#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #biosimilairedubevacizumab #bevacizumab #sintilimab Sintilimab plus un biosimilaire du bevacizumab (IBI305) versus sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire non résécable (ORIENT-32) : une étude de phase 2–3 randomisée en ouvert

 

HCC = Carcinome Hépatocellulaire
Tumor capsule = Capsule tumorale
Hepatocyte = Hépatocyte
Le carcinome hépatocellulaire (HCC) possède souvent une capsule fibreuse avec une marge nette plutôt qu'une bordure infiltrante. La marge de résection chirurgicale (marge "sans tumeur") entourant le HCC cible peut ne pas être aussi importante dans le premier cas. 
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hepatocellular_carcinoma

Le fardeau du carcinome hépatocellulaire est très important en Chine, et l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est le principal facteur causal. Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ont un mauvais pronostic et un besoin clinique important non satisfait. L'étude de phase 2–3 ORIENT-32 visait à évaluer le sintilimab (un inhibiteur de PD-1) plus IBI305, un biosimilaire du bevacizumab, par rapport au sorafenib en tant que traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire non résécable associé au VHB.

Cette étude randomisée, ouverte, de phase 2 à 3 a été réalisée dans 50 sites cliniques en Chine. Les patients âgés de 18 ans ou plus avec un carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement ou confirmé cliniquement, aucun traitement systémique antérieur et un indice de performance de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, étaient éligibles pour l'inclusion. Dans la partie de phase 2 de l'étude, les patients ont reçu du sintilimab par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) plus IBI305 par voie intraveineuse (15 mg/kg toutes les 3 semaines). Dans la phase 3, les patients ont été randomisés (2 : 1) pour recevoir soit du sintilimab plus IBI305 (groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab) soit du sorafénib (400 mg par voie orale deux fois par jour ; groupe sorafénib), jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été effectuée à l'aide d'une randomisation en blocs permutés, avec une taille de bloc de six, via un système de réponse Web interactif, et stratifiée selon les critères suivants : invasion macrovasculaire ou métastase extrahépatique, α-foetoprotéine à la ligne de de base et statut de performance ECOG. Le critère d'évaluation principal de la partie de phase 2 de l'étude était la sécurité, évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les co-critères principaux de la partie de phase 3 de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression évaluée par un comité d'examen radiologique indépendant (IRRC) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 dans l'intention de traiter population. (…). L'étude ne recrute plus de nouveaux participants et le suivi est en cours pour les résultats à long terme.

Entre le 11 février 2019 et le 15 janvier 2020, nous avons recruté 595 patients : 24 ont été inclus directement dans la phase 2 d’étude de l'innocuité et 571 ont été randomisés pour recevoir le sintilimab-biosimilaire du bevacizumab (n=380) ou le sorafenib (n=191). Dans la partie de phase 2 de l'essai, 24 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude, avec un taux de réponse objective de 25,0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9,8–46,7). Sur la base des données préliminaires d'innocuité et d'activité de la partie de phase 2, dans laquelle des événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement sont survenus chez sept (29 %) des 24 patients, la partie de phase 3 randomisée a été lancée. À la date de fermeture des bases de données (15 août 2020), la durée médiane de suivi était de 10,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8,5-11,7) dans le groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab et de 10,0 mois (8,4-11,7 ) dans le groupe sorafénib. Les patients du groupe sintilimab-biosimilaire du bevacizumab ont présenté une période médiane sans progression significativement plus longue évaluée par l'IRRC (4,6 mois [IC 95 % 4,1 à 5,7]) que les patients du groupe sorafénib (2,8 mois [2,7-3,2] ; hazard ratio stratifié [HR] 0,56, IC à 95 % 0,46-0,70 ; p<0,0001). Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale, le sintilimab-biosimilaire du bevacizumab a montré une survie globale significativement plus longue que le sorafénib (médiane non atteinte [IC 95 % non atteint – non atteint] versus 10,4 mois [8,5 – non atteint] ; HR 0,57, IC à 95 % 0,43-0,75 ; p<0,0001). Les événements indésirables de grade 3–4 survenus pendant le traitement les plus fréquents étaient l'hypertension (55 [14 %] des 380 patients du groupe biosimilaire sintilimab-bevacizumab contre 11 [6 %] des 185 patients du groupe sorafénib) et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (aucun versus 22 [12%]). 123 (32%) patients du groupe sintilimab-bevacizumab biosimilaire et 36 (19%) patients du groupe sorafénib ont eu des événements indésirables graves. Des événements indésirables liés au traitement ayant entraîné le décès sont survenus chez six (2 %) patients du groupe sintilimab-bevacizumab biosimilaires (un patient avec une fonction hépatique anormale, un patient avec à la fois une insuffisance hépatique et une hémorragie gastro-intestinale, un patient avec une maladie pulmonaire interstitielle, un patient présentant à la fois une insuffisance hépatique et une hyperkaliémie, un patient présentant une hémorragie gastro-intestinale supérieure et un patient présentant un volvulus intestinal) et deux (1%) patients du groupe sorafénib (un patient présentant une hémorragie gastro-intestinale et un patient présentant un décès de cause inconnue).

Le sintilimab plus IBI305 a montré un bénéfice significatif en termes de survie globale et de survie sans progression par rapport au sorafénib dans le cadre de la première ligne pour les patients chinois atteints d'un carcinome hépatocellulaire associé au VHB non résécable, avec un profil de sécurité acceptable. Ce régime d'association pourrait offrir une nouvelle option de traitement pour ces patients. Prof Zhenggang Ren, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2021

Financement : Innovent Biologics

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #bevacizumab Traitement combiné à base de bevacizumab et de platine du cancer ovarien récidivant : essai ouvert, de phase 3, randomisé

Cancer Ovarien de Stade 2A au Stade 2C. Au Stade 2A, la tumeur ovarienne est perceptible au delà des stricts contours de l'ovaire; au Stade 2B, le cancer s'est étendu à l'intestin et à la vessie; au stade 2C, les cellules cancéreuses sont présentes dans les fluides de l'abdomen
Bowel = Intestin
Bladder = Vessie
Source iconographique et légendaire:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_stage_2A_to_2C_ovarian_cancer_CRUK_214.svg

Le traitement approuvé du cancer ovarien récidivant, administrable lors d'un retraitement à base de platine, inclut une combinaison comprenant du bevacizumab (c’est-à-dire bevacizumab combiné à carboplatine-paclitaxel ou carboplatine-gemcitabine) ou le régime de traitement le plus actif ne comprenant pas le bevacizumab : doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée. Le but de cet essai était d’évaluer par comparaison directe du traitement standard comprenant du bevacizumab versus traitement standard doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée combinée avec du bevacizumab.

Cet essai de phase 3 multicentrique ouvert, randomisé, a été réalisé dans 159 centres de traitement universitaires situés en Allemagne, France, Australie, Autriche, et Royaume-Uni. Les patientes éligibles ( d’âge ≥ 18 ans ) étaient atteints de carcinome ovarien épithélial, péritonéal primaire, ou carcinome  des trompes de Fallope histologiquement confirmés ; avaient présenté une récidive de leur maladie plus de 6 mois après leur traitement en première ligne de chimiothérapie à base de platine, et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. 

Les patientes étaient stratifiées par intervalle de pause dans leur traitement au platine, présence de tumeur résiduelle, traitement antiangiogénique précédent, et par nationalité. 

La randomisation des patientes a été réalisée par un système centralisé de répartition aléatoire 1:1 par blocs de deux, quatre, ou six, pour recevoir six cycles de bevacizumab (15 mg/kg, jour 1) plus carboplatine (aire sous la courbe de concentration [AUC] 4, jour 1) + gemcitabine (1 000 mg/m² aux jours 1 et 8) toutes les 3 semaines ou six cycles de bevacizumab (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + carboplatine (AUC 5, jour 1) + doxorubicine liposomale pégylatée (30 mg/m² au jour 1) toutes les 4 semaines, suivi de l’administration d’un traitement de maintien au bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines dans les deux groupes) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 

L’essai était réalisé en ouvert, sans mise à l'aveugle des groupes de traitement. 

Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, selon les critères RECIST version 1.1. 

Les données d’efficacité ont été analysées dans la population en intention de traiter. La sécurité de l’essai était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 août 2013 et le 31 juillet 2015, 682 patients éligibles ont été recrutés et répartis au hasard dans les groupes : 345 d’entre eux ont constitué le groupe de patients recevant la [doxorubicine + carboplatine pégylatée combinée au bevacizumab] (groupe expérimental) et 337 le groupe de patients recevant le cocktail [carboplatine - gemcitabine - bevacizumab] (groupe standard). 

La durée médiane de suivi (…) était de 12.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.3-21.7) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard, à la date de rendu des données (10 juillet 2018). 

La médiane de survie sans progression était de 13.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 11.7-14.2) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard (hazard ratio 0.81, IC 95% 0.68-0.96 ; p=0.012). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient hypertension (88 [27%] patients sur 332 dans le groupe expérimental versus 67 [20%] patients sur 329 dans le groupe standard et neutropénie (40 [12%] versus 73 [22%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 33 (10%) patients sur 332 dans le groupe expérimental et chez 28 (9%) patients sur 329 dans le groupe standard. Des décès liés aux traitements sont survenus chez un patient du groupe expérimental (<1% ; perforation intestinale grave) et chez deux patients du groupe standard (1% ; un syndrome de démyélinisation osmotique et une hémorragie intracrânienne).

Le traitement combiné [(carboplatine pégylatée + doxorubicine) – bevacizumab] représente une nouvelle option de traitement standard du cancer ovarien récidivant chez des patientes éligibles aux traitements platine. Prof Jacobus Pfisterer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #bevacizumab #TAS-102 TAS-102 avec ou sans bevacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique chimio-réfractaire : essai de phase 2 ouvert et randomisé

Cancer du colon avec métastases hépatiques
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:ColonCaWithMetsMark.png

Le TAS-102 (trifluridine-tipiracil) a montré un bénéfice significatif de survie globale en comparaison du placebo, lorqu’administré chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire. Inspirés par les résultats encourageants obtenus sur une petite étude de phase 1-2, C-TASK FORCE, dont l’objet était l’évaluation de la combinaison [TAS-102 + bevacizumab] chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, notre but était de comparer l’efficacité de TAS-102 + bevacizumab versus monothérapie TAS-102 chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire.

Cette étude (…) de phase 2, ouverte, randomisée, a recruté des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints de cancer colorectal métastasé dans quatre centres de traitement du cancer situés au Danemark. Les critères d’inclusion principaux incluaient la patence d’un cancer colorectal métastasé confirmé sur le plan histopathologique, réfractaire à la fluoropyrimidine, l’irinotecan, l’oxaliplatine, et au cetuximab ou au panitumumab (seulement pour le type sauvage RAS) ; présentant un indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS. (…). Les participants étaient recrutés et répartis de manière aléatoire (1:1) en blocs de deux, de quatre, ou de six à l’aide d’un système internet, pour recevoir TAS-102 per os (35 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) seul ou en combinaison avec bevacizumab administré par voie intraveineuse (5 mg / kg aux jours 1 et 15) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou décision du patient de quitter l’étude. L’attribution des traitements était réalisée en ouvert, et la randomisation était stratifiée par institution et par statut de la mutation du gène RAS. Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur. Toutes les analyses ont été réalisées sur population en intention de traiter. (…).

Du 24 août 2017 au 31 octobre 2018, 93 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir TAS-102 (n=47) ou TAS-102 + bevacizumab (n=46). La fermeture de la base de données cliniques a eu lieu le 15 février 2019, après une durée médiane de suivi de 10.0 mois (IQR 6.8-14.0). La médiane de survie sans progression était de 2.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.6-3.5) dans le groupe TAS-102 versus 4.6 mois (3.5-6.5) dans le groupe [TAS-102 + bevacizumab] (hazard ratio 0.45 [IC 95% 0.29-0.72] ; p=0.0015). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie (18 [38%] patients sur 47 dans le groupe monothérapie au TAS-102 versus 31 [67%] patients sur 46 dans le groupe TAS-102 + bevacizumab). Des évènements indésirables graves ont été observés chez 21 (45%) patients du groupe TAS-102 et chez 19 (41%) patients du groupe TAS-102 + bevacizumab. Aucun décès attribuable aux traitements n’a été relevé.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé chimio-réfractaire, le [TAS-102 + bevacizumab] était associé à une amélioration de la survie sans progression significative et pertinente sur le plan clinique en comparaison de la monothérapie avec TAS-102 ; avec une toxicité acceptable. La combinaison [TAS-102 + bevacizumab] pourrait représenter une option de traitement chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé réfractaire et donc induire un changement dans les pratiques thérapeutiques. Prof Per Pfeiffer, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2020

Financement : Servier

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancer #cancerdupoumonnonàpetitescellules #EGFR #atezolizumab #bevacizumab Atezolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules (IMpower150) : analyses clé du sous-groupe de patients présentant des mutations EFGR ou des métastases du foie à la ligne de base dans un essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de cancer du poumon non à petites cellules. Ces cellules présentes pratiquement toutes les caractéristiques cardinales de la malignité: variation marquée de la dimension et de la forme du noyau, une chromatine irrégulièrement distribuée et de grands et importants pronucléi. Certaines cellules tumorales (...) étant positives pour p63 et négatives pour TTF1-alpha par immunohistochimie, le diagnostic final était: carcinome à cellules squameuses peu différenciées.
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

L’essai IMpower150 a montré de significatives améliorations en termes de survie sans progression et de survie globale avec atezolizumab + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel (ABCP) versus traitement standard bevacisumab + carboplatine + paclitaxel (BCP) chez des patients atteints de cancer du poumon non squameux non à petites cellules, n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable. Ici, nous rapportons l’efficacité du traitement ABCP ou atezolizumab + carboplatine + paclitaxel (ACP) versus BCP dans des sous-groupes clé de patients.

IMpower150 était une étude de phase 3 randomisée, ouverte, réalisée dans 240 centres médicaux universitaires et des cabinets communautaires d’oncologie dans 26 pays dans le monde. Des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé, n’ayant préalablement pas reçu de chimiothérapie au préalable, ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir ABCP, ACP, ou BCP toutes les trois semaines. 

Les critères principaux conjoints étaient la survie globale et l’évaluation par l’investigateur de la survie sans progression dans la population en intention de traiter chez les patients de type sauvage (patients présentant des altérations génétiques du facteur de croissance épidermique [ EGFR] ou de la protéine kinase du lymphome anaplasique [ ALK] étaient exclus). L’efficacité a été évaluée dans les sous-groupes clé au sein de la population en intention de traiter, incluant les patients porteurs de mutations EGFR (sensibilisantes et non-sensibilisantes à la fois ; EGFR-positives) ayant précédemment été traités avec un (ou plusieurs) inhibiteur(s) de la tyrosine kinase et des patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. La survie globale dans la population en intention de traiter était intégrée dans l’ensemble des critères d’efficacité secondaires. Les critères exploratoires incluaient la proportion de patients obtenant une réponse objective dans la population en intention de traiter, incluant les patients EGFR-positifs et les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Les données rapportées sont celles obtenues à la date butoir du 22 janvier 2018 de fermeture de la base de données ; date à laquelle le nombre d’événements de survie globale prévu à l’avance était obtenu dans les groupes (…). L’essai est toujours en cours (…).

Entre le 31 mars 2015 et le 30 décembre 2016, 1 202 patients ont été recrutés. 400 patients ont rejoint le groupe ABCP, 402 ont rejoint le groupe ACP, et 400 le groupe BCP. 

Chez les patients EGFR-positifs (124 sur 1 202), la survie globale n’était pas estimable (NE ; Intervalle de Confiance [IC] 17.0-NE) avec ABCP (34 sur 400) et de 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP (45 sur 400 ; hazard ratio [HR] 0.61 [IC 95% 17.0-NE]). 

Une amélioration de la survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (médiane de survie globale NE [IC 95% NE-NE] avec ABCP [26 sur 400] versus 17.5 mois [IC 95% 11.7-NE] avec BCP [32 sur 400]. HR 0.31 [IC 95% 0.11-0.83]) dans la population en intention de traiter (19.8 mois [17.4-24.2] versus 14.9 mois [13.4-17.1] ; HR [0.63-0.93]). 

Une amélioration de la médiane de survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez des patients présentant des métastases à la ligne de base (13.3 mois [11.6-NE] avec ABCP [52 sur 400] ; HR 0.52 [0.33-0.82]). La médiane de survie globale était de 21.4 mois (IC 95% 13.8-NE) avec ACP versus 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP chez les patients EGFR-positifs (HR 0.93 [IC 95% 0.51-1.68]). 

Aucun bénéfice en termes de survie globale n’était observé avec ACP versus BCP chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (HR 0.90 [IC 95% 0.47-1.74]), dans la population en intention de traiter (HR 0.85 [0.71-1.03]), ou chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base (HR 0.87 [0.57-1.321]). Dans la population en intention de traiter évaluable pour ce qui est de l’innocuité, des événements de grade 3-4 liés aux traitements sont survenus chez 223 (57%) patients dans le groupe ABCP, chez 172 (43%) dans le groupe ACP, et 191 (49%) dans le groupe BCP ; 11 (3%) événements indésirables de grade 5 sont survenus dans le groupe ABCP, ainsi que quatre (1%) dans le groupe ACP, et neuf (2%) dans le groupe BCP.

Une amélioration de la survie a été notée chez les patients traités avec ABCP en comparaison de ceux traités avec BCP dans la population en intention de traiter, et chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Le signal de survie global observé dans le sous-groupe de patients présentant des mutations EGFR sensibilisantes justifie la poursuite d’autres études. Martin Reck, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 mars 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerducoldel’utérus #radiochimiothérapie #bevacizumab Cancer du col de l’utérus

Cellule tumorale de cancer de l'utérus. Copyright: Steve Gschmeissner / Science Photo Library

Chaque année, plus de 500 000 femmes reçoivent le diagnostic d’un cancer de l’utérus ; et 300 000 d'entre elles en décèdent. Les sous-types à haut risque du papilloma virus humain (HPV) sont la cause de la maladie dans la majorité des cas. Cette maladie pourtant est largement évitable. Environ 90% des cancers de l’utérus surviennent dans des pays à faible revenu et à revenu modéré du fait du manque de programmes de dépistage et de vaccination contre les infections par le virus HPV. Dans les pays à haut revenu, l’incidence du cancer du col de l’utérus et du taux de mortalité associé ont diminué de plus de moitié dans les 30 dernières années depuis l’introduction de programmes officiels de dépistages. Le traitement dépend de l’étendue de la maladie au moment du diagnostic et des ressources en matière de prise en charge disponibles localement, pouvant impliquer à la fois une hystérectomie radicale ou une radiochimiothérapie, ou une combinaison des deux. Des procédures chirurgicales visant à préserver la fertilité sont aujourd’hui appliqués comme traitements standard chez les femmes à faible risque ou chez les femmes dont la pathologie a été diagnostiquée à un stade précoce. Des avancées techniques dans le domaine de la radiothérapie, comme la radiothérapie à modulation d’intensité, permettent de diminuer les toxicités dues aux traitements chez les femmes atteintes d’une pathologie à un stade localement avancé. 

Chez les femmes atteintes d’une pathologie métastatique ou récidivante, le pronostic global demeure mauvais ; néanmoins, l’introduction de l’agent anti-VEGF bevacizumab a permis d’augmenter la survie globale sur une période de temps supérieure à 12 mois. Des résultats préliminaires obtenus lors d’essais d’immunothérapeutiques nouvelles, similaires à ceux obtenus pour le traitement d’autres tumeurs solides, montrent des résultats prometteurs. Paul A Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #chimiotherapieadjuvante #bevacizumab #fluorouracile #cyclophosphamide #épirubicine Bevacizumab + chimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif (BEVERLY-1) : étude de phase 2 multicentrique à simple bras

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie standard améliore la survie sans progression ainsi que la proportion de sujets présentant une réponse pathologique complète dans une population de patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-négatif en contexte néoadjuvant. Dans l’essai BEVERLY-1 (UCBG-0802), notre but était d’évaluer l’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante dans le traitement de patients atteints de cancer inflammatoire du sein HER2-négatif.

Nous avons réalisé cet essai de phase 2, à simple bras dans 20 hôpitaux situés en France. Nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans ou plus atteintes de cancer du sein inflammatoire non-métastasé HER2-négatif. Les patientes ont subi des cycles de traitements de 3 semaines, recevant du fluorouracil néoadjuvant par voie intraveineuse (500 mg/m²), épirubicine (100 mg/m²), cyclophosphamide (500 mg/m²), et bevacizumab (15 mg/kg) au cours des cycles de 1 à 4, puis docetaxel (100 mg/m²) et bevacizumab au cours des cycles 5-8. 2-4 semaines après chirurgie, les patientes ont reçu une radiothérapie adjuvante, une thérapie hormonale (si elles étaient porteuses d’une tumeur positive aux hormones), ainsi que du bevacizumab par voie intraveineuse en adjuvant.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux de bénéfice clinique matérialisé par une réponse pathologique complète au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires après traitement néoadjuvant, détermination après examen centralisé selon la classification de Sataloff, et évaluation sur la population en intention de traiter. L’essai est maintenant complet et le suivi est toujours en cours. (…).

Entre le 16 janvier 2006 et le 8 septembre 2010, nous avons recruté 101 patientes, dont une a retiré son consentement avant traitement, ce sont ainsi 100 patientes sur lesquelles a été effectué l’analyse d’évaluation du critère principal d’efficacité. Après thérapie néoadjuvante, 19 (19% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 12-28] ; p=0.16) patientes sur 100 ont présenté une réponse pathologique complète selon notre examen centralisé. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents au cours de la phase néoadjuvante étaient neutropénie (89 [89%] patientes sur 100), neutropénie fébrile (37 [37%]), mucosité (23 [23%]) ; et pendant la phase adjuvante, les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient protéinurie (5 [7%] patients sur 75). Une patiente (1%) est décédée d’une microangiopathie thrombotique après le cycle 1, vraisemblablement liée au bevacizumab. Deux patientes (3%) ont développé une insuffisance cardiaque transitoire. 48 (48%) patientes ont présenté des évènements indésirables graves, dont le plus fréquent était neutropénie fébrile (28 [28%]).

Nos résultats suggèrent que l’adjonction de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante n’apporte pas de bénéfice significatif chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire HER2-négatif non métastasé. Une durée de suivi plus longue et des études de corrélation permettant l’identification des patientes pouvant tirer bénéfice du bevacizumab sont nécessaires. Prof François Bertucci MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 March 2016

Financement : Roche, La Ligue Nationale contre la Cancer, UNICANCER, et Chugai Pharma.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #mésothéliome #bevaciszumab #cisplatine #pemtrexed Bevacizumab pour le mésothéliome nouvellement diagnostiqué dans l’étude Mésothéliome Avastin Cisplatine Pemetrexed Study (MAPS) : une étude de phase 3, ouverte, randomisée et contrôlée

Mésothéliome pleural malin
Source iconographique: http://www.medicalforum.ch/docs/smf/2014/13/fr/fms-01874.pdf

Le mésothéliome pleural malin est un cancer agressif au mauvais pronostic, lié une exposition professionnelle à l’amiante. Le facteur de croissance vasculaire endothéliale est un agent mitogène clé des cellules de mésothéliome pleural ; ainsi, le ciblage du facteur de croissance vasculaire endothéliale pourrait se révéler efficace. Notre but était d’étudier l’effet du bévacizumab sur la survie lorsqu’additionné au traitement standard, à savoir cisplatine plus pemetrexed, comme traitement de première intention du mésothéliome pleural malin avancé.

Dans cette étude de phase 3, ouverte, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients âgés de 18-75 ans atteints de mésothéliome pleural malin non résécable qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie au préalable, qui présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, qui ne présentaient comorbidité cardiovasculaire importante, qui n’étaient pas traitables par chirurgie, qui présentaient au moins une lésion évaluable (épanchement pleural) ou mesurable (épaississement solide de tumeur pleurale) par tomodensitométrie, qui montraient une espérance de vie > 12 semaines, et qui étaient hospitalisés dans 73 centres situés  en France.

Les critères d’exclusion comprenaient la présence de métastases au niveau du système nerveux central, la prise de traitements antiaggrégants (aspirine ≥ 325 mg / jour, clopidogrel, ticlopidine, ou dipyridamole), de médicaments anti-vitamine K à visée curative, de médicament à base d’héparines à bas poids moléculaire, et de tout traitement anti-inflammatoire par médicament non stéroïdien.

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1 ; par méthode de minimisation [facteur aléatoire : 0.8]; les avons stratifié par histologie [épithéloïde versus sarcomatoïde ou sous-types histologiques mixtes], par statut de rendement [0-1 versus 2], par centre d’étude, ou par statut de tabagisme [sujets n’ayant jamais fumé versus fumeurs]) pour recevoir par voie intraveineuse pemetrexed 500 mg / m² plus cisplatine 75 mg / m² avec (PCB) ou sans (PC) bevacizumab 15 mg / kg par cycles de 21 jours jusqu’à six cycles, jusqu’à progression ou effets toxiques. Le critère principal d’évaluation était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter. Les traitements ont été distribués en ouvert. (…).

Du 13 février 2008 au 5 janvier 2014, nous avons réparti 448 patients (223 [50%] pour recevoir PCB et 225 [50%] pour recevoir PC). La survie globale était significativement plus longue sous PCB (médiane de survie 18.8 mois [Intervalle de Confiance -IC- 15.9-22.6]) que sous PC (16.1 mois [14.0-17.9] ; hazard ratio 0.77 [0.62-0.95] ; p=0.0167). Dans l’ensemble, 158 (71%) patients sur 222 recevant PCB et 139 patients (62%) sur 224 recevant PC ont présenté des évènements indésirables de grade 3-4. Nous avons noté plus d’hypertensions de grade 3 ou plus (51 [23%] sur 222 versus 0] et d’évènements thrombotiques (13 [6%] sur 222 versus 2 [1%] sur 224) avec PCB qu’avec PC.

L’adjonction de bevacizumab à pemetrexed plus cisplatine a significativement amélioré la survie globale chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin au prix d’effets toxiques toutefois gérables; ainsi, cette combinaison devrait être prise en considération comme traitement adéquat pour cette maladie. Prof Gérard Zalcman, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2015

Financement : Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT).   

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdusein #HER2-négatif #bevacizumab #docetaxel #fluorouracile #epirubicin #cyclophosphamide Efficacité du bevacizumab en néoadjuvant ajouté au docetaxel suivi de fluorouracile, epirubicin, et cyclophosphamide chez des femmes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce

La médecine personnalisée est une des voies les plus prometteuses en cancérologie. Elle consiste à traiter chaque patient de façon individualisée en fonction des spécificités génétiques et biologiques de sa tumeur mais également en tenant compte de l’environnement du patient, de son mode de vie, etc...
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/medecine-personnalisee-du-cancer-a-portee-de-mains

L’essai ARTemis a été réalisé afin d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’ajoût de bevacizumab à la chimiothérapie néoadjuvante standard dans les cas de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce.

Dans cet essai de phase 3 randomisé en ouvert, nous avons recruté des femmes (≥18 ans) atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce, invasif (dimension de la tumeur > 20 mm, avec ou sans envahissement de la région axillaire), dans 66 centres au Royaume – Uni. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire par procédure de minimisation informatisée pour recevoir trois cycles de docetaxel (100 mg / m², une fois tous les 21 jours) suivi de trois cycles de fluorouracile (500 mg / m²), epirubicin (100 mg / m²), et cyclophosphamide (500 mg / m²) une fois tous les 21 jours (D-FEC), avec ou sans quatre cycles de bevacizumab (15 mg / m²) (Bev+D-FEC). Le critère principal était la réponse pathologique complète, définie par l’absence de maladie invasive au niveau du sein et des ganglions lymphatiques axillaires, analysée sur population en intention de traiter. L’essai est terminé à ce jour ; le suivi des patients continue. (…).

Entre le 7 mai 2009 et le 9 juin 2013, nous avons réparti 800 participantes au total ; pour recevoir le traitement D-FEC (n=401) ou le traitement Bev+D-FEC (n=399). 781 patientes ont été aptes pour analyse du critère principal d’évaluation.  Il y a eu significativement plus de patientes du groupe bevacizumab à atteindre une réponse pathologique complète en comparaison de celles recevant la seule chimiothérapie : 87 (22%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 18-27) patientes sur 388 du groupe Bev+D-FEC en comparaison des 66 (17%, 13-21) patientes sur 393 du groupe D-FEC (p=0.03). Les toxicités de grade 3 ou 4 ont été rapportées, aux niveaux respectivement attendus dans les deux groupes ; toutefois, un nombre plus élevé de neutropénies de grade 4 a été relevé chez patientes du groupe Bev+D-FEC par rapport au nombre de neutropénies relevé chez les patientes du groupe D-FEC (85 [22%] versus 68 [17%]).

L’ajoût de quatre cycles de bevacizumab à D-FEC chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-négatif à un stade précoce a significativement amélioré la réponse pathologique complète. Cependant, il reste à déterminer si ladite amélioration de la réponse pathologique complète est de nature à conduire à une meilleure survie sans récidive et à de meilleurs résultats de survie globale. Une réponse pourra être apportée après une longue période de suivi post-essai. La seule façon de construire des sous-groupes de cas de cancer du sein à un stade précoce, permettant une mesure de la significativité des bénéfices à long terme d’un traitement au bevacizumab, reste la méta-analyse d’essais néoadjuvants déjà réalisés. Dr Helena M Earl, MBBS et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 mai 2015

Financement : Cancer Research UK, Roche, Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #cancercolorectal #chimiothérapie #capecitabine #oxaliplatine #bevacizumab Traitement d’entretien avec capecitabine et bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique (CAIRO3) : étude de phase 3 du Dutch Colorectal Cancer Group randomisée et contrôlée

Source iconographique: http://www.creapharma.fr/N43209/cancer-colorectal.html

La durée optimale d’un traitement de première intention de chimiothérapie en combinaison avec le bévacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est inconnu. L’étude CAIRO3 visait à déterminer l’efficacité d’un traitement d’entretien avec capecitabine plus bevacizumab versus observation.

Dans cette étude de phase 3, randomisée en ouvert et contrôlée, nous avons recruté des patients admis dans 64 hôpitaux situés aux Pays-Bas. Nous avons inclus des patients âgés de plus de 18 ans atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traité, dont la maladie était stable ou améliorée après traitement d’induction comprenant six cycles de 3 semaines de capecitabine, oxaliplatine et bevacizumab (CAPOX-B), avec indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, et dont les fonctions médullaire, hépatique et rénale étaient normales. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement de maintien avec capecitabine et bevacizumab (groupe de maintien) ou être en observation (groupe observation). La randomisation, stratifiée par minimisation, a été générée de manière centralisée, selon les précédentes chimiothérapies adjuvantes, la réponse au traitement d’induction, l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS, la concentration sérique en lactate déhydrogénase, et le centre de traitement. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès ouvert au tableau de randomisation. Le stade de la maladie était réévalué toutes les 9 semaines. Dès la première progression mesurable (définie comme PFS1), les patients des deux groupes ont reçu le traitement d’induction de CAPOX-B jusqu’à la seconde progression (PFS2) ; représentant le critère principal d’évaluation de l’étude. Tous les critères ont été calculés à partir du moment de la randomisation. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 mai 2007 et le 15 octobre 2012, nous avons réparti 558 patients en deux groupes : ils étaient inclus au groupe de maintien (n=279) ou au groupe d’observation (n=279). La médiane de suivi était de 48 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 36-57). Le critère principal d’évaluation (médiane de la PFS2) était significativement amélioré chez les patients du groupe de maintien, s’établissant à 8.5 mois dans le groupe d’observation et à 11.7 mois dans le groupe de maintien (Hazard Ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.81, p<0.0001). Cette différence est restée significative pour tout traitement pris en considération après la PFS1. Le traitement de maintien a été bien toléré, bien que l’incidence du syndrome main-pied fût augmentée (64 [23%] patients ont présenté des réactions cutanées au cours du traitement de maintien). La qualité de vie ne s’est pas détériorée au cours du traitement de maintien et n’était pas cliniquement différente entre les groupes de traitement.

Le traitement de maintien avec capecitabine plus bevacizumab après six cycles de CAPOX-B chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est efficace et ne compromet pas la qualité de vie. Lieke H J Simkens, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 7 avril 2015

Financement :   Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). The DCCG received financial support for the study from the Commissie Klinische Studies (CKS) of the Dutch Cancer Foundation (KWF), Roche, and Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Erlotinib seul ou avec bevacizumab comme thérapie de première intention chez des patients atteints de cancer non squameux du poumon non à petites cellules avancé présentant des mutations EFGR (JO25567) : une étude de phase 2 multicentrique, ouverte et randomisée

Molécules inhibitrices du récepteur EGFR
Inhibition de la prolifération et de l'invasivité des cellules cancéreuses, des métastases, et de la néoangiogénèse induite par la tumeur
Induction de l'arrêt du cycle cellulaire de la cellule cancéreuse et potentialisation de l'activité anti-tumorale des médicaments cytotoxiques et de la radiothérapie
Source iconographique: http://rms.medhyg.ch/article_p.php?ID_ARTICLE=RMS_204_1096

Avec l’utilisation d’un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) du R-EGF en monothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et présentant une mutation activatrice du R-EGF, la survie médiane sans progression de la maladie a été prolongée jusqu’à atteindre 12 mois. Cependant, de nouvelles stratégies sont nécessaires afin de prolonger encore la survie sans progression et la survie globale, tout en maintenant une toxicité et une tolérance acceptables sur cette population. Notre but était de comparer l’efficacité et la sécurité de la combinaison [erlotinib-bevacizumab] en comparaison avec [erlotinib] seul chez des patients atteints de CBNPC non squameux, porteurs de mutations EGFR activatrices du R-EGF. 

Dans cette étude de phase 2 multicentrique, ouverte et randomisée, des patients de 30 centres situés au Japon atteints de CBNPC non squameux, porteurs de mutations EGFR activatrices du R-EGF, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)  de 0 ou 1, et n’ayant pas suivi de chimiothérapie pour pathologie avancée au préalable, ont reçu [150 mg / jour d’erlotinib + 15 mg / kg de bevacizumab toutes les 3 semaines] ou [ 150 mg / jour d’erlotinib en monothérapie] comme thérapie de première intention jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie, déterminée par un comité d’examen constitué d’experts indépendants. La randomisation était effectuée à l’aide d’une méthode d’allocation des traitements dynamique, et l’analyse des résultats effectuée sur population en intention de traiter modifiée, selon une approche incluant tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude et ayant subi au moins une évaluation d’évolution de la tumeur après la randomisation. (…)

Entre le 21 février 2011 et le 5 mars 2012, 154 patients ont été recrutés. 77 ont été désignés par randomisation pour recevoir [erlotinib + bevacizumab] et 77 patients pour revevoir [erlotinib seul] ; 75 patients du groupe [erlotinib + bevacizumab] et 77 patients du groupe [erlotinib seul] ont été inclus dans les analyses d’efficacité. La survie médiane sans progression de la maladie était de 16.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 13.9-18.1) avec [erlotinib + bevacizumab] et de 9.7 mois (5.7-11.1) avec [erlotinib seul] (hazard ratio 0.54, IC 95% 0.36-0.79 ; test logarithmique par rangs : p=0.0015).

Les évènements indésirables de grade 3 ou plus étaient éruption cutanée (19 [25%] patients du groupe [erlotinib + bevacizumab] versus 15 [19%] patients du groupe [erlotinib seul]), hypertension (45 [60%] versus huit [10%]), et protéinurie (six [8%] versus aucun). Des évènements indésirables graves sont survenus à fréquence similaire dans les deux groupes (18 [24%] patients dans le groupe [erlotinib + bevacizumab] et 19 [25%] patients dans le groupe [erlotinib seul]).

La combinaison erlotinib-bevacizumab pourrait être un nouveau traitement de première intention dans les cas de CBNPC positifs pour les mutations EGFR (du R-EGF).  De futures études concernant ce nouveau protocole sont recommandées. Takashi Seto MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 28 août 2014

Financement : Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Administration de bevacizumab + capecitabine versus capecitabine seule chez des patients âgés atteints d’un cancer colorectal métastatique non préalablement traité (AVEX) : un essai de phase 3, ouvert et randomisé de phase 3

Tumeur colorectal et infiltration lymphocytaire.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Les sujets âgés sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques effectués chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’administration de bevacizumab + capecitabine en comparaison de l’administration de capecitabine seule chez des patients âgés atteints de cancer colorectal métastatique.

Dans cet essai de phase 3, ouvert et randomisé, des patients âgés de 70 ans et plus atteints de cancer colorectal métastatique non résécable et non préalablement traité, ne pouvant être intégrés dans des protocoles de chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan, étaient répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 par un système vocal intéractif de collecte de réponses, stratifiés selon leur indice de performance et leur région géographique d’origine. Le traitement comprenait capecitabine (1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1-14) seule ou avec bevacizumab (7,5 mg/kg par voie intraveineuse au jour 1), administré toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou retrait de consentement. Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. Le critère principal d’efficacité relevé était la survie sans progression de la maladie. (…)

Du 9 juillet 2007 au 14 décembre 2010, 280 patients de 76 ans d’âge médian (écart : 70 – 87) ont été recrutés sur 40 sites situés dans dix pays. Les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir bevacizumab + capecitabine (n=140) ou capecitabine seule (n=140). La survie sans progression de la maladie était significativement plus longue avec le traitement bevacizumab + capecitabine qu’avec capecitabine seule (survie médiane : 9,1 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 7,3 – 11,4] versus 5,1 mois [4,2 – 6,3] ; hazard ratio 0,53 [0,41 – 0,69] ; p<0,0001). Les événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements sont survenus chez 53 (40%) patients dans le groupe cocktail* et 30 (22%) patients dans le groupe capecitabine ; le nombre d’événements indésirables graves liés aux traitements s’élevant à 19 (14%) et 11 (8%) respectivement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés reliés au bevacizumab ou chimiothérapie étaient syndrome main-pied (21 [16%] versus neuf [7%]), diarrhée, (neuf [7%] versus neuf [7%]) et événements thromboemboliques (11 [8%] versus 6 [4%]). Les décès liés aux traitements sont survenus chez cinq patients du groupe cocktail et chez quatre patients du groupe capecitabine. L’événement indésirable le plus communément observé, indépendamment du grade, relié au bevacizumab était hémorragie (34 [25%] versus neuf [7%]).

Le cocktail bevacizumab + capecitabine est un protocole efficace et bien toléré chez les patients âgés atteints d’un cancer colorectal métastatique. Prof David Cunningham MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 10 September 2013

*cocktail= bevacizumab + capecitabine

Financement: Hoffmann-La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Panitumumab et irinotecan versus irinotecan seul pour patients atteints d'un cancer colorectal avancé avec gène KRAS de type sauvage, résistant au fluorouracile (PICCOLO) : un essai prospectif stratifié et randomisé

Détection du cancer colorectal: Schéma récapitulant les différentes étapes du test Septine 9, de l'extraction de l'ADN du plasma (patient atteint d'un cancer colorectal à gauche versus un individu sain servant de témoin à droite) à la détection de la PCR spécifique des méthyles (CH3) et du variant_v1 du gène de la septine 9. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 28, Issue 1, February 2013, Pages 1-7
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253212001846

Les anticorps thérapeutiques ciblant EGFR montrent une activité pour ce qui est du cancer colorectal avancé, mais les résultats obtenus à partir d’essais cliniques ne sont pas fiables et la population sur laquelle le plus de bénéfices sont notés reste mal définie. Notre but était de d’étudier l’effet de l’adjonction de panitumumab à l’irinotecan sur des cancers colorectaux avancés, préalablement traités.

Dans cet essai ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients atteints de cancer colorectal avancé et en progression ; à la suite d’un  traitement à la fluoropyrimidine avec ou sans oxaliplatine dans 60 centres situés au Royaume-Uni. De décembre 2006 à juin 2008, des patients non sélectionnés sur un plan moléculaire ont été recrutés pour cette étude incluant les groupes 1.irinotecan (contrôle), 2.irinotecan + cyclosporine, et 3.irinotecan + panitumumab (IrPan). A partir du 10 juin 2008, en réponse à de nouvelles données, l’essai a subi un amendement, le qualifiant ce faisant d’essai prospectif stratifié ; restreignant la randomisation prévoyant le panitumumab aux patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Les résultats comparatifs groupe irinotecan versus groupe IrPan sont rapportés ici. La séquence de randomisation a été réalisée par ordinateur (avec stratification en fonction du protocole de thérapie ciblée EGFR appliqué au préalable, préalable ; et minimisation par : a. centre b. indice de performance selon l’échelle de l’OMS c. traitement préalable à l’oxaliplatine d. traitement préalable au bevacizumab e. modifications préalables de dosage et f. meilleure réponse préalable) pour l’allocation aléatoire des patients au groupe irinotecan et au groupe IrPan. Les patients des deux groupes ont reçu 350 mg/m² d’irinotecan par voie intraveineuse toutes les trois semaines (300 mg/m² si âge≥ 70 ans ou indice de performance = 2) ; les patients du groupe IrPan ont aussi reçu du panitumumab par voie intraveineuse, à raison de 9 mg / kg toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation relevé était la survie globale chez les patients avec gène KRAS de type sauvage qui n’avaient pas reçu de thérapie ciblée EGFR au préalable, analysée sur population en intention de traiter. L’ADN de la tumeur était pyroséquencé pour recherche des mutations KRAS_c.146, BRAF, NRAS, et PIK3CA, les sous-groupes ainsi définis étaient ensuite analysés pour ce qui est des effets du panitumumab. (…)

Entre 4 décembre 2006 et le 31 août 2010, 1198 patients ont été recrutés, 460 d’entre eux ont été inclus dans la population de patients à l’initiation de l’étude, porteurs de tumeurs avec gène KRAS_C.12-13,61 de type sauvage et n’ayant pas subi de thérapie ciblée EGFR au préalable. 230 patients ont été aléatoirement alloués au groupe irinotecan, et 230 au groupe IrPan. Aucune différence de survie globale n’a été notée entre les groupes (Hazard Ratio – HR – 1.01 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,83 – 1,23 ; p=0,91) ; toutefois, les sujets du groupe IrPan ont montré une survie sans progression de la maladie plus longue (0,78 ; 0,64-0,95 ; p=0,015) et une plus grand nombre de réponses au traitement (79 [34%] patients versus 27 [12%] ; p<0,0001) que les sujets du groupe irinotecan. Les diarrhées de grade ≥3 (64 [29%] patients sur 219 versus 39 [18%] patients sur 218), toxicités cutanées (41 [19%] versus aucune), léthargies (45 [21%] versus 24 [11%]), infections (42 [19%] versus 22 [10%]) et toxicités hématologiques (48 [22%] versus 27 [12%]) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe IrPan que dans le groupe irinotecan. Nous avons relevé cinq décès dus aux traitements, deux dans le groupe IrPan et trois dans le groupe irinotecan.

L’adjonction de panitumumab à l’irinotecan n’a pas amélioré la survie globale des patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Une sélection plus fine sur le plan moléculaire sera nécessaire pour l’obtention de meilleurs bénéfices avec des agents ciblés EGFR. Prof Matthew T Seymour MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 29 May 2013

Financement: Cancer Research UK, Amgen Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Bevacizumab + paclitaxel versus bevacizumab + capecitabine comme traitements de première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2-négatif : résultats intermédiaires d’efficacité de l’essai de phase 3 de non - infériorité randomisé, ouvert TURANDOT

Cancer du sein métastatique. La scintigraphie osseuse a montré de multiples métastases disséminées sur le squelette axial. Une fixation viscérale inhabituelle a été notée intéressant les poumons, le myocarde, l'estomac et les reins. In Médecine Nucleaire Volume 35, Issue 10, Octobre 2011, Pages 596-598
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125811002014

Les essais randomisés de phase 3 dans le cancer du sein métastatique ont montré que la combinaison bevacizumab + (paclitaxel ou capecitabine) améliore de manière significative la survie sans progression de la maladie et le taux de réponse en comparaison de la seule chimiothérapie ; mais l’efficacité relative de (bevacizumab + paclitaxel) versus (bevacizumab + capecitabine) n’avait pas été sujette à investigation. Nous avons comparé les deux régimes de traitement.

Dans cet essai de phase 3 de non – infériorité, ouvert, des patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-négatif qui n’avaient pas reçu au préalable de chimiothérapie pour traitement de leur pathologie à un stade avancé ont été randomisées (à l’aide d’une séquence généré par ordinateur ; ratio 1:1 ; en blocs de six ; stratifiées selon le statut des récepteurs hormonaux, le pays, et le statut ménopausique) pour recevoir soit bevacizumab par voie intraveineuse (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + paclitaxel par voie intraveineuse (90 mg / m² aux jours 1, 8, et 15), en cycles répétés toutes les 4 semaines (groupe paclitaxel) ou bevacizumab par voie intraveineuse (15 mg / kg au jour 1) + capecitabine per os (1000 mg /m² deux fois par jour aux jours 1 – 14), en cycles répétés toutes les 3 semaines (groupe capecitabine) ; jusqu’à progression de la maladie ou apparence d’effets toxiques non – acceptables. L’allocation des traitements était visible par tous, du fait des différentes voies d’administration et longueurs de cycles. L’objectif principal était de montrer la non – infériorité en matière de survie globale avec bevacizumab + capecitabine versus bevacizumab + paclitaxel. Nous rapportons les résultats intermédiaires de l’analyse globale de survie, planifiée après 175 décès dans la population per-protocole. (…).

Entre le 10 septembre 2008 et le 30 août 2010, nous avons randomisé 564 patientes (groupe paclitaxel n=285 ; groupe capecitabine n=279) dans 51 centres situés dans 12 pays. La population per-protocole était constituée de 533 patientes (groupe paclitaxel n=268 ; groupe capecitabine n=265). Après un suivi médian de 18,6 mois (Intervalle Interquartile – IQR – [14,9-24,7]), 181 patientes de la population per – protocole étaient décédées (89 [33%] dans le groupe paclitaxel ; 92 [35%] dans le groupe capecitabine). Le hazard ratio [HR] relatif à la survie globale était de 1,0 (Intervalle de Confiance – IC – répété 97,5%, de - ∞ à 1,69 ; p=0,059) ; le critère de non – infériorité n’était pas été réalisé dans l’analyse intermédiaire (α intermédiaire = 0,00105). Un nombre plus élevé de patientes recevant bevacizumab + palclitaxel ont montré une réponse objective au traitement que les patients recevant bevacizumab + capecitabine (125 [44%] des 285 patientes versus 76 [27%] des 279 patientes ; p<0,0001). De la même façon, la survie sans progression de la maladie était plus élevée dans le groupe paclitaxel que dans le groupe capecitabine (survie médiane sans progression 11,0 mois [IC 95% 10,4-12,9] versus 8,1 mois [7,1-9,2] ; HR 1,36 [IC 95% 1,09-1,68] ; p=0,0052). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus communs étaient neutropénie (51 [18%]), neuropathie périphérique (39 [6%]), et leucopénie (20 [7%] ) dans le groupe paclitaxel ; syndrome pied – main (44 [16%]), hypertension (16 [6%]), et diarrhée (15 [5%] dans le groupe capecitabine. Un décès lié au traitement est survenu dans le groupe paclitaxel, aucun décès lié au traitement n’a été relevé dans le groupe capecitabine.

Dans cette analyse intermédiaire planifiée, le critère de non – infériorité n’a pas été satisfait et les résultats de survie globale ne sont pas concluants. Les résultats finaux sont attendus pour 2014. La durée de survie sans progression de la maladie a montré de meilleurs résultats, et plus des patientes ont montré une réponse objective aux traitements avec bevacizumab + paclitaxel qu’avec bevacizumab + capecitabine. Les résultats d’efficacité dans les deux groupes étaient en rapport avec les données précédentes. Prof Istvan Lang MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 10 January 2013

Financement: Central European Cooperative Oncology Group, Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Poursuite d’un traitement au bevacizumab après première progression d’un cancer colorectal métastatique (ML 1 4147) : un essai randomisé de phase 3

Cancer colorectal (cliché Inserm, Boutron-Ruault Marie-Christine). Le cancer du colon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000 en 2020.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le bevacizumab additionné d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine est le traitement standard de première intention et de seconde intention (chez des patients n’ayant pas reçu de bevacizumab au préalable) du cancer colorectal métastatique. Nous avons étudié l’utilisation continue du bevacizumab additionné d’une chimiothérapie standard de seconde intention chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique progressant, après traitement de première intention à base de bevacizumab.

Dans cette étude ouverte de phase 3, effectuée dans 220 centres situés en Autriche, Belgique, République Tchèque, Danemark, Estonie, Finlande, France, Allemagne, Pays Bas, Norvège, Portugal, Arabie Saoudite, Espagne, Suisse, Suède, et Suisse, des patients (d’âge ≥ 18 ans) atteints de cancer colorectal métastatique non résecable, confirmé par histologie, ayant progressé jusqu’à 3 mois après interruption d’un traitement de première intention à base de bevacizumab + chimiothérapie ; ont été répartis au hasard en deux groupes (1:1) pour recevoir une chimiothérapie de seconde intention avec ou sans bevacizumab 2,5 mg/kg par semaine (soit 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse). Le choix entre une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan dépendait du régime de traitement suivi en première intention (changement de chimiothérapie). La randomisation a été effectuée par combinaison d’un dispositif par blocs permutés et d’un algorithme de minimisation selon Pocock et Simon. Le paramètre principal mesuré était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter.

Entre le 1^er février 2006 et le 9 juin 2010, 409 (50%) patients ont été soumis à un protocole bevacizumab + chimiothérapie et 411 (50%) à une chimiothérapie seule. Le suivi médian était de 11,1 mois (écart interquartile – IQR – 6,4-15,6) dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie et de 9,6 mois (5,4-13,9) dans le groupe chimiothérapie seule. La survie médiane était de 11,2 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 10,4-12,2) pour le groupe bevacizumab + chimiothérapie et de 9,8 mois dans le groupe chimiothérapie seule (hazard ratio 0,81 ; IC 95% 0,69-0,94 ; test log-rangs non stratifié p=0,0062). Des saignements ou hémorragies de grade 3-5 (huit [2%] versus un [<1%]), des perforations intestinales (sept [2%] versus 3 [<1%]), et des tromboembolismes veineux (19 [5%] versus 12 [3%]) étaient des évènements indésirables plus fréquemment observés dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie que dans le groupe chimiothérapie seule. Les évènements indésirables de grade 3-5 les plus fréquemment rapportés étaient les neutropénies (65[16%] dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie versus 52 [13%] dans le groupe chimiothérapie seule), des diarrhées (40 [10%] versus 34 [8%], respectivement), et asthénie (23 [6%] versus 17 [4%], respectivement). Les morts liées au traitement ont été rapportées pour quatre patients dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie et pour trois patients du groupe chimiothérapie seule.

Le maintien d’une inhibition VGEF à l’aide du bevacizumab + chimiothérapie standard de seconde intention – au-delà de la progression de la maladie – apporte un bénéfice clinique aux patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Cette approche est également objet d’investigations pour d’autres types de tumeurs, notamment le cancer du sein métastatique et le cancer du poumon non à petites cellules. Jaafar Bennouna MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 November 2012

Financement:  F. Hoffmann-La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ