#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #insulineglargine Tirzépatide versus insuline glargine dans le diabète de type 2 et l'augmentation du risque cardiovasculaire (SURPASS-4) : un essai de phase 3 randomisé, ouvert, en groupes parallèles, multicentrique

Exemple de petit-déjeuner végétalien riche en fibres, adapté aux personnes souffrant de diabète de type 2.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes

 

Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité, en mettant un accent particulier sur la sécurité cardiovasculaire, du nouveau tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, par rapport à l'insuline glargine chez les adultes atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé insuffisamment contrôlés par des médicaments hypoglycémiants oraux.

Cette étude de phase 3 en ouvert, en groupes parallèles, a été réalisée dans 187 sites dans 14 pays sur cinq continents. Les participants éligibles, âgés de 18 ans ou plus, avaient un diabète de type 2 traité avec une combinaison de metformine, de sulfonylurée ou d'inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose-2, une hémoglobine glyquée (HbA1_c) de base de 7,5 à 10,5% (58-91 mmol/mol), un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus, et une maladie cardiovasculaire établie ou un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:3) par le truchement d’(un système de réponse Web interactif à une injection sous-cutanée de tirzépatide une fois par semaine (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou de glargine (100 U/mL) , titré pour atteindre une glycémie à jeun inférieure à 100 mg/dL. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité (limite de non-infériorité à 0,3 %) du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou les deux, par rapport à la glargine dans la variation de l'HbA1c par rapport au départ à 52 semaines. Tous les participants ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 104 semaines ou jusqu'à la fin de l'étude pour recueillir et évaluer les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les mesures d'innocuité ont été évaluées sur toute la période d'étude.

Les patients ont été recrutés entre le 20 novembre 2018 et le 30 décembre 2019. 3045 participants ont été sélectionnés, avec 2002 participants assignés au hasard au tirzepatide ou à la glargine. 1995 a reçu au moins une dose de tirzépatide 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %) ou 15 mg (n=338, 17 %) ou de glargine (n=1 000, 50 %), et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À 52 semaines, les modifications moyennes de l'HbA1c avec le tirzépatide étaient de -2,43% (Déviation Standard [SD] 0,05) avec 10 mg et de -2,58 % (0,05) avec 15 mg, contre -1,44% (0,03) avec glargine. La différence de traitement estimée par rapport à la glargine était de -0,99 % (Intervalle de Confiance [IC] 97,5 % ajusté en fonction de la multiplicité -1,13 à -0,86) pour le tirzépatide 10 mg et -1,14 % (-1,28 à -1,00) pour 15 mg, et la marge de non-infériorité de 0,3 % a été respectée pour les deux doses. Les nausées (12 à 23 %), la diarrhée (13 à 22 %), la diminution de l'appétit (9 à 11 %) et les vomissements (5 à 9 %) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec la glargine (nausées 2 %, diarrhée 4 %, diminution appétit < 1 % et vomissements 2 %, respectivement) ; la plupart des cas étaient légers à modérés et sont survenus pendant la phase d'augmentation de la dose. Le pourcentage de participants souffrant d'hypoglycémie (glucose <54 mg/dL ou sévère) était plus faible avec le tirzépatide (6-9 %) par rapport à la glargine (19 %), en particulier chez les participants ne prenant pas de sulfonylurées (tirzépatide 1-3% contre glargine 16 %) . Des événements MACE-4 déterminés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable) se sont produits chez 109 participants et n'ont pas augmenté sous tirzépatide par rapport à la glargine (rapport de risque 0,74, IC 95 % 0,51 à 1,08) . 60 décès (n=25 [3%] tirzépatide ; n=35 [4%] glargine) sont survenus au cours de l'étude. (…).

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, le tirzépatide, par rapport à la glargine, a démontré une réduction de l'HbA1_c plus importante et cliniquement significative avec une incidence plus faible d'hypoglycémie à la semaine 52. Le traitement par tirzépatide n'a pas été associé à un risque cardiovasculaire excessif. Prof Stefano Del Prato, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2021

Financement : Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

Administration d’exenatide une fois par semaine versus insuline glargine pour le traitement du diabète de type 2 (DURATION-3) : résultats à 3 ans d’une étude ouverte et randomisée

Diabète: viande et produits laitiers augmentent le risque. (...) Une étude [des Drs Guy Fagherazzi et Françoise Clavel-Chapelon (Inserm)] établit le lien entre consommation importante de viande et de produits laitiers et augmentation du risque de diabète de type 2
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencesetavenir.fr/sante/20131114.OBS5431/diabete-viande-et-fromages-augmentent-le-risque.html

Quand des patients atteints de diabète de type 2 commencent leur premier traitement administré par injections, les cliniciens peuvent choisir entre agonistes du récepteur au Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) et des insulines basales. L’étude DURATION-3 avait pour objet la comparaison entre exenatide administrée une fois par semaine et insuline glargine (glargine) comme premier traitement injectable. Ici, nous rendons rapport du suivi des résultats obtenus à 3 ans sur cette étude.

DURATION-3 était un essai ouvert et randomisé effectué entre le 13 mai 2008 et le 30 janvier 2012. Les patients atteints de diabète de type 2 âgés de 18 ans et plus ont été recrutés dans 72 sites situés dans le monde entier. Les patients étaient éligibles s’ils montraient un contrôle gylémique suboptimum (HbA_1c 7.1-11.0% [54-97 mmol/mol] malgré l’administration de metformine seule à des doses maximales tolérables ou avec l’administration d’une sulfonylurée sur une période d’au moins 3 mois, un poids corporel stable sur une période d’au moins 3 mois, et un Indice de Masse Corporelle (IMC) de 25-45 kg/m² (23-45 kg/m² en Corée du Sud et à Taïwan). Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur avec un système de dialogue vocal interactif (par blocs de 4 patients, stratifiés par pays d’origine et traitement concomitant)  pour recevoir exenatide une fois par semaine (injection sous – cutanée de 2 mg) ou glargine une fois par jour (à doses croissantes pour atteinte des concentrations cibles), administrés en supplément de leur médication hypoglycémiante préexistante. Le paramètre primaire d’efficacité à trois ans était le changement en HbA_1c à partir de la ligne de base chez les patients recevant au moins une dose de médicament désigné (c’est – à – dire analyses modifiées pour population en intention de traiter). À la fois les patients, les investigateurs, et les analystes de données avaient accès au tableau de randomisation. (…).

456 patients ont été soumis à randomisation et ont reçu au moins une dose de médicament désigné (233 ont reçu exenatide, 223 glargine). À 3 ans, les moyennes par les moindres carrés du changement en HbA_1c était de -1.01% (Erreur Standard -ES- 0.07) dans le groupe exenatide versus -0.81% (0.07) dans le groupe glargine (différence par les moindres carrés -0.20%, ES 0.10, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.39 à -0.02 ; p=0.03). Les évènements indésirables transitoires caractéristiques des agonistes au récepteur GLP-1 étaient plus fréquents avec exenatide qu’avec glargine (nausée : 36 [15%] patients sur 233 versus cinq [2%] patients sur 223 ; vomissements : 15 [6%] versus six [3%] ; diarrhée : 32 [14%] versus 15 [7%]), bien que la fréquence de ces évènements ait commencé à diminuer après la semaine 26 dans le groupe exenatide. La proportion de patients rapportant des évènements indésirables graves dans le groupe exenatide (36 patients [15%]) était le même que dans le groupe glargine (33 [15%]). Le taux ajusté en fonction de l’exposition à l’hypoglycémie était trois fois supérieur chez les patients recevant glargine (0.9 évènement par patient et par an) que chez ceux recevant exenatide (0.3 évènement par patient et par an).

L’efficacité de l’exenatide administrée une fois par semaine s’est maintenue au cours des trois ans de suivi d’étude. Les agonistes du récepteur GLP-1 pourrait être une option de traitement chez les patients atteints de diabète de type 2 qui n’ont pas encore commencé à prendre de l’insuline. Prof Michaela Diamant MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 4 avril 2014

Financement : Amylin Pharmaceuticals et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Efficacité et sécurité de l’insuline degludec trois fois par semaine versus insuline glargine une fois par jour chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline : résultats de deux essais ciblés de non-infériorité de 26 semaines de phase 3, randomisés, ouverts

Contrôle de la sécrétion d'insuline par le système nerveux autonome.  VMH: noyaux hypothalamiques ventormédians; LH: aires hypothalamiques létérales; PACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide; VIP: vasoactive intestinal peptide; GRP: gastrin releasing peptide; NPY: neuropeptide Y

Des résultats obtenus sur une étude exploratoire de phase 2 ont montré que l’insuline degludec - une insuline basale avec un profil d’action supérieur à 42 h – a produit un contrôle de la glycémie quand administrée par injection trois fois par semaines (IDeg 3TW) similaire à l’insuline glargine d’administration monoquotidienne (IGlar OD). Afin de fournir d’autres éléments de preuve, nous avons effectué deux essais de phase 3 afin de comparer l’efficacité et la sécurité de IDeg 3Tw avec IGlar OD chez des patients atteints de diabète de type 2 et n’ayant jamais reçu d’insuline au préalable.

Dans le cadre de deux essais de non-infériorité de 26 semaines, randomisés, ouverts, à groupes parallèles, IDeg était injectée les lundi, mercredi et vendredi avant le petit déjeuner (IDeg 3TW_AM) – essai AM effectué dans 94 sites répartis dans sept pays – ou avec le repas du soir (IDeg 3W_PM) – essai PM effectué dans 89 sites répartis dans sept pays - , en comparaison de IGlar OD. Des adultes atteints de diabète de type 2 (HbA_1c 7,0 – 10,0% ; Indice de Masse Corporelle -IMC- ≤ 45 kg/m²) ont été répartis de manière aléatoire (1:1) sans stratification à l’aide d’un dispositif centralisé de réponse interactive pour recevoir soit IDeg 3TW ou IGlar OD. Les deux groupes ont poursuivi leur traitement à la metformine avec ou sans inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4. L’insuline était titrée de manière à atteindre une glycémie autosurveillée du matin avant le petit déjeuner (SMBG) se situant entre 3,9 et 5,0 mmol/L. Le critère principal d’évaluation était la non – infériorité de IDeg 3W comparée à IGlar OD, à l'aide de la mesure des changements en HbA_1c de la ligne de base à 26 semaines (limite de non – infériorité de 0,4%) par ANOVA* dans une analyse en intention de traiter (analyse intégrale d’ensemble). (…).

Nous avons recruté 460 patients pour l’essai AM (IDeg 3TW_AM, n=230 ; IGlar OD, n=230) et 467 patients pour l’essai PM (IDeg 3TW_PM, n=233 ; IGlar OD, n=234). Après 26 semaines, la HbA moyenne a décru de 0,9% (IDeg 3TW_AM) et de 1,3% (IGlar OD) dans l’essai AM, et de 1,1% (IDeg 3TW_PM) et de 1,4% (IGlar OD) dans l’essai PM. La non – infériorité n’était confirmé dans aucun des essais (différence estimée entre les traitements [IDeg 3TW_AM-IGlar OD] 0,34% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,18-0,51 ; [IDeg 3TW_PM-IGlar OD] 0,26% ; 0,11-0,41). Les taux d’hypoglycémie confirmée observés dans les deux essais à la fois (SMBG <3,1 mmol/L ou sévère [assistance nécessaire]) s’est établie dans une gamme allant de 1,0 à 1,6 épisodes par patient-année et étaient similaires pour IDeg 3TW_AM et OGlar OD (rapport de taux estimés [ERR] 1,04 ; IC 95% 0,69-1,55) ; mais plus élevé pour IDeg 3TW_PM que pour IGlar OD (ERR 1,58 ; 1,03-2,43). Le taux d’hypoglycémie nocturne confirmée était plus élevé pour IDeg 3TW_AM que pour IGlar OD (ERR 2,12, 1,08-4,16) ; nous n’avons noté aucune différence significative entre IDeg 3TW_PM et IGlar OD (ERR 0,60 ; 0,21-1,69).

Le contrôle de glycémie inférieure et le risque accru d’hypoglycémie avec IDeg 3TW comparé avec IGlar OD ne permet pas de défendre le régime d’administration de trois doses par semaine. Prof Bernard Zinman MDCM et al, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 9 July 2013

* Analyse de variance 

Financement:  Novo Nordisk

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ