#eclinicalmedicine #cancerdurectum #chimioradiothérapie Comparaison des résultats suite à un traitement néoadjuvant total et suivant une chimio-radiothérapie néoadjuvante totale chez des patients atteints de cancer du rectum localement avancé

Schéma indiquant la zone d'ablation d'un cancer du rectum.
Lymph nodes = Ganglions lymphatiques
Tumour = Tumeur
Rectal mesentary = Mésentère rectal
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_the_area_removed_for_a_rectal_cancer_CRUK_286.svg

Il existe un intérêt récent dans le traitement du cancer du rectum localement avancé (CRLA) à l’aide d’une thérapie néoadjuvante totale (TNT). Cependant, la question de savoir si la TNT est associée à une amélioration de la survie globale (SG) reste sans réponse. Cette étude compare les résultats à la suite d’une TNT avec les résultats suivant une radiochimiothérapie néoadjuvante (RCTn) chez des patients atteints de CRLA, cliniquement définie cT3/4 ou maladie avec atteinte ganglionnaire, à l’aide de la Base Nationale de Données sur le Cancer (National Cancer Database dans le texte).

Des patients atteints de CRLA diagnostiqués entre 2004 et 2015 ont été inclus. La TNT était définie comme une chimiothérapie à principes actifs multiples administrée au moins deux mois avant la RT suivi d’une RCT préopératoire et une chirurgie définitive sans chimiothérapie adjuvante. La RCTn était définie comme RT préopératoire et la chimiothérapie était initiée dans les 2 semaines (…) suivie d’une chirurgie définitive avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les courbes de Kaplan-Meier avec test logarithmique par rangs et le modèle de régression aléatoire multivariée proportionnelle de Cox (Cox) ont été utilisés pour analyser le critère principal de survie globale (SG). Le modèle de régression logistique à variables multiples a été appliqué pour l’analyse des critères secondaires pour déterminer si la TNT était associée à une réponse complète pathologique (RCp), définie comme ypT0N0, et une marge de résection circonférentielle (MRC) négative.

Des données provenant de 372 patients sous TNT et 707 patients sous nCRT ont été analysés (…). La courbe de Kaplan-Meier a montré que la SG sous TNT était comparable à celle sous RCTn (p=0.16). Les taux de SG à 5 ans pour la TNT et la RCTn étaient de 73.6% versus 78.5% (p=0.20). La régression aléatoire proportionnelle multivariée de Cox  a confirmé qu’il n’existait pas de différence entre termes de SG entre TNT et RCTn (HR = 1.21, p = 0.25). Sous TNT, 16.9% des patients ont obtenu une RCp, alors que 13.1% des patients ont obtenu une RCp sous RCTn (p = 0.12). La TNT n’était pas associée de manière significative à une RCp (OR = 1.36, p = 0.13) ou une MRC négative (OR = 1.77, p = 0.19) dans le modèle de régression logistique à variables multiples.

Avec des résultats d’études cliniques en attente, nos données suggèrent que la TNT et la RCTn ont résulté en une survie similaire chez les patients, alors que la TNT a conduit à une RCp plus élevée et une MRC négative, non significative toutefois. Shaoyu Zhu, et al, dans EClinicalMedicine - The Lancet -, publication en ligne en avant-première, 22 octobre 2019

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Effet du RG7112, antagoniste du MDM2 sur la voie de signalisation P53 chez les patients atteints d’un liposarcome MDM2-amplifié, bien différencié ou dédifférencié : une étude preuve mécanisme pharmacologique

Liposarcome du pouce. In Annales de Chirurgie Plastique Esthétique , Volume 51, Issue 6, December 2006, Pages 542-544
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0294126006000355

Nous rapportons une étude preuve de mécanisme pharmacologique sur RG7112, petite molécule antagoniste du MDM2, chez des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de liposarcome MDM2-amplifié, bien différencié et dédifférencié primaire ou en récidive ; éligibles pour résection.

Des patients, atteints de liposarcome bien différencié ou dédifférencié, ont été recrutés dans quatre centres en France. Les patients ont reçu jusqu’à trois cycles de 28 jours d’un traitement néoadjuvant de RG7112, à raison de 1440 mg/m² par jour pendant 10 jours. Si un patient montrait une progression après le 1^er cycle, la lésion était réséquée ou si cette lésion était non-résécable, une biopsie de fin d’étude était effectuée. L’objectif principal de l’étude était de d’étudier les marqueurs de l’inhibition par MDM2 RG7112-dépendante et l’activation de la voie de signalisation P53 (P53, P21, MDM2, Ki-67, cytokine-1 [MIC-1] inhibitrice des macrophages, et l’apoptose). Toutes les analyses ont été effectuées per protocol. (…).

Entre le 3 juin et le 14 décembre 2010, 20 patients ont été recrutés et entièrement suivi le prétraitement ; et ont été soumis à biopsie au jour 8. 18 des 20 patients étaient porteurs de tumeurs à gène TP53 de type sauvage et deux patients étaient porteurs de mutations faux-sens du gène TP53. 14 patients sur 17 patients étudiés montraient une amplification du gène MDM2. En comparaison de la ligne de base, les concentrations en P53 et P21, évaluées par immunocytochimie, étaient augmentées en moyenne de 4,86 fois (Intervalle Interquartile IQQ 4,38-7,97 ; p=0,0001) et de 3,48 fois (2,05-4,09; p=0,0001), respectivement, au jour 8 (+/- 2 jours). Au même temps t de l’étude, l’expression relative de l’ARNm de MDM2 était augmentée de 3,03 fois (1,23-4,93 ; p=0,003) en moyenne par rapport à la ligne de base. L’écart médian par rapport à la ligne de base pour les cellules tumorales Ki-67-positives était de -5,05% (IQQ de -12,55 à 0,05 ; p=0,01). La dose de médicament administrée de fait, était en corrélation avec les concentrations de MIC-1 dans le sang (p<0,0001) et la toxicité hématologique. Un patient a montré une réponse partielle, et 14 ont montré une stabilisation de la maladie. Tous les patients ont montré au moins un évènement indésirable, des nausées pour la plupart (14 patients), des vomissements (11 patients), de l’asthénie (neuf patients) des diarrhées (neuf patients) et  une thrombocytopénie (huit patients). Il y a eu 12 évènements indésirables sévères chez huit patients, les plus communs étant neutropénie (six patients) et thrombocytopénie (trois patients).

L’inhibition de MDM2 active la voie de signalisation P53 et diminue la prolifération cellulaire dans le liposarcome MDM2-amplifié. Cette étude suggère que les études de biopsies avec marqueur néoadjuvant sont concevables dans les cas de liposarcome.  Dr Isabelle Ray-Coquard MD et al, in The Lancet Oncology, Early online Publication, 17 October 2012, in press

Financement:  F Hoffmann –La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Traitement anastrozole néo-adjuvant versus tamoxifène chez des patientes recevant gosereline pour un cancer du sein développé avant la ménopause (STAGE): une étude de phase 3, en double aveugle et randomisée

Les femmes qui fument "passeront" la ménopause au moins un an plus tôt que les non - fumeuses, selon une méta - analyse qui estime comment le tabagisme affecte l'âge auquel une femme va naturellement être ménopausée. In Menopause, Sept. 19th, 2011 issue (American Menopause Society). Source: http://www.paperblog.fr/4979839/tabagisme-fumer-vous-menera-a-la-menopause-precoce-menopause-american-menopause-society/

Les inhibiteurs de l'aromatase ont montré une efficacité augmentée comparé au tamoxifène pour les cancers du sein développés après la ménopause. Notre but était d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'anastrozole versus tamoxifène chez des femmes en préménopause recevant gosereline pour le traitement en thérapie néo-adjuvante d'un cancer du sein précoce.

Dans cette étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles, nous avons recruté des femmes en préménopause atteintes d'un cancer du sein, avec récepteurs positifs aux oestrogènes (RE-positif), HER2-négatif, opérable, avec un indice de performance <=2 selon l'échelle de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). Les patientes ont été distribuées de manière aléatoire en deux groupes égaux (1:1) pour recevoir:

1. gosereline (3.6 mg/mois) + [anastrozole 1 mg/jour et tamoxifène en placebo] soit

2. gosereline (3,6 mg/mois) + [tamoxifène 20 mg/jour et anastrozole en placebo]

pendant 24 semaines avant la chirurgie. 

Les patientes ont été randomisées de manière séquentielle, stratifiées par centre, avec des codes de randomisation. Aucun membre du personnel de l'étude n'avait accès au tableau de randomisation. Le critère primaire d'évaluation était la meilleure réponse tumorale (réponse complète ou réponse partielle), évaluée par mesure au compas, pendant la prériode de traitement néo-adjuvant sur la population en intention de traiter. Les valeurs de critère primaire mesurées étaient ensuite soumises à une analyse de non-infériorité (la non-infériorité étant défiinie comme la limite inférieure de l'Intervalle de Confiance (IC) à 95% pour la différence en taux de réponse globale entre les groupes, fixée à 10% ou moins). En cas de non-infériorité, nous avons évalué la supériorité [groupe anastrozole] versus [groupe tamoxifène]. Nous avons inclus toutes les patientes ayant reçu le médicament de l'étude au moins une fois, selon l'analyse de sécurité de l'étude. Le traitement a ensuite été poursuivi en thérapie adjuvante pour une durée de 5 ans. (...).

Entre le 2 octobre 2007 et le 29 mai 2009, 204 patientes ont été recrutées. 197 patientes ont été désignées au hasard pour recevoir anastrozole (n=98) ou tamoxifène (n=99). 185 patientes ont reçu le traitement pendant toute la durée (24 semaines) de l'essai; et ont subi une chirurgie du sein (95 dans le groupe anastrozole et 90 dans le groupe tamoxifène). Un nombre plus élevé de patientes du groupe anastrozole ont montré une réponse complète ou partielle, comparé au groupe tamoxifène pendant les 24 semaines du traitement néo-adjuvant (anastrozole 70,4% [69 des 98 patientes] versus tamoxifène 50,5% [50 des 99 patientes]; différence intergroupe estimée à 19,9%; p=0,004). Deux patientes du groupe anastrozole ont montré un événement indésirable de grade 3 (arthralgie et syncope) et une patiente du groupe tamoxifène (dépression). Un événement indésirable grave a été rapporté dans le groupe anastrozole (néoplasie bénigne, non liée au traitement), comparé au groupe tamoxifène où aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

Du fait d'un rapport bénéfice/risque favorable, la combinaison anastrozole + gosereline pourrait représenter une alternative optionnelle de traitement chez les femmes en préménopause atteintes d'un cancer du sein en stade précoce. Norikazu Masuda MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 january 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ