#thelancet #hémorragies #antifibrinolytiques #acidetranexamique Effet d’un délai de traitement sur l’efficacité et l’innocuité des antifibrinolytiques en cas d’hémorragie sévère : méta-analyse de données individuelle de patients prises chez 40 138 patients à tendance hémorragique

Hémorragie sous-cutanée
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Subconjunctival_hemorrhage_02.jpg

Les antifibrinolytiques réduisent la mortalité en cas d’hémorragies dues à un traumatisme et les hémorragies du post-partum. Nous avons examiné l’effet d’un délai de traitement sur l’efficacité des antifibrinolytiques.

Nous avons effectué une méta-analyse au niveau des données individuelles de patients extraites d’essais randomisés effectués sur plus de 1 000 patients, évaluant les antifibrinolytiques administrés en cas d’hémorragies aigües sévères. Nous avons identifié des essais effectués entre le 1^er janvier 1946 et le 7 avril 2017, à partir des bases de données MEDLINE, Embase, du Registre Central Cochrane des Essais Contrôlés (CENTRAL), Web of Science, PubMed, Popline, et du Système d’Enregistrement International des Essais Cliniques de l’OMS. La mesure principale du bénéfice apporté par le traitement était l’absence de décès dus à l’hémorragie. Nous avons examiné l’effet d’un délai de traitement sur l’efficacité du traitement à l’aide de modèles de régression logistique. Nous avons poursuivi des investigations sur l’effet d’une erreur de mesure (classification erronée) sur les analyses de sensibilité. (…).

Nous avons obtenu des données sur 40 138 patients extraites de deux essais randomisés sur l’acide tranexamique en cas d’hémorragie aigüe sévère (hémorragie traumatique et hémorragie du post-partum). Il a été dénombré 3 558 décès dans l’ensemble, dont 1 408 (40%) étaient dus à des hémorragies. La plupart des décès dus à des hémorragies (884 décès (63%) sur 1 408) sont survenus 12 h après le déclenchement de l’événement hémorragique. L’acide tranexamique a augmenté la survie aux hémorragies de manière significative (odds ratio [OR] 1.20, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.08-1.33 ; p=0.001), sans hétérogénéité due au site du saignement (P_interaction=0.7243). Tout délai d’administration du traitement a provoqué une diminution de bénéfice obtenu (p<0.0001). Un traitement immédiat a amélioré la survie de plus de 70% (OR 1.72, IC 95% 1.42-2.10 ; p<0.0001). Par la suite, le bénéfice de survie a diminué de 10% par fraction de 15 minutes de délai dans l’administration du traitement (jusqu’à trois heures après la survenue de l’événement hémorragique ; après quoi toute initiation d’administration de traitement n’apportait plus aucun bénéfice). Il n’y a pas eu d’augmentation en événements vasculaires occlusifs avec l’acide tranexamique, sans hétérogénéité par site de saignement (p=0.5956). Le délai de traitement n’a pas modifié l’effet de l’acide tranexamique sur les événements vasculaires occlusifs.

Les décès dus aux hémorragies surviennent rapidement après leur déclenchement et même un court délai entre la survenue de l’événement et le commencement du traitement diminue le bénéfice de l’administration d’acide tranexamique. Les patients doivent être traités immédiatement. Des recherches plus approfondies sont nécessaires, dans le but d’approfondir notre compréhension du mécanisme d’action de l’acide tranexamique. Angèle Gayet-Ageron, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 novembre 2017

Financement :  UK NIHR Health Technology Assessment programme, Pfizer, BUPA Foundation, and J P Moulton Charitable Foundation (CRASH-2 trial). London School of Hygiene & Tropical Medicine, Pfizer, UK Department of Health, Wellcome Trust, and Bill & Melinda Gates Foundation (WOMAN trial).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #traitementantiplaquettaire #événementvasculaire #hémorragie Risques spécifiques à l’âge, la sévérité, décours temporel, et effets sur les hémorragies d’un traitement antiplaquettaire à long terme après événements vasculaires : étude de cohorte basée sur la population

AVC ischémique
Source iconographique: https://simple.wikipedia.org/wiki/Stroke

Un traitement antiplaquettaire à vie est recommandé après des événements vasculaires ischémiques, sur la base d’essais effectués principalement chez des patients âgés de moins de 75 ans. Les hémorragies du tractus gastrointestinal supérieur représentent une complication sérieuse, mais le faible taux de décès associé observé dans les essais cliniques sur les effets de l’aspirine ne montrent par ailleurs que rarement des incidences délétères. Par conséquent, bien que la co-prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (PPIs) permette la réduction de 70-90% des hémorragies du tractus gastrointestinal supérieur, (…) les directives restent conflictuelles. Notre but était d’évaluer le risque, le décours temporel, et les effets sur les hémorragies d’un traitement antiplaquettaire comme prévention secondaire chez les patients de tous les âges.

Nous avons effectué une étude prospective de cohorte basée sur la population chez des patients atteints d’ischémie cérébrale transitoire, d’AVC ischémique, ou d’infarctus du myocarde traité par des antiplaquettaires (à base d’aspirine principalement, sans utilisation de PPIs en routine) après un événement survenu dans l’Étude Vasculaire Oxford de 2002 à 2012, avec un suivi jusqu’en 2013. Nous avons déterminé le type, la sévérité, l’issue (invalidité ou décès), et décours temporel de l’hémorragie requérant un suivi médical en face à face sur une période de temps allant jusqu’à 10 ans. Nous avons estimé l’effectif de patients à traiter répartis selon l’âge (NNT) afin de prévenir les hémorragies du tractus intestinal supérieur à l’aide d’une coprescrition de PPIs en routine, sur la base des risques évalués selon l’estimation des risques par la méthode de Kaplan-Meier et les estimations de réduction du risque relatif extraites de précédents essais.

3 166 patients (1 582 [50%] âgés de 75 ans et plus) ont présenté 405 premiers événements hémorragiques (n=218 événements gastrointestinaux, n=45 événements intracraniens et n=142 autres) au cours des 13 509 patients-années de suivi. Des 314 (78%) présentant des hémorragies admis à l’hôpital, 117 (37%) n’ont pas eu d’attribution de code sur le plan administratif. Le risque d’hémorragie non-majeure était indépendant de l’âge ; toutefois, la prévalence des hémorragies majeures augmentait fortement en fonction de l’âge (hazard ratio pour les patients ≥75 ans [HR] 3.10, Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.27-4.24 ; p<0.0001), plus particulièrement celle concernant les hémorragies à issue fatale (5.53, 2.65-11.54) ; p<0.0001), cette prévalence s’est maintenue au cours du suivi à long terme. Cela restait le cas concernant les hémorragies majeures du tractus gastrointestinal supérieur (≥ans, HR 4.13, 2.60-6.57 ; p<0.0001), particulièrement si ces hémorragies se révélaient invalidantes ou à issue fatale (10.26, 4.37-24.13 ; p<0.0001). À 75 ans et plus, la plupart des hémorragies majeures du tractus gastrointestinal supérieur étaient invalidantes ou menaient à une issue fatale (45 [62%] patients sur 73 versus 101 [47%] patients sur 213 présentant des AVC ischémiques récurrents), avec des hémorragies invalidantes ou menant à une issue fatel en beaucoup plus grand nombre nombre (n=45 versus n=18), avec un risque absolu de 9.15 (IC 95% 6.67-12.24) pour 1 000 patients-années. Les NNTs estimés pour l’utilisation des PPIs en routine pour la prévention d’une hémorragie du tractus gastrointestinal supérieur invalidante ou à issue fatale sur les 5 ans a décru, partant de 338 pour ce qui est des sujets âgés de moins de 65 ans à 25 pour les sujets âgés de 85 ans et plus.

Chez les patients recevant un traitement antiplaquettaire à base d’aspirine sans administration de PPIs en routine, le risque à long terme d’hémorragie majeure est plus élevé et plus soutenu chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes dans les essais précédents, avec un risque substantiel d’invalidité ou hémorragie fatale du tractus intestinal supérieur. Du fait que la moitié des hémorragies majeures survenant chez les patients de 75 ans et plus étaient originaires du tractus gastrointestinal supérieur, le NNT estimé pour une administration des PPIs en routine pour la prévention de telles hémorragies est faible ; ainsi, cette co-prescription devrait être encouragée. Linxin Li, DPhil, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2017

Financement : Wellcome Trust, Wolfson Foundation, British Heart Foundation, Dunhill Medical Trust, National Institute of Health Research (NIHR), and the NIHR Oxford Biomedical Research Centre.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetneurology #carvenomecérébral #hémorragieintracrânienne Évolution clinique des malformations caverneuses cérébrales non traitées: méta-analyse de données individuelles de patients

Imagerie en résonance magnétique (IRM) en T2 de lésions cavernomateuses.
Source iconographique et légendaire: http://association.gens.free.fr/NEUROLOGIA/EMC%20neurologie/

Les malformations caverneuses cérébrales (cavernome cérébral - CC) peuvent causer des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (HIC), mais les risques estimés sont imprécis, et les indicateurs restent incertains. Notre but était d’obtenir des estimations et des indicateurs de risque de HIC au cours du suivi de méta-analyse de patients individuels non traités.

Nous avons invité les investigateurs ayant participé à la publication d’études de cohortes de personnes âgées d’au moins 16 ans, identifiés par un passage en revue systématique des bases de données Ovid, MEDLINE et Embase ; depuis leur création jusqu’au 30 avril 2015, afin d’y trouver des données individuelles d’évolution clinique de patients, depuis le diagnostic de CC jusqu’au premier traitement de CC ou dernier compte rendu de suivi disponible. Nous avons utilisé l’analyse de survie pour estimer les risques à cinq ans de survenue d’une HIC due à un CC (résultat principal), la régression multivariée de Cox pour identifier les indicateurs prédictifs de données recueillies à la ligne de base, ainsi qu’un modèle d’analyse à effets aléatoires pour la mutualisation des données pour méta-analyse.

Parmi les 1 620 personnes appartenant à sept cohortes issues de six études, 204 ont présenté une HIC au cours des 5 197 personnes-années de suivi (Estimation Kaplan-Meier à 5 ans 15.8%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 13.7-17.9). Le résultat principal relatif à la survenue d’une HIC dans les cinq ans suivant le diagnostic d’un CC était associé à une présentation clinique avec HIC ou déficit neurologique focalisé (DNF) sans résultat d’imagerie indiquant la survenue d’une hémorragie récente versus une autre présentation clinique (hazard ratio 5.6, IC 95% 3.2-9.7), et avec un CC au niveau du tronc cérébral versus d’autres localisations (4.4, 2.3-8.6) ; mais l’âge, ni le sexe, ni la multiplicité de CCs n’ont fourni d’informations pronostiques indépendantes.

Le risque estimé de HIC au cours du suivi en l’absence de traitement était de 3.8% (IC 95% 2.1-5.5) chez les 718 personnes atteintes d’un CC non situé au niveau du tronc cérébral et ne présentant pas de HIC ou de DNF, de 8.0% (0.1-15.9) chez les 80 personnes atteintes d’un CC du tronc cérébral ne présentant pas de HIC ou de DNF, de 18.4% (13.3-23.5) chez les 327 personnes atteintes d’un CC non situé au niveau du tronc cérébral présentant une HIC ou un DNF, et de 30.8% (26.3-35.2) chez 495 personnes atteintes de CC du tronc cérébral présentant une HIC ou un DNF.

Le mode de présentation clinique et la localisation de CCs sont indépendamment associés aux HICs dans les 5 ans suivant le diagnostic de CC. Ces résultats peuvent orienter les décisions en matière de traitement des CCs. Margaret A Horne, PhD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 1er décembre 2015 

Financement : UK Medical Research Council, Chief Scientist Office of the Scottish Government, and UK Stroke Association.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #anticoagulant #hémorragie #warfarine #edoxaban Génétique et réponse clinique à la warfarine et à l’edoxaban : résultats de l’essai ENGAGE AF-TIMI 48 randomisé en double – aveugle

Variabilité dans la réponse à la warfarine (Philippe Beaune, U490 Inserm)
Source iconographique: http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/vie-mieux-prescrire-anticoagulants-grace-genotype-patients-5978/

La warfarine est l’anticoagulant administré par voie orale le plus largement répandu dans le monde, mais les complications hémorragiques graves sont fréquentes. Nous avons tenté de répondre à la question de savoir si les variantes génétiques peuvent permettre d’identifier les patients à risque augmenté d’hémorragies avec la warfarine et, par conséquent, ceux qui tireraient profit - en termes d’innocuité - de la prise d’un anticoagulant par voie orale direct plutôt que la warfarine.

ENGAGE AF-TIMI 48 était un essai randomisé, en double aveugle, dans lequel des patients atteints de fibrillation auriculaire étaient sous warfarine, avec pour cible l’atteinte le taux cible normalisé de 2.0-3.0, ou sous edoxaban à dose élevée (60 mg) ou à faible dose (30 mg) une fois par jour. Un sous-groupe de patients était inclus dans une analyse génétique préspécifiée et génotypée pour des variantes génétiques de CYP2C9 et VKORC1. Les résultats obtenus ont été utilisés pour créer trois catégories de génotype fonctionnel (répondeur normal, répondeur sensible, et répondeur hautement sensible à la warfarine). (…).

14 348 patients ont été inclus dans l’analyse génétique. Sur 4 833 patients sous warfarine, 2 982 (61.7%) étaient classés comme répondeurs normaux, 1 711 (35.4%) comme répondeurs sensibles, et 140 (2.9%) comme répondeurs hautement sensibles. En comparaison des répondeurs normaux, les répondeurs sensibles et hautement sensibles ont passé une période de temps plus importante en état de surdosage d’anticoagulant au cours des 90 premiers jours de traitement (médiane : 2.2%, Intervalle Interquartile [IQR] 0-20.2 ; 8.4%, 0-25.8 ; et 18.3%, 0-32.6 ; P_tendance <0.0001) et montraient des risques augmentés d’hémorragie avec la warfarine (hazard ratio des  répondeurs sensibles 1.31, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.05-1.64, p=0.0179 ; répondeurs hautement sensibles 2.66, 1.69-4.19, p<0.0001).  Le génotype a apporté des précisions supplémentaires, au-delà du score en termes de risques cliniques. Au cours des premiers 90 jours, en comparaison d’un traitement à la warfarine, le traitement avec edoxaban a réduit le risque hémorragique de manière plus importante chez les répondeurs sensibles et hautement sensibles que chez les répondeurs normaux (P_interaction edoxaban à dose élevée=0.0066 ; P_interaction edoxaban à faible dose=0.0036). Après 90 jours, la réduction du risque hémorragique avec edoxaban versus risque hémorragique avec warfarine était d’un bénéfice similaire parmi les différents génotypes.

Les génotypes CYP2C9 et VKORC1 permettent d’identifier les patients qui sont le plus susceptibles de présenter des hémorragies précoces avec la warfarine et qui tirent un meilleur bénéfice en termes d’innocuité d’un traitement avec edoxaban qu’avec warfarine. Dr Jessica L Mega, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 10 mars 2015

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ