant l’utilité potentielle d’ARN-seq dans des contextes cliniques, passons en revue les méthodes informatiques utilisées pour la caractérisation du MET pour l’immunothérapie de précision du cancer, et discutons des importantes considérations dans l’interprétation des données, ainsi que des limites techniques rencontrées. Denise Lau, et al, dans Trends in Cancer, Early Online Publication, 8 March 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #cancer #immunothérapie Paysage Mutationnel et Antigénique dans la Progression des Tumeurs et de l’Immunothérapie du Cancer

Schémas Communément Rencontrés d’Infiltration Immunitaire dans les Tumeurs Humaines. Les tumeurs humaines sont souvent infiltrées de cellules immunocompétentes selon l’un des ces trois schémas communément rencontrés. (A) Les soi-disant tumeurs « froides » ne présentent globalement qu’une faible infiltration immunitaire, qui est associée à une sensibilité limitée aux (immuno)thérapies et un pronostic défavorable. (B) En revanche, les tumeurs « chaudes » présentent d’importantes infiltrations par les cellules immunitaires, qui se localisent non seulement dans les zones stromales, mais aussi à proximité des niches cellulaires malignes. De tels schémas d’infiltration sont généralement associés à une sensibilité supérieure aux (immuno)thérapies et à de meilleurs résultats. (C). Les tumeurs « exclues » peuvent aussi présenter des contenus élevés en cellules immunitaires, mais celle-ci restreignent leur localisation aux zones occupées par les cellules stromales et ne nichent pas à proximité des cellules cancéreuses. Les tumeurs exclues ressemblent à leurs homologues « froides » , pour ce qui est de leur sensibilité aux (immuno)thérapies et des résultats obtenus.  

Les néoplasies en évolution accumulent un nombre élevé de mutations non-synonymes, permettant potentiellement l’expression d’épitopes antigéniques qui peuvent être reconnus par le système immunitaire. Du fait qu’ils ne sont pas désignés comme « soi » en termes de reconnaissance sur le plan immunologique, de tels néoantigènes tumoraux (TNAs) devraient être sous contrôle immunitaire lorsqu’ils apparaissent. Cependant, les défauts génétiques empêchant l’éradication des cellules cancéreuses par le système immunitaire couplé avec l’établissement d’une immunosuppression locale peut permettre une accumulation, de TNA, phénomène généralement associé à une sensibilité aux différentes immunothérapies améliorée sur le plan clinique. Ici, nous explorons comment les facteurs tumoraux intrinsèques et les processus immunologiques façonnent le paysage mutationnel et antigénique des néoplasies évolutives et influencent ce faisant les réponses cliniques aux immunothérapies, avec pour but d’obtenir un contrôle immunologique de la maladie puissant, malgré une immunosurveillance défaillante. Ilio Vitale, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 11 février 2019

Source iconographique, légendaire et récactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerducoldel’utérus #radiochimiothérapie #bevacizumab Cancer du col de l’utérus

Cellule tumorale de cancer de l'utérus. Copyright: Steve Gschmeissner / Science Photo Library

Chaque année, plus de 500 000 femmes reçoivent le diagnostic d’un cancer de l’utérus ; et 300 000 d'entre elles en décèdent. Les sous-types à haut risque du papilloma virus humain (HPV) sont la cause de la maladie dans la majorité des cas. Cette maladie pourtant est largement évitable. Environ 90% des cancers de l’utérus surviennent dans des pays à faible revenu et à revenu modéré du fait du manque de programmes de dépistage et de vaccination contre les infections par le virus HPV. Dans les pays à haut revenu, l’incidence du cancer du col de l’utérus et du taux de mortalité associé ont diminué de plus de moitié dans les 30 dernières années depuis l’introduction de programmes officiels de dépistages. Le traitement dépend de l’étendue de la maladie au moment du diagnostic et des ressources en matière de prise en charge disponibles localement, pouvant impliquer à la fois une hystérectomie radicale ou une radiochimiothérapie, ou une combinaison des deux. Des procédures chirurgicales visant à préserver la fertilité sont aujourd’hui appliqués comme traitements standard chez les femmes à faible risque ou chez les femmes dont la pathologie a été diagnostiquée à un stade précoce. Des avancées techniques dans le domaine de la radiothérapie, comme la radiothérapie à modulation d’intensité, permettent de diminuer les toxicités dues aux traitements chez les femmes atteintes d’une pathologie à un stade localement avancé. 

Chez les femmes atteintes d’une pathologie métastatique ou récidivante, le pronostic global demeure mauvais ; néanmoins, l’introduction de l’agent anti-VEGF bevacizumab a permis d’augmenter la survie globale sur une période de temps supérieure à 12 mois. Des résultats préliminaires obtenus lors d’essais d’immunothérapeutiques nouvelles, similaires à ceux obtenus pour le traitement d’autres tumeurs solides, montrent des résultats prometteurs. Paul A Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #immunothérapie #MAGE-A3 Immunothérapie MAGE-A3 comme thérapie adjuvante chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué (DERMA) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Mélanome. L'éclaircissement entourant la lésion centrale est due à une réaction immunitaire locale.
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9289

Malgré la disponibilité en nouveaux traitements approuvés, le mélanome métastasé reste une maladie mortelle. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints de mélanome de stade IIIB ou IIIC dans un contexte d’administration d’un adjuvant.

DERMA était un essai de phase 3, en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, effectué dans 263 centres situés dans 31 pays. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus; étaient atteints d'un mélanome cutané entièrement réséqué de stade IIIB ou IIIC établi par histologie, avec certitude d’envahissement ganglionnaire macroscopique, positif pour MAGE-A3, et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. La randomisation et l’allocation des traitements au niveau des centres investigateurs était effectuée de manière centralisée par internet. Nous avons réparti les patients (2:1) pour recevoir jusqu’à 13 injections par voie intramusculaire de MAGE-A3 recombinant avec l’immunostimulant AS15 (MAGE-A3 immunothérapeutique ; 300 μg d’antigène MAGE-A3 + 420 μg de CpG reconstitué dans une solution AS01B pour atteinte d’un volume total de 0.5 mL), ou le placebo, sur une période de 27 mois : une dose administrée toutes les 3 semaines sur une période de 15 semaines, suivi de 1 dose administrée toutes les 12 semaines sur une période de 96 semaines. Les résultats principaux étaient la survie sans récidive dans la population globale des patients et chez les patients porteurs d’une signature génique potentiellement prédictive (SG-positifs) précédemment identifiés et validés (..). Les analyses finales ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ; les analyses d’efficacité incluaient l’ensemble de la population à l’étude et les analyses d’efficacité incluaient la population traitée. (…).

Entre le 1^er décembre 2008 et le 19 septembre 2011, 3914 patients ont été examinés, 1391 ont été randomisés et 1 345 ont commencé le traitement (n=850 pour MAGE-A3 et n=450 pour le placebo). A l’analyse finale (date de tombée des données : 23 mai 2013), le période médiane de suivi était de 28.0 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23.3-35.5] dans le groupe MAGE-A3 et de 28.1 mois [23.7-36.9] dans le groupe placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-11.9) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.2 mois (8.6-14.1) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 1.01, 0.88-1.17, p=0.86). Dans la population SG-positive, la médiane de survie sans progression était de 9.9 mois (IC 95% 5.7-17.6) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.6 mois (5.6-22.3) dans le groupe placebo (HR 1.11, 0.83-1.49, p=0.48). Dans les 31 jours de traitement, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés par 126 (14%) patients sur 894 dans le groupe MAGE-A3 et 56 (12%) patients dans le groupe placebo, les événements indésirables liés aux traitements de grade 3 ou plus par 36 (4%) patients recevant le traitement MAGE-A3 versus six (1%) par les patients recevant le placebo, et au moins un événement indésirable grave chez 14% des patients dans les deux groupes (chez 129 patients recevant MAGE-A3 et chez 64 patients recevant le placebo). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient néoplasies (33 [4%] patients dans le groupe MAGE-A3 versus 17 [4%] dans le groupe placebo), troubles généraux et du point d’administration (25 [3%] pour le groupe MAGE-A3 versus quatre [<1%] pour le groupe placebo) et infections et infestations (17 [2%] pour MAGE-A3 versus sept pour placebo). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

Une immunothérapie antigène – spécifique ne s’est pas révélée efficace dans ce contexte clinique. Sur la base de ces résultats, le développement l’immunothérapie MAGE-A3 a été stoppée, pour ce qui est des essais sur le mélanome. Prof Brigitte Dreno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2018

Financement : GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #immunothérapie #Wnt-caténine #signalisation Ciblage de la Signalisation Wnt/ß-caténine dans l’immunothérapie du cancer

Tumor cell = Cellule tumorale

Dendritic cell = Cellule dendritique

T cell = Lymphocyte T

La signalisation Wnt/ß caténine soumet le Système Immunitaire Tumoral à régulation. De croissantes évidences suggèrent que la signalisation Wnt/ß-caténine bloque le système immunitaire tumoral à toutes les étapes, incluant le relâchement d’antigène tumoral, présentation de l’antigène, l’amorçage et l’activation des lymphocytes T, l’infiltration des lymphocytes T, et l’élimination des cellules tumorales. Les mécanismes sous-jacents de régulation du système immunitaire tumoral par la signalisation Wnt/ß caténine sont résumés dans les boîtes :

Boîte entre ① et ② : Activation du Point de Contrôle Immunitaire

                                               Inhibition des Cellules Dendritiques

                                               Induction de l’élimination des lymphocytes T

                                               Soutien aux Cellules Cancéreuses en Latence 

Boîte entre ② et ③ :  Inhibition de l’amorçage croisé des lymphocytes T

                                               Altération de la capture d’antigène

                                               Induction de Cellules Dendritiques Régulatrices

Boîte entre ③ et ④ :  Inhibition de l’infiltration des lymphocytes T

                                               Induction de l’apoptose des lymphocytes T

                                               Interruption de l’expansion des lymphocytes T effecteurs

Boîte entre ④ et ⑤ :  Altération de l’immunité des lymphocytes T CD4+

                                               Inactivation des lymphocytes T effecteurs

                                               Activation des lymphocytes T régulateurs

                                               Induction de l’inflammation par les lymphocytes T auxiliaires

                                               Augmentation des molécules régulatrices de l’immunité    

DCs : cellules dendritiques ; T_eff : lymphocytes T effecteurs ; Treg : lymphocytes T régulateurs ; Th : lymphocytes T auxiliaires ; LCC : cancer en phase de latence

Malgré l’efficacité colossale de certains inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, l’immunothérapie rencontre un goulet d’étranglement en ce qui concerne le taux de réponse et la résistance chez les patients atteints par le cancer. Des évidences croissantes indiquent que la signalisation Wnt/ß-caténine, l’une des plus caractérisées dans le cancer, stimule la progression du cancer en soumettant à régulation le cycle immunitaire tumoral (...), au niveau des cellules dendritiques, les lymphocytes T, et les cellules tumorales. Plus précisément, une signalisation Wnt/ß-caténine altère directement un nombre de régulateurs critique pour les activités antitumorales des lymphocytes T, plus spécialement les lymphocytes T effecteurs, les lymphocytes T auxiliaires, et les lymphocytes T régulateurs. Nous proposons que le ciblage de la signalisation Wnt/ß-caténine devrait potentiellement améliorer l’issue clinique chez les patients atteints de cancer en surmontant la résistance acquise à l’immunothérapie. Bojun Wang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 17 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell #immunothérapie #nivolumab Tumeur et Évolution du Microenvironnement au cours de l’Immunothérapie sous Nivolumab

Immune checkpoint blockade therapy = Thérapie par blocage du point de contrôle immunitaire
High tumor mutation load/burden correlates with increased neoantigens = Une charge mutationnelle tumorale élevée est en corrélation avec une augmentation des néoantigènes
Tumor cells expressing certain neoantigens are lost = Les cellules tumorales exprimant certains néoantigènes disparaissent
Clonal T-cell populations expand in proportion to the number of neoantigens lost = Les population de clones de cellules T augmentent en proportion du nombre de néoantigènes perdus
Changes occur in the microenvironment and gene expresison programs = Les changements surviennent dans le microenvironnement et les programmes d'expression des gènes
Response to therapy = Réponse au traitement
Host immunity associataed genes = Gènes associés à l'immunité de l'hôte
Stromal and tumor associated genes = gènes associés aux cellules tumorales et aux cellules stromales

Les mécanismes par lesquels le blocage du point de contrôle immunitaire modulent l’évolution de la tumeur pendant la thérapie restent incompris. Nous avons évalué les changements génomiques des tumeurs chez 68 patients atteints de mélanome avancé - dont la maladie avait progressé sous ipilimumab ou qui n’avaient pas reçu d’ipilimumab - après initiation d’un traitement nivolumab (étude CA209-038). Les tumeurs étaient analysées par séquençage de l’exome entier, du transcriptome, et/ou du récepteur aux cellules T (TCR). Chez les patients présentant une réponse, la charge mutationnelle et le niveau d’expression des néoantigènes étaient diminués par rapport à la ligne de base, et l’analyse de l’hétérogénéité intratumorale pendant la thérapie a démontré une évolution clonale différentielle au sein des tumeurs et une sélection éventuelle contre les mutations néoantigéniques au cours du traitement. Les analyses de transcriptome avant et pendant la traitement sous nivolumab ont révélé des augmentations dans des échantillons de cellules immunitaires distincts, l’activation de réseaux transcriptionnels, et une régulation positive de gènes codant pour points de contrôle immunitaire distincts se révélant plus prononcée chez les patients présentant une réponse. Les changements temporels du répertoire des TCRs intratumorales ont révélé l’expansion de clones de cellules T dans un contexte d’un affaiblissement néoantigénique. Les données complètes de profilage de cette étude fournissent un aperçu du mode d’action du nivolumab. Nadeem Riaz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#cell #cancer #CD4 #immunitéspécifique #immunothérapie L’immunité spécifique est requise pour une immunothérapie efficace pour le traitement du cancer

Une approche par systèmes révèle que le déclenchement d'une immunité systémique est critique primordiale dans le processus de résection tumorale suivant l'immunothérapie

Des réponses immunitaires impliquent des processus coordonnés dans les divers types de cellules et de tissus. Cependant, les études dans le domaine du traitement du cancer par immunothérapie se sont, jusqu’à présent, concentrées sur les réponses immunitaires locales propres au microenvironnement tumoral. Afin de poursuivre des investigations dans le domaine de l’activité immunitaire de manière plus étendue, nous avons effectué une étude sur organisme entier chez des modèles génétiquement modifiés de cancer, à l’aide de la technique de cytométrie de masse. Nous avons analysé les réponses immunitaires dans divers tissus après immunothérapie en développant des modèles intuitifs de visualisation de données sur cellule unique avec inférence statistique. L’activation de l’immunité s’est révélée patente dans la tumeur et survenait peu de temps après administration de la thérapie efficace. Cependant, au cours de la résection de la tumeur, seules les cellules immunitaires périphériques reprenaient leur prolifération. Cette réponse systémique était coordonnée entre les divers tissus et requise pour l’éradication de la tumeur dans divers modèles d’immunothérapie. Une population émergente de cellules T périphériques CD4 conférait une protection contre les nouvelles tumeurs et était significativement étendue chez les patients répondant à l’immunothérapie. Ces études démontrent l’impact primordial des réponses immunes systémiques comme force motrice de la résection tumorale. Matthew H. Spitzer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

#cell #cancerdel’ovaire #platine #chimiorésistance Les cellules T effectrices abrogent la chimiorésistance du cancer de l’ovaire médiée par le stroma dans le cancer de l’ovaire

Les cellules T abrogent la chimiorésistance des tumeurs ovariennes en altérant le métabolisme des fibroblastes du stroma du microenvironnement tumoral, révélant un point d’intersection pour une combinaison immunothérapie-chimiothérapie dans le traitement du cancer.

Les cellules effectrices et les fibroblastes sont les composantes principales du microenvironnement tumoral. Les moyens par lesquels ces interactions cellulaires influent sur la chimiorésistance restent peu clairs. Ici, nous montrons que les fibroblastes diminuent l’accumulation de platine dans le noyau des cellules ovariennes cancéreuses, résultant en une résistance à la chimiothérapie à base de platine. Nous démontrons que le glutathion et la cystéine relâchés par les fibroblastes contribuent à cette résistance. L’interféron dérivé des cellules T CD8⁺ (IFN)ɣ contrôle le contenu en glutathion et cystéine par le truchement de la régulation positive des gamma-glutamyltransérases et de la répression transcriptionnelle du système xc^- cystine et de l’antiporter glutamate via la voie de signalisation JAK/STAT1. La présence de fibroblastes du stroma et de cellules T CD8⁺ est associée négativement et positivement, respectivement, avec la survie des patients atteints de cancer de l’ovaire. Ainsi, notre travail éclaire un mode d’action pour les cellules T effectrices : elles abrogent la chimiorésistance médiée par le stroma. La capitalisation du jeu entre chimiothérapie et immunothérapie constitue un fort potentiel pour le traitement du cancer. Weimin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 avril 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Immunothérapie et cancer du poumon: cibles potentielles

Visualisation de la glycolyse dans des cellules cancéreuses. Le blocage de la glycolyse (source d'énergie vitale pour la vie des cellules) est explorée à l'heure actuelle pour le développement de nouveaux médicaments contre le cancer.
Source: brèves de m/s, 13 juin 2013

Le cancer du poumon est la cause du plus grand nombre de décès par cancer dans le monde ;  cette pathologie représentant encore et toujours un défi à thérapeutique relever. La récente réussite du blocage de points de contrôle de voies immunitaires par des anticorps dans des cas de cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC)* reflète les potentialités de l’immunothérapie pour le traitement du cancer du poumon, de même que les besoins en essais cliniques combinant immunothérapie et chimiothérapie menant à la mort cellulaire par immunogénécité. Ici, nous passons en revue le développement de composés cytotoxiques  immunogéniques, vaccins, et anticorps en développement pour le traitement du CBNPC ; dans une optique d’intégration dans le domaine de l’oncologie personnalisée. Prof Eric Tartour MD, Prof Laurence Zitvogel MD, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 23 August 2013

*CBNPC: cancer bronchique non à petites cellules

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Pronostics et résultats à long terme du traitement de patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA : étude d’observation de cohorte

Encéphalite limbique: IRM pondérée en séquence Flair. Coupes coronales retrouvant des hypersignaux bitemporaux (flèches blanches). In La revue de médecine interne Volume 32, Issue 12, December 2011, Pages 742 - 750
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866311004930

L’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA (NMDAR) est un trouble d’origine auto-immune, pour lequel l’utilisation de l’immunothérapie et les résultats de ce traitement à long terme n’ont pas encore été décrits. Notre but était de d’étudier l’étiologie de la maladie, l’éventail des symptômes observés, les différentes protocoles d’immunothérapie appliqués, la chronologie de l’amélioration de l’état des patients ainsi que les résultats à long terme.

Dans cette étude d’observation multi-institutionnelle, nous avons effectué des tests de détection de la présence d’anticorps NMDAR dans le sérum et les échantillons de liquide cérébrospinal chez des patients atteints d’encéphalite, entre le 1^er janvier 2007 et le 1^er janvier 2012. Tous les patients positifs aux anticorps NMDAR ont été inclus dans l’étude ; les patients ont été pris en charge dès l’apparition des symptômes aux mois 4, 8, 12, 18 et 24, mesurés à l’aide de l’échelle de Rankin modifiée (mRS). Le traitement comprenait immunothérapie de première intention (stéroïdes, immunoglobulines administrées par voie intraveineuse, plasmaphérèse), immunothérapie de deuxième intention (rituximab, cyclophosphamide), ainsi qu’ablation de tumeur. Les facteurs déterminants les résultats étaient définis aux Universités de Pennsylvanie (PA, USA) et de Barcelone (Espagne) à l’aide d’un modèle linéaire généralisé avec distribution binaire.

Nous avons recruté 577 patients (âge médian 21 ans [8 mois – 85 ans]), 211 d’entre eux étaient des enfants (<18 ans). Les effets des traitements et les résultats ont été évalués chez 501 patients (durée médiane de suivi 24 mois [4 mois – 186 mois]) ; 472 (94%) d’entre eux ont été soumis à une immunothérapie en première intention ou à ablation d’une tumeur, avec pour résultat une amélioration de l’état général dans les 4 semaines chez 251 (53%) d’entre eux. Des 221 patients n’ayant pas vu d’amélioration à la suite du traitement de première intention, 125 (57%) d’entre eux ont reçu un traitement d’immunothérapie de deuxième ligne, avec un meilleur résultat (mRS 0-2) que ceux ne recevant pas de traitement de deuxième intention (rapport de cotes [Odds Ratio -OR- ] 2,69 ; Intervalle de Confiance - IC – 1,24-5,80; p=0,012). Au cours des 24 premiers mois, 394 des 501 patients ont montré de bons résultats (mRS 0-2 ; médiane 6 mois, Intervalle Interquartile 2-12) et 30 sont morts. À 24 mois de suivi, 203 (81%) des 252 patients ont montré de bons résultats. Les résultats ont continué à s’améliorer sur une période allant jusqu’à 18 mois suivant l’apparition des symptômes.  Les facteurs déterminant l’obtention de bons résultats étaient l’administration d’un traitement à un stade précoce (0,62 ; 0,50-0,76 ; p<0,0001) et le fait de ne pas être admis dans une unité de soins intensifs (0,12 ; 0,06-0,22 ; p<0,0001). 45 patients ont montré une ou plusieurs rechutes (représentant un risque de 12 % en 2 ans) ; 46 (67%) des 69 rechutes se sont révélées moins sévères que les épisodes initiaux (p<0,0001). Chez 177 enfants, les facteurs déterminants de bons résultats, ainsi que l’étendue des effets de l’administration d’une immunothérapie de deuxième intention étaient similaires à ceux de la cohorte entière.

La plupart des patients atteints d’encéphalite anti-NMDAR répondent à l’immunothérapie. L’immunothérapie de deuxième intention est généralement efficace quand les traitements de première intention ont échoué. Dans cette cohorte, la guérison de certains patients a pris jusqu’à 18 mois. Marten J Titulaer MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 3 January 2013

Financement: Dutch Cancer Society, the National Institute of Health, the McKnight Neuroscience of Brain Disorders award, The Fondo de Investigaciones Sanitarias, et Fundació la Marató de TV3

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ