#thelancetoncology #mélanome #ADNct #dabrafenib #trametinib #ADN tumoral circulant chez des patients atteints de mélanome avancé traités par dabrafenib ou dabrafenib + trametinib : étude de validation clinique

 

Mélanome du cerveau (Archive militaires US)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome#

Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.

Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAF^V600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAF^V600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAF^V600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.

Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAF^V600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).

Les mesures d'ADNct BRAF^V600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Résultats déclarés par les patients dont le mélanome à haut risque réséqué porteur de mutations BRAFV600E ou BRAFV600K est traité en adjuvant avec dabrafenib plus trametinib (COMBI-AD) : essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Micrographie d'un mélanome pigmenté
Source iconographique et légendaire: https://sco.wikipedia.org/wiki/File:Pigmented_melanoma_-_cytology.jpg

Dans l’étude de phase 3 COMBI-AD, des patients, atteints d’un mélanome de stade III et ayant subi une résection de leur pathologie, porteuse de mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K ont reçu un traitement [dabrafenib + trametinib] en adjuvant ou le placebo. L’analyse principale de cette étude a montré que le traitement [dabrafenib + trametinib] a significativement amélioré la survie sans récidive à trois ans. Ces résultats on mené la Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis d’Amérique à approuver [dabrafenib + trametinib] comme traitement adjuvant chez les patients ayant subi la résection d’un mélanome porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K. Ici, nous rapportons les résultats de l’essai COMBI-AD, déclarés par les patients.

COMBI-AD était une étude de phase 3 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo, réalisée dans 169 sites situés dans 25 pays. Les participants à l’étude étaient âgés de 18 ans ou plus, et avaient été traités par résection complète d’un mélanome cutané de stade IIIA (métastases aux ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC selon les Critères de l’American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) relatifs au mélanome cutané présentant les mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont été répartis au hasard (1:1) par un système vocal interactif, puis stratifiés par type de mutation et par stade de la maladie, pour recevoir dabrafenib per os (150 mg deux fois par jour) plus trametinib (2 mg une fois par jour) ou les placebos correspondants pendant 12 mois. Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la survie sans progression, dont on a déjà rendu compte ailleurs. La qualité de vie liée à la santé perçue par les patients, objet du présent rapport, était un critère exploratoire spécifié à l’avance, qui était évalué à l’aide du questionnaire EQ-5D-3L d’évaluation de la Qualité de Vie en Europe (…) dans la population en intention de traiter. Nous avons utilisé un modèle mixte de d’analyse à mesures répétitives pour évaluer les différences de qualité de vie liée à la santé entre les groupes. (…). Cette étude est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois terminé.

Entre le 31 janvier 2013, et le 11 décembre 2014, 870 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir [dabrafenib + trametinib] (n=438) ou les placebos correspondants (n=432). Les données ont été recueillies jusqu’à clôture de la base de données pour analyses du critère principal (30 juin 2017). La durée médiane de suivi était de 34 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 28-39) dans le groupe [dabrafenib + trametinib] et de 33 mois (20.5-39) dans le groupe placebo. Au cours des 12 mois de la phase de prise des traitements, il n’y a pas eu de changements significatifs sur le plan clinique du score EQ-5D-3L obtenu à la mesure des échelles visuelles analogiques à partir de la ligne de base (EQ-VAS) ou du score de performance. Au cours du traitement, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives en score VAS ou en score de performance dans le groupe [dabrafenib + trametinib] entre les patients ayant rapporté ou non des événements indésirables parmi les plus communément rencontrés. Au cours du suivi à long terme (période allant de 15 mois à 48 mois), les scores VAS et de performance étaient similaires entre les groupes, et n’ont, en outre, pas présenté de différences avec ceux obtenus à la ligne de base. Lors d’une rechute de la maladie, des diminutions significatives des scores VAS ont été relevées à la fois dans le groupe [dabrafenib + trametinib] (moyenne des changements observés -6.02, Déviation Standard [SD] 20.57 ; p=0.0032) et dans le groupe placebo (-6.84, 20.86 ; p<0.0001) ; le moyenne des changements observés du score de performance était significativement différent en cas de récidive, pour les deux groupes ([dabrafenib + trametinib] -0.0626, 0.1911, p<0.0001 ; placebo -0.0748, 0.2182, p<0.0001).

Ces résultats indiquent que la combinaison [dabrafenib + trametinib] n’a pas eu d’impact sur les résultats de qualité de vie perçue, rapportés par les patients au cours, ou après le traitement adjuvant, cela suggère que la prévention de la récidive ou l’effet retardateur sur l’apparition de la récidive à l’aide d’un traitement adjuvant pourrait être bénéfique dans ce contexte. Prof Dirk Schadendorf, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2019

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #métastasescérébrales #nivolumab #ipilimumab Cocktail nivolumab + ipilimumab ou nivolumab seul pour le traitement des métastases cérébrales : essai multicentrique randomisé de phase 2

Métastases cérébrales (cliché datant de 1978)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:M%C3%A9tastase_c%C3%A9r%C3%A9brales.JPG

Le nivolumab en monothérapie et le cocktail nivolumab + ipilimumab augmentent les proportions de patients obtenant une réponse et une survie versus ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique ; cependant, l’efficacité sur les métastases cérébrales actives reste inconnue. Notre but était d’établir l’efficacité et l’innocuité du nivolumab seul ou en combinaison avec ipilimumab chez des patients atteints de métastases cérébrales actives.

Cet essai multicentrique de phase 2 randomisé en ouvert a été réalisé dans quatre sites en Australie; il a été organisé en trois cohortes de patients âgés de 18 ans ou plus n’ayant pas reçu de traitement immunothérapeutique, présentant des métastases cérébrales de mélanome. Les patients, porteurs de métastases cérébrales sans thérapie cérébrale locale au préalable, étaient répartis de manière aléatoire (…) dans les cohortes stratifiées par site (30 : 24) -après un test d’innocuité effectué sur six patients- : cohorte A (nivolumab + ipilimumab) ou cohorte B (nivolumab). Les patients porteurs de métastases cérébrales chez qui une thérapie locale avait échoué, ou qui présentaient des symptômes neurologiques ou une maladie leptoméningée, étaient recrutés et intégrés dans la cohorte C (nivolumab). Les patients de la cohorte A ont reçu le nivolumab 1 mg/kg combiné à l’ipilimumab 3mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à raison de quatre sessions d'administration intraveineuse en tout, puis le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le critère principal était la réponse intracrânienne à partir de la semaine 12. L’analyse principale et l’analyse d’innocuité ont été effectuées sur la population en intention de traiter chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). L’essai est toujours en cours, l’analyse finale de survie suivra.

Entre le 4 novembre 2014, et le 21 avril 2017, 79 patients ont été recrutés : 36 dans la cohorte A, 27 dans la cohorte B, et 16 dans la cohorte C. Un patient de la cohorte A et deux de la cohorte B ont été déclarés inéligibles et exclus de l’étude avant de recevoir le médicament à l’étude.

Au jour où les données ont cessé d’être prises en compte (28 août 2017), avec une période médiane de suivi de 17 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8-25), des réponses intracrâniennes ont été obtenues chez 16 (46% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 29-63) patients sur 35 de la cohorte A, cinq (20% ; 7-41) sur 25 dans la cohorte B, et un (6% ; 0-30) sur 16 dans la cohorte C. Des réponses intracrâniennes complètes sont survenues chez six (17%) patients de la cohorte A, trois (12%) dans la cohorte B, et aucune dans la cohorte C.

Des événements indésirables liés aux traitements sont survenus chez 34 (97%) patients sur 35 de la cohorte A, 17 (68%) patients sur 25 de la cohorte B, et huit (50%) de la cohorte C. Des événements indésirables liés aux traitements de grade 3 et 4 sont survenus chez 19 (54%) patients de la cohorte A, quatre (16%) de la cohorte B et deux (13%) de la cohorte C. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab combiné à l’ipilimumab ainsi que le nivolumab en monothérapie agissent sur les métastases cérébrales. Une proportion élevée de patients a obtenu une réponse intracrânienne avec la combinaison nivolumab + ipilimumab. Ainsi, le cocktail nivolumab + ipilimumab devrait être considéré comme traitement de première ligne chez les patients porteurs de métastases cérébrales asymptomatiques non traitées au préalable. Prof Georgina V Long, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2018

Financement : Melanoma Institute Australia et Bristol-Myers Squibb.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #mélanomeavancé #ipilimumab Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastasé : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en double aveugle

Mélanome avancé (...).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Melanoma_(5).jpg

Un essai de phase 2 indiquait une augmentation de la survie globale accompagnée d’une incidence augmentée d’évènements indésirables de grade 3-4 avec ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg chez des patients atteints de ménanome avancé. Nous rapportons ici un essai de phase 3 comparant les profils bénéfice-risque d’ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, multicentrique a été réalisé dans 87 centres situés dans 21 pays dans le monde. Des patients atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou de stade IV, préalablement traité ou non préalablement traité - ET [non préalablement traité avec des inhibiteurs de BRAF ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire] - , ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse vocale interactive par la méthode des blocs permutés utilisant des blocs de taille 4, pour recevoir ipilimumab 10 gm/kg ou ipilimumab 3 mg/kg, administrés par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines, en quatre doses. Les patients ont été stratifiés par stade métastatique, traitement préalable pour mélanome métastatique, et indice de performance ECOG. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’essai était la survie globale sur la population en intention de traiter et l’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 29 février et le 9 juillet 2012, 727 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l’ipilimumab à raison de 10 mg/kg (365 patients ; 364 traités) ou l’ipilimumab à raison de 3 mg/kg (362 patients ; tous traités). La période médiane de suivi était de 14.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.6-42.3) pour le groupe ipilimumab 10 mg/kg et de 11.2 mois (4.9-29.4) pour le groupe ipilimumab 3 mg/kg. La médiane de survie globale était de 15.7 mois (IC 95% 11.6-17.8) pour ipilimumab 10 mg/kg en comparaison d’ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0.84, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.70-0.99 ; p=0.04).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient diarrhée (37 [10%] patients sur 364 dans le groupe 10 mg / kg versus 21 [6%] patients sur 362 dans le groupe 3 mg/kg), colite (19 [5%] versus neuf [2%]), augmentation de l’alanine aminotransférase (12 [3%] versus deux [1%]), et hypophysite (dix [3% versus sept [2%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 133 (37%) patients du groupe 10 mg/kg et chez 66 (18%) patients du groupe 3 mg/kg ; quatre (1%) versus deux (<1%) patients sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement.

Chez des patients atteints de mélanome avancé, l’administration d’ipilimumab 10 mg/kg a eu pour résultat une survie globale significativement plus longue que celle obtenue par l’adminitsration d’ipilimumab 3 mg/kg ; toutefois, il y eut un plus grand nombre d’événements indésirables liés au traitement relevés sous ipilimumab 10 mg/kg.

Bien que des évolutions aient été observées dans le domaine des traitements du mélanome avancé depuis le commencement de la présente étude, l’utilisation de l’ipilimumab en clinique chez des patients réfractaires - et dont les besoins en soins restent insatisfaits - pourrait justifier des études plus approfondie. Dr Paolo A. Ascierto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #mélanome #NRAS #binimetinib #dacarbazine Binimetinib versus dacarbazine chez des patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation sur le gène NRAS (NEMO) : essai multicentrique ouvert randomisé de phase 3

Sites privilégiés de développement d'un mélanome chez l'homme (à gauche) et la femme (à droite).
Head and Neck = Tête et Cou
Trunk = Tronc
Arm = Bras
Leg = Jambe
Unspecified = Non Spécifié
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Il n’existe pas de traitement standard spécifique contre le mélanome chez les patients présentant une mutation sur le gène NRAS, malgré l’apparition des immunothérapies. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité (sécurité) de l’inhibiteur MEK binimetinib versus celle de la dacarbazine chez des patients atteints d’un mélanome avancé et présentant une mutation sur le gène NRAS.

L’essai NEMO, toujours en cours à l’heure actuelle, est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, effectuée dans 118 hôpitaux situés dans 26 pays. Des patients, atteints de mélanome avancé non résécable de stade IIIC ou de stade IV selon l’American Joint Committee sur le Cancer, présentant une mutation sur le gène NRAS, qui n’avaient préalablement reçu aucun traitement ou dont la pathologie avait progressé pendant ou après immunothérapie, étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit binimetinib 45 mg per os deux fois par jour soit dacarbazine 1 000 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée par stade, statut de performance, et immunothérapie précédente. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée à l’aveugle par un comité central d’examen, sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité (sécurité) ont été réalisées sur la population évaluable sur le plan de l’innocuité, composée de l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, et qui avaient été évalués au moins une fois après l’établissement de l’innocuité à la ligne de base. (…).

Entre le 19 août 2013 et le 28 avril 2015, 402 patients étaient recrutés et répartis de manière aléatoire : 269 ont rejoint le groupe recevant binimetinib et 133 le groupe recevant la dacarbazine. La période médiane de suivi était de 1.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-4.1). La médiane de suivi sans progression était de 2.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.8-3.6) dans le groupe binimetinib et de 1.5 mois (1.5-1.7) dans le groupe dacarbazine (hazard ratio 0.62 [IC 95% 0.47-0.80] ; valeur unilatérale de p<0.001). 

Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 observés chez au moins 5% des patients de la population évaluable sur le plan de l’innocuité dans les deux groupes à la fois étaient: augmentation de la créatine phosphokinase (52 [19%] patients sur 269 dans le groupe binimetinib versus aucun patient sur 114 dans le groupe dacarbazine), hypertension (20 [7%] versus deux [2%]), anémie (cinq [2%] versus six [5%]), et neutropénie (deux [1%] versus dix [9%]). Des événements indésirables graves (tous grades confondus) sont survenus chez 91 (34%) patients dans le groupe binimetinib et 25 (22%) dans le groupe dacarbazine.

Le binimetinib a amélioré la survie sans progression en comparaison de la dacarbazine et était tolérable. Le binimetinib pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez des patients atteints de mélanome présentant une mutation sur le gène NRAS, après échec d’une immunothérapie. Prof Reinhard Dummer, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Financement : Array BioPharma et Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #MEK Une seconde chance de succès avec les inhibiteurs de BRAF et de MEK dans le mélanome

Ganglion lymphatique avec invasion presque complète par le mélanome métastatique. La pigmentation brune correspond à un dépôt de mélanine.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Melanoma#/media/

Les mutations activatrices de BRAF peuvent être détectées chez environ 40% des patients atteints de mélanome métastatique et ces mutations se retrouvent de manière disproportionnée chez les patients en dessous de cinquante ans. Le traitement de patients atteints de mélanomes avec mutations BRAF^V600, recevant des traitements combinant des inhibiteurs de BRAF et de MEK présentent des réponses complètes et partielles chez presque 70% d'entre eux; ces traitements sont généralement bien tolérés. Cependant, malgré une réponse rapide à l’inhibition combinée de BRAF et de MEK, la progression de la maladie survient à la suite d’une période médiane de 11 mois, avec peu de patients restant sans progression au-delà de 15 mois. Kelly G Paulson, John A Thompson, Comment, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 mars 2017

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #mélanome #nivolumab #IgG4PD-1 #ipilimumab #inhibiteurdeBRAF #paclitaxel #dacarbazine #carboplatine Nivolumab versus chimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome avancé ayant progressé après un traitement anti-CTLA-4 (CheckMate 037) : essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert

Sur cette coupe histologique d'un mélanome, les cellules tumorales commencent à envahir le derme
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1223.htm

Le nivolumab est un anticorps IgG4 PD-1 entièrement humanisé bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Son administration peut produire une réponse durable chez des patients atteints d’un mélanome ayant progressé après traitement avec ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité du nivolumab en comparaison de la chimiothérapie du choix de l’investigateur (ICC) comme traitement de seconde ligne ou de ligne tardive chez des patients atteints de mélanome avancé.

Dans cet essai randomisé de phase 3, contrôlé en ouvert, nous avons recruté des patients dans 90 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, et ayant vu leur pathologie progresser après administration d’ipilimumab, ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF s’ils étaient positifs pour la mutation BRAF^{V 600}. 

Les investigateurs participants ont réparti les patients 2:1 de manière aléatoire (à l’aide d’un système de voix interactif) pour recevoir une perfusion de nivolumab 3mg/kg toutes les deux semaines ou ICC (dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg/m² combiné avec carboplatine - avec aire sous la courbe 6 toutes les 3 semaines -) jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques non tolérables. Nous avons stratifié la randomisation selon le statut de mutation BRAF, l’expression tumorale de PD-L1, et la meilleure réponse globale à ipilimumab. Nous avons fait usage des blocs permutés (blocs de six) dans chaque strate. Les critères primaires étaient la proportion de patients ayant montré une réponse objective et la survie globale. Les traitements étaient administrés en ouvert, toutefois, le personnel chargé de l’évaluation des tumeurs n’avait pas accès à l’attribution des traitements. Nous avons évalué les réponses objectives per-protocole, après que 120 patients aient reçu le nivolumab et comptabilisaient un suivi minimum de 24 semaines, ainsi que l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. L’essai est maintenant fermé, et ceci est la première analyse intermédiaire faisant état d’une réponse objective sur un critère primaire d’évaluation.

Entre le 21 décembre 2012 et le 10 janvier 2014, nous avons dépisté 631 patients, et en avons réparti de manière aléatoire 272 pour recevoir le nivolumab et 133 pour recevoir ICC. Des réponses objectives ont été confirmées chez 38 (31.7%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 23.5-40.8) des premiers 120 patients du groupe nivolumab versus cinq (10.6%, 3.5-23.1) des 74 patients du groupe ICC.

Les événements indésirables de grade 3-4 reliés au nivolumab incluaient lipase augmentée (trois [1%] patients sur 268), alanine aminotransférase augmentée, anémie, et fatigue (deux [1%] patients pour chaque événement) ; et pour le traitement ICC, ils incluaient neutropénie (14 [14%] sur 102), thrombocytopénie (six [6%]), et anémie (cinq [5%]). Nous avons noté des événements indésirables graves de grade 3-4 reliés au produit chez 12 (5%) patients recevant le nivolumab et chez neuf (9%) patients du groupe ICC. Aucun décès lié au traitement n’est survenu.

Le nivolumab a conduit à une proportion plus importante de patients atteignant une réponse objective, et moins d’effets toxiques que les régimes de chimiothérapie alternative disponibles chez des patients atteints de mélanome avancé ayant progressé après traitement avec ipilimumab ou ipilimumab et un inhibiteur de BRAF. Le nivolumab représente donc une option nouvelle de traitement, montrant des réponses objectives durables significatives sur le plan clinique dans une population aux très importants besoins insatisfaits.  Dr jeffrey S Weber, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 17 mars 2015

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Mélanome cutané

Métastase cutanée de mélanome: prolifération de cellules éosinophiles, fusiformes, à noyaux atypiques et activité mitotique élevée, évocatrices d'un mélanome malin (HPS x 400). In Annales de Pathologie Volume 30, Issue 2, April 2010, Pages 143 - 146
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649809002892

Au cours de la dernière décennie, les progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension du mélanome. De nouveaux gènes prédisposant à la maladie ont été identifiés, ainsi que leurs manifestations somatiques clés ; comme la mutation BRAF, qui a directement mené à une application thérapeutique. Les chirurgies du mélanome localisé et des métastases décelées au niveau régional dans les ganglions lymphatiques demeurent les gestes thérapeutiques standards prescrits et réalisés. La biopsie du ganglion sentinelle fournit une indication du stade de la pathologie, sans toutefois montrer de corrélation avec la survie. L’effet de l’ablation du ganglion sentinelle représente de fait un sujet de recherche à l’heure actuelle. 

Deux approches distinctes ont émergé dans une perspective d’allongement de la survie des patients atteints de mélanome métastatique : 1. l’immunomodulation à l’aide des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 ; 2. la thérapie ciblée à l’aide des inhibiteurs des gènes BRAF et MEK dans le cas du mélanome à gène BRAF muté. La combinaison des inhibiteurs BRAF et MEK pourraient prolonger la survie sans progression, et, - cela restant dans l’ordre du possible – améliorer la survie globale. Les types de réponses obtenues diffèrent considérablement - l’immunothérapie anti-CTLA4 peut induire des réponses à long terme, mais seulement chez certains patients, alors que les médicaments ciblés induisent des réponses chez la plupart des patients -; mais presque tous récidivent du fait d’une résistance préexistante ou acquise aux médicaments. Ainsi, le pronostic à long terme du mélanome métastatique reste mauvais. Les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 apparaissent comme des médicaments à la fois nouveaux et inédits contre le mélanome, montrant des niveaux de réponses élevés et de longue durée. La valeur prédictive des marqueurs biologiques reste aléatoire, même si de récents résultats relatifs aux thérapies adjuvantes indiquent que la sensibilité à l’interféron est associée à de l’ulcération dans le cas du mélanome primaire. Des recherches sont actuellement menées dans la quête de marqueurs cliniques et biologiques permettant de prédire le bénéfice clinique apporté par les médicaments d’immunothérapie, comme l’interféron alpha ou les anticorps anti-CTLA4 ; et dans le domaine des mécanismes menant à la résistance des médicaments ciblés. Prof Alexander MM Eggermont MD, Alan Spatz MD, Caroline Robert MD ; dans “The Lancet”, publication en ligne en avant-première, 19 Septembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Selumetinib + dacarbazine versus placebo + dacarbazine comme traitement de première ligne dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation du gène BRAF

Tumeur noirâtre hémorragique de l'avant-bras de 8 cm x  6 cm  x  3,5 cm évocatrice d'un mélanome nodulaire...

... avec multiples métastase pulmonaires bilatérales. In Chirurgie de la Main Volume 24, Issue 1, February 2005, Pages 42-44
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297320304001726

Les patients atteints de mélanome métastatique, dont 50% sont porteurs d’une mutation du gène BRAF, ont un mauvais pronostic. Le selumetenib, un inhibiteur de MEK1/2, a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de mélanome porteur d’une mutation du gène BRAF et dans des modèles précliniques, lorsque combiné avec une chimiothérapie. Le protocole de cette étude a été construit pour la recherche d’un signal d’efficacité améliorée en comparant la combinaison de selumetinib + dacarbazine avec la dacarbazine seule.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avait pour objet l’étude de l’administration d’un traitement constitué de [selumetinib + dacarbazine] versus [placebo + dacarbazine] comme traitement de première ligne chez des patients âgés de 18 ans et plus, avec un mélanome cutané avancé, porteur  de la mutation du gène BRAF, histologiquement confirmé par cytologie ou d’un mélanome primaire inconnu. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par un système vocal intéractif -IVRS- (ratio 1:1, 4 patients par bloc) pour prendre soit du selumetinib per os (75 mg deux fois par jour sur un cycle de 21 jours) ou le placebo ; tous les patients recevant de la dacarbazine par voie intraveineuse (1000 mg/m² au jour 1 sur un cycle de 21 jours). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Le critère principal de mesure de l’essai était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 8 avril 2010, 91 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir dacarbazine en combinaison avec selumetinib (n=45) ou placebo (n=46). La survie globale n’a pas montré de différence significative entre les groupes (médiane de survie globale 13,9 mois, Intervalle de Confiance – IC – 80% 10,2 – 15,6 ; dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine ; hazard ratio [HR] 0,93 ; IC 80% 0,67 – 1,28 ; valeur unilatérale de p=0,39). Cependant, la survie sans récidive de la maladie était significativement améliorée dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine (HR 0,63 ; IC 80% 0,47-0,84 ; valeur unlilatérale de p=0,021), avec une valeur médiane de 5,6 mois (IC 80% 4,9-5,9) versus 3,0 mois (2,8-4,6) ; respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents incluaient nausée (28 patients [64%] sur 44 recevant le selumetinib versus 25 patients [56%] sur 45 patients recevant le placebo) ; dermatite acnéiforme (23 [52%] versus 1 [2%]) ; diarrhée (21 [48%] versus 13 [29%]) ; vomissement (21 [48%] versus 15 [33%]) ; œdème périphérique (19 [43%] versus trois [7%] ). L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était neutropénie (six patients [14%] dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus quatre [9%] dans le groupe placebo + dacarbazine).

La combinaison selumetinib + dacarbazine a montré une activité clinique chez les patients atteints d’un mélanome cutané porteur d’une mutation du gène BRAF, ou d’un mélanome primaire  inconnu ; reflétée par un bénéfice significatif en termes de survie sans progression de la maladie, en comparaison du groupe recevant placebo + dacarbazine. Toutefois, aucun changement significatif n’a été noté en terme de survie globale. La tolérabilité de la combinaison s’est montrée en rapport avec les profils habituellement observés en monothérapie. Dr Caroline Robert MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 2 June 2013

Financement: Astra Zeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Administration de dabrafenib chez des patients atteints de mélanome malin métastatique se propageant au cerveau, porteur de mutation BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Patient présentant un mélanome malin cutané du lobe de l'oreille droite. La procédure sentinelle (lymphoscintigraphie réalisée en mode planaire, d'où l'absence d'images TEMP-TDM sur cette figure) a révélé deux ganglions sentinelles parotidiens postérieurs droits (drainage homolatéral à la tumeur). Ces deux ganglions se sont révélés massivement envahis à l'examen anatomopathologique (métastase de 12 mm pour chaque ganglion). Ces ganglions sont bien visibles sur l'image TDM (B, flèche bleue). L'examen TEP-TDM a correctement identifié ces métastases ganglionnaires révélées par un hypermétabolisme intense visible sur les images TEP seule (A, flèche bleue), TEP-TDM (E, flèche bleue) et MIP (D, flèche bleue). Ce patient est dans un cas de vrai positif de la TEP-TDM et de la procédure sentinelle.  in Médecine Nucleaire Volume 34, Issue 9, September 2010, Pages 528-539
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125810001750

Les métastases atteignant le cerveau se voient communément chez les patients souffrant d’un mélanome métastatique ; et la médiane de survie globale à partir du diagnostic est de 17-22 semaines. Nous avons étudié les patients atteints de  mélanome malin métastatique porteurs de mutations BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) se propageant au cerveau.

Nous avons mis en place un essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 24 centres répartis dans 6 pays différents. Nous avons recruté des patients avec  un mélanome malin métastatique, porteurs confirmés de mutation BRAF  (Val600Glu ou Val600Lys) ; avec de plus au moins une métastase cérébrale asymptomatique (de diamètre ≥ 5 mm et ≤ 40 mm). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative oncology Group) de 0 ou 1, et montraient une fonction adéquate des organes. Les patients ont été divisés en deux cohortes : les patients de la cohorte A n’avaient pas reçu de traitement local préalable pour leurs métastases au cerveau ;  ceux de la cohorte B montraient une progression de leurs métastases cérébrales à l’issue de traitements préalables administrés localement. Les patients ont reçu 150 mg de dabrafenib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie, survenue de la mort, ou d’évènements indésirables inacceptables. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients porteurs de la mutation BRAF Val600Glu montrant une réponse intracrânienne globale, à savoir montrant une réponse complète ou partielle ; selon une version modifiée des tabelles de critères d’évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1). Nous avons inclus les patients qui ont reçu au moins une dose de dabrafenib dans les analyses d’efficacité et de sécurité. (…)

Entre le 2 février et le 5 août 2011, nous avons recruté 172 patients : 89 (52%) dans la cohorte A et 83 (48%) dans la cohorte B. 139 (81%) avaient un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu. 29 (39,2% ; IC 95% 28,0-51,2) des 74 patients avec mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu dans la cohorte A ont atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 20 (30,8% ; 19,9-43,4) des 65 patients de la cohorte B. Un (6,7% ; 0,2-31,9) des 15 patients avec un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Lys a atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 4 (22,2% ; 6,4-47,6) des 18 patients « similaires » de la cohorte B. Les évènements indésirables liés au traitement, de grade 3 ou plus, sont survenus chez 38 (22%) des patients. Onze (6%) patients ont développé un carcinome spinocellulaire (cinq [6%] patients de la cohorte A, dont un avait aussi un kératoacanthome ; six [7%] dans la cohorte B). Quatre évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont survenus dans la cohorte A : une augmentation de l’amylase dans le sang, une convulsion, une augmentation de la lipase, et une neutropénie. Deux évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont apparus dans la cohorte B : une agranulocytose et une hémorragie intracrânienne. 51 (30%) patients ont montré un évènement indésirable grave. Les trois évènements indésirables graves les plus fréquents étaient pyrexie (dix [6%] patients), hémorragie intracrânienne (dix [6%] ; l’un lié au traitement) et carcinome spinocellulaire (11[6%]).

Le dabrafenib affiche un profil d’activité et de sécurité acceptable chez les patients avec un mélanome porteur de mutation BRAF Val600Glu et des métastases au cerveau, abstraction faite qu’ils n’aient pas été préalablement traités, ou qu’ils aient préalablement reçu un traitement,  et montré une progression de leur pathologie. Dr Georgina V Long PhD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 October 2012, in press

Financement: GlaxoSmithKline

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation : NZ  

Administration de dabrafenib dans le mélanome métastatique avec mutation BRAF: un essai ouvert de phase 3, multicentrique, randomisé et contrôlé

Mélanome.  Copyright: American Cancer Society
Source: http://www.radio-canada.ca/nouvelles/science/2012/02/23/

Le dabrafenib, un inhibiteur su gène BRAF muté, possède une activité clinique, tout en restant gérable sur le plan de la sécurité dans les études de phase 1 et 2, chez des patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation BRAFV600. Nous avons étudié l'efficacité du dabrafenib chez des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. 

Nous avons recruté des patients dans cet essai ouvert de phase 3 entre le 23 décembre 2010 et le 1er septembre 2011. Le présent rapport est établi sur l'état des données, arrêté en date du 19 décembre 2011. Des patients, âgés de 18 ans et plus, atteints d'un mélanome de stade IV ou de stade III non résécable, positif pour la mutation BRAFV600, ont été répartis au hasard (3:1) pour recevoir du dabrafenib (150 mg/jour per os) ou de la dacarbazine (1000 mg / m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines). Les patients ont été stratifiés selon les directives du Comité Américain pour la Stadification du Cancer - American Joint Committee on Cancer stage dans le texte - (stades: III non résécable + IVM1a + IVM1b versus IVM1c). Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression de la maladie (basée sur les observations des investigateurs), analysé en "intention de traiter"; la sécurité étant évaluée "per protocole". (...).

Des 733 patients diagnostiqués, 250 ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dabrafenib (187 patients) soit de la dacarbazine (63 patients). La survie médiane sans progression de la maladie était de 5,1 mois pour le dabrafenib et de 2,7 mois pour la dacarbazine, avec un hazard ratio de 0,30 (IC 95% 0,18-0,51; p<0,0001). A l'arrêt des données, 107 (57%) patients du groupe dabrafenib et 14 (22%) patients du groupe dacarbazine ont été maintenus en traitement randomisé. Les évènements indésirables liés au traitement (grade 2 ou plus) sont survenus chez 100 (53%) des 187 patients qui ont reçu le dabrafenib, et chez 26 (44%) des 57 patients qui ont reçu la dacarbazine. Les évènements indésirables les plus communs avec le dabrafenib étaient les effets toxiques sur la peau, fièvre, fatigue, arthralgie, et maux de tête. Les évènements indésirables les plus communs avec la dacarbazine étaient nausées, vomissements, neutropénie, fatigue et asthénie. Les évènements indésirables de grade 3-4 étaient rares dans les 2 groupes de traitement.

Le dabrafenib a amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie, en comparaison de la dacarbazine. Prof Axel Hauschild MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 25 June 2012, in press

Financement: Glaxosmithkline

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ