#thelancetoncology #cancerdusein #létrozole Thérapie prolongée par le létrozole comme traitement adjuvant des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce : un essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Mammographie montrant un cancer du sein à droite.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_sein

L'intérêt d'étendre le traitement par inhibiteur de l'aromatase au-delà de 5 ans dans le cadre des précédents inhibiteurs de l'aromatase reste controversé. Notre objectif était de comparer un traitement prolongé par le létrozole pendant 5 ans par rapport à la durée standard de 2 à 3 ans de létrozole chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont déjà reçu 2 à 3 ans de tamoxifène.

Cet essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé, a été réalisé dans 69 hôpitaux en Italie. Les femmes étaient éligibles si elles étaient ménopausées au moment de l'entrée dans l'étude, avaient un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux invasif prouvé histologiquement et opérable, avaient reçu un traitement adjuvant au tamoxifène pendant au moins 2 ans mais pas plus de 3 ans et 3 mois, n'avaient aucun signe de récidive de la maladie et avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 2 à 3 ans (groupe témoin) ou 5 ans (groupe étendu) de létrozole (2,5 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation par blocs permutés de taille 12, avec stratification par centre, a été effectuée avec un système internet interactif avec génération aléatoire de l'attribution du traitement. Les participants et les investigateurs n'étaient pas masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie invasive dans la population en intention de traiter. L'analyse de l'innocuité a été effectuée pour les patients qui ont reçu au moins 1 mois de traitement à l'étude.

Entre le 1er août 2005 et le 24 octobre 2010, 2 056 patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir du létrozole pendant 2 à 3 ans (n ​​= 1030 ; groupe témoin) ou pendant 5 ans (n ​​= 1026 ; groupe étendu). Après un suivi médian de 11,7 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 9,5–13,1), des événements de survie sans maladie sont survenus chez 262 (25,4 %) des 1030 patients du groupe témoin et 212 (20,7 % ) de 1026 dans le groupe étendu. La survie sans maladie à 12 ans était de 62 % (IC à 95 % 57-66) dans le groupe témoin et de 67 % (62-71) dans le groupe étendu (hazard ratio 0,78, IC à 95 % 0,65-0· 93 ; p = 0,0064). Les événements indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents étaient l'arthralgie (22 [2,2 %] des 983 patients dans le groupe témoin vs 29 [3,0 %] des 977 dans le groupe étendu) et la myalgie (sept [0,7 % ] vs neuf [0,9 %]). Il y a eu trois (0,3 %) événements indésirables graves liés au traitement dans le groupe témoin et huit (0,8 %) dans le groupe étendu. Aucun décès lié à des effets toxiques n'a été observé.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu 2 à 3 ans de tamoxifène, un traitement prolongé avec 5 ans de létrozole a entraîné une amélioration significative de la survie sans maladie par rapport aux 2 à 3 ans standard de létrozole. L'hormonothérapie séquentielle par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans suivie de létrozole pendant 5 ans doit être considérée comme l'un des traitements endocriniens standard optimaux pour les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Luca Del Mastro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2021

Financement : Novartis et le ministère italien de la Santé

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #cancerdusein #letrozole Traitement intermittent adjuvant au letrozole versus thérapie traitement continu au letrozole chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein (SOLE) : étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert

Stand de campagne "octobre rose" de lutte contre le cancer du sein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:2016-10-08_18-10-16_octobre-rose-belfort.jpg

Chez les modèles animaux, la résistance à une administration de letrozole en continu peut être inversée par le retrait, puis la réintroduction de l’administration de letrozole. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle une utilisation prolongée du letrozole en adjuvant par intermittence pourrait améliorer les résultats chez les femmes atteintes par le cancer du sein en comparaison de l’utilisation du letrozole en continu chez les femmes postménopausées.

Nous avons réalisé l’étude multicentrique de phase 3 randomisée en ouvert en groupes parallèles SOLE dans 240 centres (…) situés dans 22 pays. Nous avons recruté des femmes postménopausées de tous âges, atteintes de cancer du sein opérable, positif aux récepteurs hormonaux et dont les ganglions contenaient des cellules cancéreuses ; qui avaient déjà subi un traitement local (chirurgie avec ou sans radiothérapie) et avaient terminé une thérapie endocrine adjuvante sur 4-6 ans. Les patientes devaient être exemptes de cancer du sein sur le plan clinique au recrutement ; et, de plus, ne devaient pas présenter d'évidence de maladie récurrente avant la randomisation, quel qu’en soit son calendrier. 

Nous avons réparti les femmes (1:1) de manière aléatoire aux groupes de traitement : administration de letrozole en continu (2.5 mg/jour per os pendant  5 ans) ou administration intermittente de letrozole (2.5 mg/jour per os pendant 9 mois, suivie d’une pause de 3 mois au cours des années 1-4 et puis 2.5 mg/jour au cours des 12 mois de l’année 5). La randomisation était effectuée par les investigateurs principaux ou leurs accesseurs dans les centres par le truchement d’un système internet mis au point par Groupe d’Etude International du Cancer du Sein, et stratifiée (…). Tous les intervenants de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans récidive, analysée sur population en intention de traiter (..). Cette étude (…). Est toujours en cours.

Entre le 5 décembre 2007, et le 8 octobre 2012, 4 884 femmes ont été recrutées et randomisées après exclusion des patients non conformes à l’inclusion (…). 4 851 femmes ont ainsi constitué la population en intention de traiter de comparaison d’administration étendue de letrozole par intermittence (n=2 425) avec l’administration de letrozole en continu (n=2 426). Après une période médiane de suivi de 60 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 53-72), la survie sans récidive était de 85.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 84.2-87.2) dans le groupe d’administration du letrozole par intermittence en comparaison du taux de survie sans récidive de 87.5% (86.0-88.8) dans le groupe administration du letrozole en continu (hazard ratio [HR] 1.08, IC 95% 0.93-1.26 ; p=0.31). Les évènements indésirables rapportés (…) étaient similaires dans les deux groupes. (…). Les évènements indésirables de grade 3-5 les plus communément rapportés étaient hypertension (584 [24%] patientes sur 2 417 du groupe letrozole par intermittence versus 151 [6%]). 54 patientes (24 [1%] du groupe administration du letrozole par intermittence et 30 [1%] patientes du groupe administration du letrozole en continu) ont présenté des ischémies cérébrovasculaires du SNC de grade 3-5, 16 (neuf [<1%] versus sept [<1%] présentaient des hémorragies du SNC, et 40 (19 [1%] versus 21 [1%]) présentaient des ischémies cardiaques de grade 3-5. Au total, 23 (<1%) patientes sur 4 851 sont décédées sous traitement (13 [1%] patientes sur les 2 417 sous letrozole par intermittence versus dix [1%] patientes sur 2 411 du groupe administration du letrozole en continu).

Chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, l’utilisation prolongée du letrozole par intermittence n’a pas amélioré la survie sans récidive en comparaison de l’administration du letrozole en continu. Un calendrier alternatif de la thérapie endocrine adjuvante avec le letrozole, incluant son administration par intermittence, pourrait être envisagée; les résultats de l’étude SOLE soutenant sur le plan de l’innocuité ces interruptions temporaires de traitement chez des patientes sélectionnées. Marcello Colleoni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2017

Financement : Novartis et Groupe d’Etude International du Cancer du Sein

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Etude de l'administration de letrozole seul et de tamoxifène seul et en sequence chez des femmes post-ménaupausées atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux hormones stéroïdes: essai clinique BIG 1-98 randomisé à 8,1 années de suivi médian

Facteurs de risque dans le cancer du sein.
Breast Cancer = Cancer du Sein
Direct factors = Facteurs directs
Radiation, especially during puberty = Radiation, spécialement pendant la puberté
Inherited mutations = Mutations héréditaires
Vulnerability factors = Facteurs de vulnérabilité
Early menses = Régles précoces
Late menopause = Ménopause tardive
No pregancy or lactation = Pas de grossesse ou de lactation
Contributing Factors = Facteurs Contribuant
Lack of exercise = Manque d'exercice
Excess of alcohol = Excès d'alcool
Deficiences of vitamin D, fiber, melatonin = Déficiences en vitamine D, fibres, mélatonine
Harmful xenohormones = Xenohormones toxiques
some plastics, fuels, pesticides = certains platiques, carburants, pesticides
Increased insulin-like growth factor = IGF augmenté
Source: ehp.niehs.nih.gov/.../davis-full.html

Les femmes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein en stade précoce, exprimant des récepteurs hormonaux, ont un risque persistant de récurrence de la pathologie et à long terme et de mortalité. Ainsi, des essais cliniques pour l'études des hormono-thérapies destinées à cette population de patientes nécessitent un suivi prolongé. Nous présentons une mise à jour des résultats d'efficacité de l'étude BIG 1-98 (Breast International Group) - "Groupe Sein International".

L'essai BIG 1-98 est un essai de phase 3 en double insu, randomisé, effectué chez des femmes post-ménopausées atteintes de cancer du sein en phase précoce, exprimant des récepteurs hormonaux; comparant cinq (5) ans de monothérapie tamoxifène ou letrozole, ou traitement séquentiel de deux (2) ans avec l'un des produits, suivi de trois (3) ans avec l'autre produit. La randomisation a été effectuée en permutation de blocs (mini - pools de patients) et la stratification selon l'option de randomisation à 2 bras ou à quatre (4) bras, l'institution participante et la chimiothérapie utilisée. Le paramètre d'efficacité principal était la survie en l'absence de maladie [les événements étant cancer du sein en rechute (...) ou la mort sans événement cancer préalable]. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient la survie globale, l'intervalle de non - récurrence (DRFI) et l'intervalle d'absence de cancer du sein (BCFI). La comparaison entre les 2 monothérapies incluait des patients assignés de manière aléatoire à un traitement tamoxifène ou un traitement letrozole pour une période de 5 ans. (...). La comparaison entre les traitements séquentiels à la monothérapie letrozole incluait des patients recrutés en assignés de manière aléatoire à un traitement letrozole pour une période de 5 ans, un traitement letrozole pour une période de 2 ans suivi d'un traitement tamoxifène pour une période de 3 ans, ou traitement tamoxifène pour une période de 2 ans suivi d'un traitement letrozole pour une période de 3 ans. Tous les patients inclus ont suivi les traitements jusqu'au bout. (...).

8010 patients ont été inclus dans cet essai; avec un suivi médian de 8,1 années (de 0 à 12,4 ans). 2459 patients ont été désignés de manière aléatoire sur une monothérapie tamoxifène pendant 5 ans et 2463 patients ont été désignés de manière aléatoire sur une monothérapie letrozole pendant 5 ans. Dans l'option à 4 bras de l'essai, 1546 patients ont été assignés de manière aléatoire au traitement letrozole pendant 5 ans, 1548 patients l'ont été au traitement tamoxifène pendant 5 ans; 1540 patients assignés au traitement letrozole pendant 2 ans suivi d'un traitement tamoxifène pendant 3 ans; et 1548 patients assignés au traitement tamoxifène pendant 2 ans suivi d'un traitement letrozole pendant 3 ans. A un suivi médian de 8,7 années post-randomisation, la monothérapie letrozole s'est montrée significativement meilleure que la monothérapie tamoxifène (...). Pas de différences significatives d'efficacité intergroupe n'a été relevée pour les protocoles de traitements séquentiels. (...).

Pour les femmes post-ménopausées atteintes d'un cancer répondant aux hormones, une diminution de la rechute du cancer du sein et de la mortalité est obtenue par monothérapie au letrozole en comparaison de la monothérapie au tamoxifène. Les traitements séquentiels impliquant le tamoxifène et le letrozole n'apportent pas d'amélioration des résultats, en comparaison d'une monothérapie letrozole, mais pourraient se révéler être des stratégies utiles lorsque l'on considère le risque individuel de rechute ou de tolérance au traitement. Meredith M. Regan MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 21 october 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ