#thelancetinfectiousdiseases #paludisme #résistance #artemisinine #piperaquine Origines de l’actuelle épidémie de paludisme (malaria) multirésistant en Asie du Sud-Est : étude génétique rétrospective

Affiche de la Marine Américaine, Service de Médecine et de Chirurgie, 1945
Les "ce qu'il ne faut pas faire" de la Malaria après le coucher du soleil
1. N'allez pas nager
2. Ne sortez pas sans chemise à manches longues
3. Ne dormez pas sans moustiquaire
4. N'allez pas visiter de villages d'autochtones
Source: https://www.flickr.com/photos/nlmhmd/6944450995

La résistance antimalarique s’étend rapidement et toutes parts en Asie du Sud-Est où la dihydroartemisinine-piperaquine est utilisée comme traitement de première intension du paludisme à Plasmodium falciparum. Les premiers comptes-rendus relatifs à la résistance antimalarique traitent de données recueillies au Cambodge, et datent de 2013. Ici, nous analysons les changements génétiques dans la population de P falciparum au cours des 6 années précédant lesdits rapports.

Nous avons effectué des analyses de séquences génomiques sur 1 492 échantillons provenant de 11 emplacements situés à l’ouest du Cambodge entre 2007 et 2013. Différentes origines de résistance aux traitements administrés dans un cadre épidémiologique ont été identifiées par analyse haplotypique du locus de résistance à l’artemisinine kelch13 et du locus de résistance plasmepsine 2-3 de résistance à la piperaquine.

Nous avons identifié plus de 30 origines différentes de résistance à l’artemisinine, dont la lignée KEL1, qui comptait pour 140 (91%) des 154 parasites résistant à la dihydroartemisinine-piperaquine. En 2008, KEL1, combinée à PLA1, était associée à une résistance à la piperaquine.  En 2013, le co-lignage KEL1/PLA1 atteignait une fréquence de 63% (24/38) dans l’ouest du Cambodge et s’était étendu vers le Nord du pays.

Le co-lignage KEL1/PLA1 est apparu au moment-même où la dihydroartemisinine-piperaquine devenait le principal médicament prescrit en première intention contre la malaria au Cambodge de l’ouest ; ce co-lignage s’est rapidement étendu par la suite, déplaçant les autres lignées de parasites résistantes à l’artemisinine. Ces résultats ont d’importantes implications dans la gestion des risques sanitaires globaux associés à l’actuelle épidémie de malaria multirésistante en Asie du Sud-Est. Roberto Amato, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne an avant-première, 1^er février 2018

Financement:  Wellcome Trust, Fondation Bill & Melinda Gates, Medical Research Council, UK Department for International Development, and the Intramural Research Program of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #artemisinines #cellulesα #cellulesβ #gephyrin #GABA Les artemisinines ciblent la voie de signalisation du récepteur GABA (A) et modifient l’identité des cellules α

Le médicament antimalarique artemisinine peut être une force motrice dans la conversion des cellules α-pancréatiques en pseudo-cellules β par le truchement d’une signalisation GABA amplifiée et peut, ce faisant, présenter un potentiel dans la thérapie du diabète.   

Le diabète de type 1 se caractérise par la destruction des cellules β-pancréatiques ; ainsi, la génération favorisée de cellules productrices d’insuline nouvelles - par rapport à d’autres types cellulaires – représente un défi majeur de la médecine régénérative. Une approche prometteuse est la transdifférenciation de cellules du pancréas d’un type voisin des cellules β sur le plan du développement, incluant notamment les cellules α productrices de glucagon. Dans un modèle génétique, la perte fonctionnelle d’un facteur de transcription majeur Arx est suffisante pour induire la conversion de cellules α en pseudo-cellules β fonctionnelles. Ici, nous identifions les artemisinines comme de petites molécules qui répriment Arx sur le plan fonctionnel en causant sa translocation vers le cytoplasme. Nous montrons que la protéine gephyrin est la cible chez les mammifères de ces médicaments antimalariques et que le mécanisme d’action de ces molécules dépend de l’amplification des  voies de signalisation du recepteur GABA_A. Nos résultats obtenus sur des ilôts pancréatiques de poisson zèbre, de rongeurs et chez l’homme (…) identifient la gephyrin comme une cible thérapeutique pour la régénération de la masse β-cellulaire à partir de cellules α. Jin Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetglobalhealth #paludisme #Plasmodiumfalciparum #artemisinine #Utilisation optimale de combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine au niveau de la population : étude de modélisation

Des globules rouges infestés de parasite Plasmodium falciparum
Source: http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-inflammation-infectiologie-et-microbiologie/dossiers-d-information/paludisme

Les combinaisons thérapeutiques à base d’artemisinine (CTAs) sont utilisées partout dans le monde comme traitement de première intention contre le paludisme à Plasmodium falciparum confirmé ou suspecté. Malgré la contribution des CTAs dans la réduction de charge que représente le paludisme, la récente apparition d’une résistance aux traitements à base d’artemisinine menace cette avancée. Contrer ce début de résistance au traitement nécessiterait l’utilisation de tactiques visant délibérément à inhiber la baisse d’efficacité des CTAs. Nous avons étudié l’utilisation optimale des CTAs au niveau de la population, en braquant notre objectif sur la stratégie des thérapies multiples de première ligne (MPL), et en les comparant aux stratégies de l’utilisation cyclique ou séquentielle des CTAs en première intention.

À l’aide d’une microsimulation de la transmission du paludisme au niveau régional d’individu à individu, nous avons, dans cette étude, cherché comment appliquer un traitement d’une manière aussi étendue que possible sans accélérer la réduction de l’efficacité due à la résistance audit traitement. Nous avons comparé l’administration simultanée d’artemether-lumefantrine, artesunate-amodiaquine, et dihydroartemisinine-piperaquine (c.à.d MPL) versus les stratégies dans lesquelles ces CTAs sont utilisées de manière cyclique ou séquentielle, soit selon un calendrier fixé à l’avance, soit lorsque l’efficacité au niveau de la population atteindrait le seuil de 10% d’échec aux traitements. Le critère de mesure principal était le nombre total constaté d’échecs aux traitements pour 100 personnes par année. En complément, nous avons effectué des analyses de sensibilité au cours desquelles nous avons fait varier les conditions de transmission de la maladie, la couverture des traitements, la demi-vie du médicament associé, le coût d’adaptation à la résistance aux traitements, ainsi que la relation entre concentration en médicament et évolution de la résistance.

Il était postulé que l’utilisation des MPLs avait pour effet de réduire le nombre d’échec aux traitements à long terme en comparaison des stratégies dans lesquelles un ACT de première ligne unique est recommandé. Ce résultat s’est maintenu dans diverses situations différentes, notamment épidémiologiques, pharmacologiques et évolutives de la transmission de la malaria. L’inclusion d’une thérapie unique non-CTA dans la stratégie globale de MFT a fourni des bénéfices substantiels dans la réduction de l’évolution de la résistance à l’artémisinine, en retardant son émergence et en ralentissant la propagation de la résistance.

L’ajustement des nouvelles directives en matière de traitement antimalarique visant à encourager l’utilisation simultanée de MPL est de nature à allonger la durée de puissance thérapeutique des médicaments antimalariques disponibles, avec pour résultat un bénéfice en matière de performance thérapeutique pour les patients. Tran Dang Nguyen, BSc, et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant-première, 3 novembre 2015

Financement : Wellcome Trust, UK Medical Research Council, Li Ka Shing Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ