#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #HbA1c #dapaglifozine Efficacité et innocuité de la dapagliflozine chez des patients atteints d’un diabète de type 1 non contrôlé de manière adéquate (DEPICT-1) : résultats à 24 semaines d’un essai de phase 3 multicentrique, en double-aveugle, randomisé, contrôlé.

L'insuline est synthétisée et sécrétée par les îlots du pancréas endocrine. Chez les patients diabétiques de type 1, Le pancréas est en situation de total tarissement d'insuline, à la fois sur le plan de la synthèse et sur le plan de la sécrétion. Il faut alors recourir à l'administration d'insuline de substitution
Source iconographique:  https://simple.wikipedia.org/wiki/Diabetes_mellitus#/media/File:Pancreas_insulin_beta_cells.png

La dapaglifozine est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose - 2 (SGLT-2) ratifié pour le traitement du diabète de type 2. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la dapaglifozine comme traitement d’appoint à l’insuline injectée en continu sous forme de débit ajustable chez des patients atteints de diabète de type 1 non contrôlé de manière adéquate.

DEPICT-1 est un essai de phase 3 multicentrique, à trois bras, randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles, effectué au niveau de 143 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, présentaient un diabète de type 1 non contrôlé de manière adéquate ([HbA_1c] située entre 7.7% et 11.0% [≥ 61.0 mmol/mol et ≤ mmol/mol]) et chez qui il avait été prescrit de l’insuline pendant au moins les 12 mois précédant leur recrutement. Après une période préparatoire de 8 semaines permettant d’optimiser la gestion du diabète, les patients ont été tirés au sort (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir dapaglifozine 5 mg une fois par jour ou  dapaglifozine 10 mg une fois par jour, per os, ou le placebo correspondant. La randomisation a été stratifiée par l’utilisation de monitorage du glucose en temps réel, la méthode d’administration de l’insuline, et [HbA1_c] à la ligne de base. Le critère principal d’efficacité était le changement de [HbA1_c] après 24 semaines de traitement, par rapport à la ligne de base dans l’ensemble d’analyse intégral, comprenant l’ensemble des patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. 55 patients supplémentaires, qui n’avaient pas été randomisés correctement et qui recevaient uniquement la dapaglifozine ont été inclus dans la population analysée. (…). Le recueil de données pour la présente analyse s’est terminée le 4 janvier 2017, et une phase d’extension de l’essai de 28 semaines est en cours.

Entre le 11 novembre 2014 et le 16 avril 2016, 833 patients ont été assignés aux groupes de traitements et inclus dans les analyses d’innocuité (dapaglifozine 5 mg [n=277] versus dapaglifozine 10 mg [n=296] versus placebo [n=260] ; 778 de ces patients étaient répartis de manière aléatoire et inclus dans l’ensemble d’analyse intégral pour les analyses d’efficacité (258 versus 259 versus 260 ; différence due à une erreur de randomisation affectant 55 patients). 

La [HbA1_c] moyenne à la ligne de base était de 8.53% (70 mmol/mol ; Erreur Standard -ES- 0.67% [7.3 mmol/mol]). À la semaine 24, à la fois la prise d’une dose quotidienne per os de 5 mg et d’une dose quotidienne per os de 10 mg ont permis la réduction significative de [HbA1_c] en comparaison du placebo (différence moyenne de la ligne de base à la semaine 24 pour dapaglisfozine 5 mg versus placebo était de -0.42% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.56 à -0.28 ; p<0.0001] ; et pour dapaglifozine 10 mg versus placebo, cette différence était de -0.45% [IC 95% de -0.58 à -0.31 ; p<0.0001]). 

Parmi les patients des groupes dapaglifozine 5 mg (n=277), dapaglifozine 10 mg (n=296), et placebo (n=260), les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient nasopharyngite (38 [14%] versus 36 [12%] versus 39 [15%]), infection du tractus urinaire (19 [7%] versus 11 [4%] versus 13 [5%]), infection du tractus respiratoire supérieur (15 [5%] versus 15 [5%] versus 11 [4%]), et céphalée (12 [4%] versus 17 [6%] versus 11 [4%]). De l’hypoglycémie est survenue chez 220 (79%), 235 (79%), et 207 (80%) patients dans les groupes dapaglifozine 5 mg, dapaglifozine 10 mg et placebo respectivement ; de l’hypoglycémie sévère est survenue chez 21 (8%), 19 (6%), et 19 (7%) patients, respectivement. De la kétoacidose diabétique est survenue chez quatre (1%) patients dans le groupe dapaglifozine 5 mg, cinq (2%) patients dans le groupe dapaglifozine 10 mg, et trois (1%) dans le groupe placebo.

Nos résultats suggèrent que la dapaglifozine est un traitement d’appoint à l’insuline prometteur pour l’amélioration du contrôle de la glycémie chez des patients atteints d’un diabète de type 1 non contrôlé de manière adéquate.  Dr Paresh Dandona, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 18 septembre 2017

Financement : AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adpatation : NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #diabètedetype2 #hypertension #dapagliflozin #SGLT-2 Pression artérielle et effets glycémiques de dapagliflozin versus placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 en combinaison avec un traitement antihypertenseur : étude randomisée de phase 3 en double-aveugle et contrôlée par placebo

Prévalence du diabète dans le monde (...)
Source: http://www.lanutrition.fr/bien-dans-sa-sante/les-maladies/le-diabete/les-chiffres-du-diabete.html

L’hypertension est une comorbidité fréquente chez les patients atteints de diabète mellitus de type 2 et représente un risque majeur de maladie microvasculaire et macrovasculaire. Bien que les effets antihypertenseurs  des inhibiteurs du transporteur du glucose dépendants du sodium-2  (SGLT-2) sont déjà connus, un guidage plus concret est nécessaire sur le mode d’utilisation de ces médicaments chez les patients recevant déjà un traitement antihypertenseur. Notre but était de comparer les effets sur la pression artérielle et la glycémie de l’inhibiteur du SGLT-2 dapagliflozin avec le placebo chez des patients  ne parvenant pas à contrôler leur diabète de type 2 et leur hypertension.

Dans cette étude randomisée de phase 3 en double-aveugle et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients dans 311 centres situés dans 16 pays sur les cinq continents. Ces patients présentaient un diabète de type 2 (HbA_1c 7.0%-10.5% ; 53-91 mmol/mol) et une hypertension (systolique 140-165 mm Hg et diastolique 85-105 mm Hg au recrutement et à la randomisation, et une pression artérielle moyenne sur 24 h ≥ 130/80 mm Hg mesurée en ambulatoire pendant la semaine de randomisation), d'autre part, les patients recevaient des médicaments hypoglycémiants, de l’insuline, ou les deux, plus un bloqueur du système rénine-angiotensine et un médicament antihypertenseur complémentaire.

Nous avons, à l’aide d’un système vocal interactif, réparti les patients pour recevoir dapagliflozin 10 mg une fois par jour ou le placebo, et effectué ce faisant la randomisation (1:1) par stratification en fonction de l’utilisation d’un médicament antihypertenseur additionnel et de l’insuline à la ligne de base, en blocs de deux. Les critères principaux d’évaluation étaient les changements de la pression artérielle systolique en position assise et les taux d’HbA_1c mesurés dans l’ensemble d’analyse intégral, qui incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui pouvaient présenter des données d’efficacité à la ligne de base et au moins une valeur d’efficacité post-ligne de base.

Entre le 29 octobre 2010 et le 4 octobre 2012, nous avons réparti 225 patients de manière aléatoire pour recevoir le dapagliflozin et 224 pour recevoir le placebo. La pression artérielle systolique était significativement diminuée chez les patients recevant le dapagliflozin (changement moyen ajusté à partir de la ligne de base -11.90 mm Hg [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -13.97 à -9.82]) en comparaison de ceux recevant le placebo (-7.62 mm Hg [de -9.72 à -5.51] ; différence ajustée par rapport au placebo pour le dapagliflozin -4.28 mm Hg [de -6.54 à -2.02] ; p=0.0002). Les diminutions de concentration en HbA_1c étaient également significativement plus importantes chez les patients recevant le dapagliflozin (moyenne ajustée du changement par rapport à la ligne de base -0.63% [IC 95% de -0.76 à – 0.46] ; p<0.0001). Dans une analyse post-hoc, nous avons trouvé que la différence en pression artérielle versus placebo était plus importante chez les patients recevant β-bloquant (-5.76 mm Hg [IC 95% de -10.28 à -1.23]) ou un inhibiteur des canaux calciques (-5.13 mm Hg, [de -9.47 à -0.79]) de même que leur médicament antihypertenseur additionnel que ceux recevant un diurétique thiazide (-2.38 mm Hg [de -6.16 à 1.40]). Les évènements indésirables étaient similaires dans les groupes dapagliflozin et placebo (98 [44%] patients versus 93 [42%] patients, respectivement, ont montré au moins un évènement indésirable), avec quelques évènements indésirables liés à la fonction rénale (1% versus 1%) ou perte de volume (<1% versus 0%).

Le dapagliflozin 10 mg a amélioré la pression artérielle ainsi que la concentration en HbA_1c de manière significative et a montré le même profil de tolérance que le placebo. Ses propriétés antihypertensives étaient particulièrement favorables chez les patients recevant déjà un β-bloquant ou un inhibiteur des canaux calciques. Le dapagliflozin pourrait être bénéficiaire aux patients atteints de diabète de type 2, et qui nécessitent un contrôle optimal de leur pression artérielle par un effet diurétique-like, améliorant ce faisant l’efficacité aux régimes médicamenteux antihypertenseurs. Dr Michael A. Weber MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 24 novembre 2015   

Financement : Bristol-Myers Squibb, Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ