#thelancetoncology #cancerdelaprostate #énergiedesultrasonsfocalisés Thérapie par énergie des ultrasons focalisés guidés par IRM pour les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire : une étude multicentrique de phase 2b

Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer#/media/File:Prostate_Cancer.png

 

Les hommes atteints d'un cancer de la prostate de grade 2 ou 3 sont souvent considérés comme inéligibles à la surveillance active ; certains patients atteints d'un cancer de la prostate de grade 2 qui sont pris en charge avec une surveillance active connaîtront une progression précoce de la maladie nécessitant un traitement radical. Cette étude visait à déterminer si la thérapie focale par ultrasons focalisés guidés par IRM peut réduire en toute sécurité le fardeau du traitement pour les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire localisé de grade 2 ou 3.

Dans cette étude multicentrique de phase 2b à un seul bras menée dans huit centres de soins de santé aux États-Unis, nous avons recruté des hommes âgés de 50 ans et plus atteints d'un adénocarcinome de la prostate unilatéral, visible par IRM, primaire, à risque intermédiaire et non traité auparavant (antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 20 ng/mL, groupe de grade 2 ou 3 ; classification tumorale ≤ T2) confirmée par biopsie combinée (combinant biopsies ciblées par IRM et biopsies systématiques). Le traitement par énergie des ultrasons focalisés guidé par IRM, titré séquentiellement à des températures suffisantes pour l'ablation des tissus (environ 60 à 70 ° C), a été délivré à la lésion index et à une marge prévue de 5 mm ou plus de tissu normal, à l'aide d'une thermométrie à résonance magnétique en temps réel pour la surveillance peropératoire. Les résultats co-primaires étaient les résultats oncologiques (absence de cancer du groupe 2 et supérieur dans la zone traitée lors de la biopsie combinée à 6 mois et 24 mois ; lorsque les données de biopsie à 24 mois n'étaient pas disponibles et qu'un cancer du groupe 2 ou supérieur était survenu dans la zone traitée à 6 mois, les résultats de la biopsie à 6 mois ont été inclus dans l'analyse finale) et la sécurité (événements indésirables jusqu'à 24 mois) chez tous les patients inclus dans l'étude. Cette étude (…) ne recrute plus de nouveaux patients. 

Entre le 4 mai 2017 et le 21 décembre 2018, nous avons évalué l'éligibilité de 194 patients et traité 101 patients par échographie focalisée guidée par IRM. L'âge médian était de 63 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 58–67) et la concentration médiane de l'antigène spécifique de la prostate était de 5,7 ng/mL (IQR 4,2–7,5). La plupart des cancers appartenaient au groupe de grade 2 (79 [78 %] sur 101). À 24 mois, 78 (88 % [IC 95 % 79–94]) des 89 hommes n'avaient aucun signe de cancer de la prostate de grade 2 ou supérieur dans la zone traitée. Aucun événement indésirable de grade 4 ou 5 lié au traitement n'a été signalé, et un seul événement indésirable de grade 3 (infection des voies urinaires) a été signalé. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Les résultats de la biopsie à 24 mois montrent que la thérapie focale par ultrasons focalisés guidée par IRM est sûre et traite efficacement le cancer de la prostate de grade 2 ou 3. Ces résultats soutiennent la thérapie focale pour certains patients et son utilisation dans des essais comparatifs pour déterminer si une approche de préservation des tissus est efficace pour retarder ou éliminer la nécessité d'un traitement radical de la glande entière à long terme. Behfar Ehdaie, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2022

Financement : Insightec et National Cancer Institute

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #radiothérapie #privationandrogénique Radiothérapie à haute dose et privation androgénique adaptée au risque dans le cancer localisé de la prostate (DART 01/05) : résultats à 10 ans d'un essai contrôlé randomisé de phase 3

Prostate et vésicules séminales normales.
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_la_prostate 

 

La durée optimale de la privation androgénique associée à une radiothérapie à haute dose dans le cancer de la prostate reste controversée. L'essai DART 01/05 a été conçu pour déterminer si la privation androgénique à long terme est supérieure à la privation androgénique à court terme lorsqu'elle est associée à une radiothérapie à haute dose. Les résultats à 5 ans ont montré que 2 ans de privation androgénique adjuvante associée à une radiothérapie à haute dose amélioraient significativement le contrôle biochimique, les métastases et la survie globale, en particulier chez les patients atteints d'une maladie à haut risque. Dans ce rapport, nous présentons les résultats finaux de l'essai sur 10 ans.

Cet essai ouvert, de phase 3, randomisé et contrôlé a été réalisé dans dix hôpitaux en Espagne. Les critères d'éligibilité incluaient les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé de stade clinique T1c à T3, N0 et M0, selon la classification de 2002 de l'American Joint Committee on Cancer, avec des facteurs de risque intermédiaire et de risque élevé, un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) inférieur à 100 ng/mL, et un score de performance de Karnofsky d'au moins 70 %. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 4 mois de traitement néoadjuvant et concomitant de privation androgénique à court terme (STAD) plus une radiothérapie à haute dose (dose minimale 76 Gy ; dose médiane 78 Gy) ou pour recevoir le même traitement suivi de 24 mois de privation androgénique à long terme (DLTA) adjuvante, via un programme de randomisation généré par le logiciel d'analyse statistique (version 9.1) et un système de réponse Web interactif. Les patients assignés au groupe STAD ont reçu 4 mois de privation androgénique néoadjuvante et concomitante (flutamide oral 750 mg par jour ou bicalutamide oral 50 mg par jour) avec de la goséréline sous-cutanée (2 mois avant et 2 mois en association avec une radiothérapie à forte dose). Un traitement anti-androgène a été ajouté au cours des 2 premiers mois de traitement. Les patients assignés au DLTA ont continué avec la goséréline tous les 3 mois pendant 24 mois supplémentaires. Le critère principal était la survie sans maladie biochimique à 5 ans. Pour cette étude de 10 ans, nous avons analysé la survie globale, la survie sans métastase, la survie sans maladie biochimique et la survie par cause. L'analyse a été faite dans le but de traiter. Cet essai est clos. (…).

Entre le 7 novembre 2005 et le 20 décembre 2010, 355 patients ont été recrutés. Un patient du groupe STAD s'est retiré de l'essai, donc 354 participants ont été assignés au hasard au groupe STAD (n = 177) ou au groupe DLTA (n = 177). Le suivi médian était de 119·4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 100,6–124,3). La survie sans maladie biochimique à 10 ans pour le groupe DLTA était de 70,2 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 63,1–77,3) ; et pour le groupe STAD, elle était de 62,3 % (54,9–69,7 ; risque relatif [HR] 0,84 ; IC à 95 % 0,50–1,43 ; p = 0,52). À 10 ans, la survie globale était de 78,4 % (72,1–84,8) pour le DLTA et de 73,3 % (66,6–80,0) pour le groupe STAD (HR 0,84 ; IC à 95 % 0,55 –1,27 ; p=0,40), et la survie sans métastase était de 76,0 % (69,4–82,7) pour le groupe DLTA et de 70,9 % (64,0–77,8) pour le groupe STAD (HR 0,90 ; IC à 95 %, 0,37–2,19 ; p = 0,81). Pour le sous-groupe de patients à haut risque, la survie sans maladie biochimique à 10 ans était de 67,2 % (57,2–77,2) pour le groupe DLTA et de 53,7 % (43,3–64,1) pour le groupe STAD (HR 0,90 ; IC 95 % 0,49–1,64 ; p=0·73) ; la survie globale à 10 ans était de 78,5 % (69,6–87,3) pour le groupe DLTA et de 67,0 % (57,3–76,7) pour le groupe STAD (HR 0,58 ; IC 95 % 0,33–1,01 ; p=0·054) ; et la survie sans métastase à 10 ans était de 76,6 % (IC 95 % 67,6–85,6) pour le DLTA et 65,0 % (55,1–74,8) pour le STAD (HR 0,89 ; IC 95 % 0,33–2,43 ; p=0,82). Seuls 11 (3%) des 354 patients sont décédés du cancer de la prostate, tous dans le sous-groupe à haut risque (cinq dans le groupe DLTA et six dans le groupe STAD). 76 (21%) patients sont décédés d'autres causes (principalement des seconds cancers chez 31 [9%] patients et des maladies cardiovasculaires chez 21 patients [6%]). Aucun décès lié au traitement n'a été observé.

Après un suivi prolongé de 10 ans, nous n'avons pas été en mesure de soutenir le bénéfice significatif du protocole DLTA rapporté à 5 ans. Cependant, l'ampleur du bénéfice était cliniquement pertinente chez les patients à haut risque. Les patients à risque intermédiaire traités par radiothérapie à haute dose ne bénéficient pas du DLTA. Une caractérisation biologique avec l'inclusion de tests génomiques est nécessaire dans le processus de prise de décision. Almuneda Zapatero, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2022

Financement : Groupe de Recherche en Oncologie Radiothérapique et Société Espagnole d’Oncologie Radiothérapique, Agence d’Etat de la Recherche, Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #apalutamide #abiterone #prednisone Apalutamide plus acétate d'abiratérone et prednisone versus placebo plus abiratérone et prednisone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (ACIS) : une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multinationale

Homme de 70 ans atteint de cancer de la prostate avancé présentant une hypercalcémie et des métastases osseuses ostéoblastiques diffuses. La radiographie abdominale montre les changements de densité osseuse ostéoblastique au niveau de la colonne vertébrale, du bassin et des fémurs. 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Métastase_osseuse 

La majorité des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPCm) auront une progression de la maladie d'une maladie uniformément mortelle. Le CRPCm est alimenté à la fois par des récepteurs androgènes activés et par des androgènes intratumoraux élevés ; cependant, la norme de soins actuelle est une thérapie qui cible un seul mécanisme de signalisation androgène. Nous avons cherché à étudier le traitement combiné utilisant l'apalutamide et l'acétate d'abiratérone, dont chacun supprime l'axe de signalisation des androgènes d'une manière différente, par rapport aux soins standard dans le CRPCm.

ACIS était une étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée dans 167 hôpitaux situés dans 17 pays, aux États-Unis, au Canada, au Mexique, en Europe, dans la région Asie-Pacifique, en Afrique et en Amérique du Sud. Nous avons inclus des hommes naïfs de chimiothérapie (âgés de ≥18 ans) atteints de CPRCm qui n'avaient pas été précédemment traités par des inhibiteurs de la signalisation de la biosynthèse des androgènes et qui recevaient un traitement de privation androgénique en cours, avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, et a Brief Pain Inventory-Short Form question 3 (c.-à-d. un questionnaire visant à relever la pire douleur ressentie au cours des 24 dernières heures) score de 3 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) via un système de réponse internet interactif centralisé avec un schéma de randomisation en blocs permutés (taille de bloc 4) pour recevoir l'apalutamide oral -240 mg une fois par jour- plus acétate d'abiratérone orale -1000 mg une fois par jour- et prednisone orale -5 mg deux fois par jour- ( groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone) ou un placebo plus acétate d'abiratérone et prednisone (groupe abiratérone-prednisone), dans des cycles de traitement de 28 jours. La randomisation a été stratifiée selon la présence ou l'absence de métastases viscérales, le statut de performance ECOG et la région géographique. Les patients, les investigateurs, l'équipe d'étude et le promoteur ont été masqués pour les affectations de groupe. Un comité indépendant d’experts avait pour mission la surveillance continue des données pour assurer la sécurité continue des patients et l’examen des données d'efficacité. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiographique évaluée dans la population en intention de traiter. L'innocuité a été signalée pour tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

982 hommes ont été recrutés et assignés au hasard du 10 décembre 2014 au 30 août 2016 (492 à l'apalutamide plus abiratérone-prednisone ; 490 à l'abiratérone-prednisone). Lors de l'analyse principale (suivi médian de 25,7 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23,0–28,9]), la survie médiane sans progression radiographique était de 22,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 19,4–27,4) dans le apalutamide plus groupe abiratérone-prednisone versus 16,6 mois (13,9-19,3) dans le groupe abiratérone-prednisone (hazard ratio [HR] 0,69, IC à 95 % 0,58-0,83 ; p<0 ·0001). Lors de l'analyse mise à jour (analyse finale pour la survie globale ; suivi médian de 54,8 mois [IQR 51,5–58,4]), la survie médiane sans progression radiographique était de 24,0 mois (IC 95 % 19,7– 27,5) versus 16,6 mois (13,9-19,3 ; HR 0,70, IC à 95 % 0,60-0,83 ; p<0,0001). L'événement indésirable de grade 3 à 4 le plus courant lié au traitement était l'hypertension (82 [17 %] des 490 patients recevant l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone et 49 [10 %] des 489 patients recevant l'abiratérone-prednisone). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 195 (40 %) patients recevant l'apalutamide plus abiratérone-prednisone et 181 (37 %) patients recevant l'abiratérone-prednisone. Des événements indésirables liés au traitement et d'issue fatale liés au traitement sont survenus chez trois (1 %) patients du groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone (2 embolies pulmonaires, 1 insuffisance cardiaque) et cinq (1 %) patients du groupe abiratérone-prednisone (1 insuffisance cardiaque et 1 arrêt cardiaque, 1 occlusion artérielle mésentérique, 1 crise et 1 mort subite).

Malgré l'utilisation d'un traitement actif et établi comme comparateur, l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone ont amélioré la survie sans progression radiographique. Des études supplémentaires pour identifier les sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier le plus d'une thérapie combinée sont nécessaires pour affiner davantage le traitement du CPRCm. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #talozaparib Talazoparib en monothérapie dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec altérations de la réparation de l'ADN (TALAPRO-1) : un essai de phase 2 en ouvert

Sclérose des os du bassin due au métastases du cancer de la prostate.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer#/media/File:ScleroticmetastaticdiseasePelvis.png

 

Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) ont une activité antitumorale contre les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration avec des altérations de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) dans les gènes impliqués directement ou indirectement dans la réparation par recombinaison homologue (HRR). Dans cette étude, nous avons évalué l'inhibiteur de PARP talazoparib dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration avec des altérations DDR-HRR.

Dans cet essai ouvert de phase 2 (TALAPRO-1), les participants ont été recrutés dans 43 hôpitaux, centres anticancéreux et centres médicaux en Australie, Autriche, Belgique, Brésil, France, Allemagne, Hongrie, Italie, Pays-Bas, Pologne, Espagne, Corée du Sud, Royaume-Uni et États-Unis. Les patients étaient éligibles s'il s'agissait d'hommes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un cancer de la prostate progressif, métastatique, résistant à la castration, d'une histologie d'adénocarcinome, d'une maladie des tissus mous mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 [RECIST 1.1]), avec indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, des altérations du gène DDR-HRR signalées comme sensibilisantes aux inhibiteurs de PARP (c.-à-d. ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C). Ils avaient reçu un ou deux traitements de chimiothérapie à base de taxane pour la maladie métastatique, et avaient vu une progression sous enzalutamide et/ou abiratérone de leur cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients éligibles ont reçu du talazoparib par voie orale (1 mg par jour ; ou 0,75 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée) jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de l'investigateur, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé, défini comme la meilleure réponse globale des tissus mous [réponse complète ou partielle selon RECIST 1.1], évaluation réalisée par un comité d’experts indépendant en aveugle. Le critère d'évaluation principal a été évalué chez les patients qui ont reçu le médicament à l'étude, qui présentaient une maladie des tissus mous mesurable et une altération génétique de l'un des gènes DDR-HRR prédéfinis. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Cette étude (…) est toujours en cours.

Entre le 18 octobre 2017 et le 20 mars 2020, 128 patients ont été inclus, dont 127 ont reçu au moins une dose de talazoparib (population de sécurité) et 104 avaient une maladie des tissus mous mesurable (population d'activité antitumorale). La date de fermeture de la base de données pour cette analyse était le 4 septembre 2020. Après un suivi médian de 16,4 mois (Intervalle InterquartiIe [IQR] 11,1–22,1), le taux de réponse objective était de 29,8 % (31 patients sur 104 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 21,2–39,6). Les événements indésirables de grade 3 à 4 survenus pendant le traitement étaient anémie (39 [31 %] sur 127 patients), la thrombocytopénie (11 [9 %]) et neutropénie (dix [8 %]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 43 (34 %) patients. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le talazoparib a montré une activité antitumorale durable chez les hommes atteints de cancers de la prostate métastatiques avancés résistants à la castration avec des altérations du gène DDR-HRR qui avaient été lourdement prétraités. Le profil bénéfice-risque favorable soutient l'étude du talazoparib dans des essais cliniques randomisés de plus grande envergure, y compris chez des patients présentant des altérations n’impliquant pas le gène BRCA. Prof Johann de Bono, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 août 2021

Financement : Pfizer/Medivation

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #exclusif #[177Lu]Lu-PSMA-617 #cabazitaxel #cancerdelaprostate [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (TheraP) : un essai de phase 2 randomisé, ouvert

 

Examen de tomodensitométrie d'un cancer de la prostate chez un homme de 73 ans.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:CT_of_prostate_cancer.jpg

Le Lutenium-177 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 est une petite molécule radiomarquée émettant des radiations ß vers les cellules exprimant l’antigène prostatique spécifique (PSA) , avec une activité et une spécificité chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Notre but était de comparer [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Nous avons réalisé cet essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 11 centres situés en Australie. Nous avons recruté des hommes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, pour qui le cabazitaxel était considéré comme le traitement standard à prescrire. Les participants à cet essai devaient présenter des fonctions rénales et hépatiques ainsi qu’un profil hématologique adéquats, et un statut de rendement ECOG (Eastern Coperative Oncology Group) de 0-2. Pouvaient être inclus les patients ayant déjà suivi un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes. Les hommes ont été soumis à des examens d’imagerie au gallium-68 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 et au 2-fluor-18[¹⁸F]fluoro-2-desoxy-D-glucose (FDG). L’éligibilité aux examens d’imagerie par TPE (Tomographie par Emission de Positons) pour cet essai était conditionnée par une maladie positive au PSA, et aucun site de métastatisation aux résultats discordants pour ce qui est de leur caractère positif à l’examen au FDG. Les hommes ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 (de 6.0 à 8.5 GBq par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, sur une durée de 6 cycles de 6 semaines au plus) ou le cabazitaxel (20 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur une période de 10 cycles de 3 semaines au plus). Le critère d’évaluation principal était la réponse en termes de taux de PSA, défini par une réduction des taux d’au moins 50% par rapport à la ligne de base.

Du 6 février 2018 au 3 septembre 2019, nous avons examiné 291 hommes, dont 200 étaient éligibles pour subir des examens d’imagerie TEP. 98 hommes (99%) sur les 99 randomisés pour recevoir le  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 85 (84%) sur les 101 randomisés pour recevoir le cabazitaxel ont reçu le traitement qui leur était assigné. Les réponses PSA étaient plus fréquentes chez les hommes appartenant au groupe  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 en comparaison des réponses PSA des hommes appartenant au groupe cabazitaxel (65 versus 37 réponses PSA ; 66% versus 37% dans la population en intention de traiter ; différence = 29% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 16-42 ; p<0.0001) ; et 66% versus 44% par traitement reçu ; différence = 23% [9-37] ; p=0.0016). Les événements indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 32 (33%) hommes sur 98 du groupe [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 45 (53%) hommes sur 85 du groupe cabazitaxel. Aucun décès n’a été imputable au [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 produit une réponse PSA significativement plus élevée versus cabazitaxel chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; avec des événements indésirables de grade 3 ou 4 en moins grand nombre.  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 représente ainsi une nouvelle classe thérapeutique efficace et une potentielle alternative au cabazitaxel. Prof Michael S Hofman, MBBS, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 février 2021.

Financement : Prostate Cancer Foundation of Australia, Endocyte (société du groupe Novartis), Australian Nuclear Science and Technology Organization, Movember, The Distinguished Gentleman's Ride, It's a Bloke Thing, and CAN4CANCER.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #métastase #cabazitaxel #abiraterone #enzalutamide Qualité de vie chez les patients atteints de cancer de la prostate métastasé suivant un traitement avec cabazitaxel versus abiraterone ou enzalutamide (CARD) : analyse d’une étude multicentrique de phase 4 randomisée, multicentrique, ouverte

 

Adénocarcinome de la prostate avancé (...) présentant des métastases osseuses chez un homme de 70 ans.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Osteoplastic_bone_metastasis_prostate_cancer_01.jpg

Dans l’étude CARD, le cabazitaxel  a amélioré de manière significative la suivie sans progression de la maladie et la survie globale versus abiraterone ou enzalutamide chez des patients atteints de cancer de la prostate métastasé résistant à la castration précédemment traité avec docetaxel et l’inhibiteur alternatif ciblant la signalisation des androgènes. Ici, nous rapportons les résultats de la collecte de données de qualité de vie de l’étude CARD.

CARD était une étude randomisée multicentrique, ouverte, de phase 4 impliquant 62 sites de recherche clinique situés dans 13 pays d’Europe. Les patients (âge ≥ 18 ans, indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status dans le texte ≤ 2), atteints de cancer de la prostate métastasé résistant à la castration, étaient répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cabazitaxel (25 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, 10 mg / jour de prednisone, et facteur de croissance des colonies granulocytaires humaines) versus abiraterone (1000 mg per os une fois par jour + 5 mg de prednisone deux fois par jour) ou enzalutamide (160 mg per os par jour). Les facteurs de stratification comprenaient l’indice de performance ECOG, la période de temps écoulée jusqu’à progression de la maladie lors de l’administration du précédent inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes, ainsi que le calendrier d’administration du précédent inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes. Le critère principal était la survie sans progression de la maladie mesurée par radiographie ; ici, nous présentons des analyses plus détaillées de la douleur ressentie (mesurée selon l’échelle Brief Pain Inventory -…- [BPI-SF-3]) ainsi que les événements squelettiques symptomatiques, en simultané avec les comptes rendus des patients, évalués à l’aide du questionnaire  de mesure fonctionnelle fonctionnelle des effets du traitement contre le cancer de la prostate (FACT-P) , ainsi que l’évaluation EuroQoL – à 5 dimensions, 5 niveaux (EQ-5D-5L). Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter. La réponse algique était analysée sur population en intention de traiter avec au moins une mesure à la ligne de base et une mesure post ligne de base du BPI-SF-3 ; et les résultats rapportés par les patients (PROs) étaient analysés dans la population en intention-de-traiter présentant des données à la ligne de base et post-ligne de base soit FACT-P ou EQ-5D-5L (population PRO). Des analyses d’événements liés au squelette ont également été réalisées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 17 novembre 2015 et le 28 novembre 2018, sur les 303 patients examinés, 255 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir cabazitaxel (n=129) ou abiterone ou enzalutamide (n=126). La durée médiane de suivi était de 9.2 mois [Intervalle Interquartile (IQR 5.6 – 13.1)]. La réponse algique était observée chez 51 (46%) des 111 patients recevant le cabazitaxel et 21 (19%) des 109 patients recevant l’abiraterone ou l’enzalutamide (p<0.00001). La période de temps s’écoulant jusqu’à progression de la douleur n’était pas estimable (NE* ; Intervalle de Confiance [IC] 95% NE-NE) avec le cabazitaxel et de 8.9 mois (4.9-NE) avec abiraterone ou enzalutamide (hazard ratio [HR] 0.55, IC 95% O.32-0.97 ; valeur de p avec test logarithmique par rangs =0.35). La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à survenue d’évènements squelettiques était NE (IC 95% 20.0 – NE) avec le cabazitaxel et de 16.7 mois (10.8-NE) avec abiraterone ou enzalutamide (HR 0.59, IC 95% 0.35-1.01 ; valeur de p avec test logarithmique par rangs = 0.50). La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à altération du score FACT-P total était de 14.8 mois (IC 95% 6.3-NE) avec cabazitaxel et de 8.9 mois (6.3-NE) avec abiraterone ou  enzalutamide (HR 0.72, IC 95% 0.44-1.20 ; p_{(test log-rang)}=0.21). Il a été observé un effet significatif du traitement en termes de changements à partir de la ligne de base du score au test d’utilité EQ-5D-5L en faveur du cabazitaxel par rapport à l’abiraterone ou l’enzalutamide (p=0.030) ; toutefois, aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement pour ce qui est d’un changement à partir de la ligne de base du score au test visuel analogique EQ-5D-5L (p=0.060).

Du fait que le cabazitaxel a amélioré la réponse algique, la période de temps écoulée jusqu’à progression de la douleur, du temps écoulé jusqu’à survenue d’événements squelettiques, et les résultats au test d’utilité EQ-5D-5L, à la fois les cliniciens et les patients peuvent être rassurés sur le fait que le cabazitaxel ne réduira pas la qualité de vie en comparaison d’un traitement par un second inhibiteur ciblant la signalisation des androgènes. Prof Karim Firazi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 septembre 2020

*NE=non évaluable 

Financement : Sanofi

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #scoredegleason Approches de l’apprentissage en profondeur pour l’évaluation des biopsies de la prostate par le score de Gleason

Imagerie par microscopie optique d'un cancer de la prostate. Copyright J.L. KEMENY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Les scores de Gleason sont appliqués par les pathologistes sur la base de la morphologie du cancer de la prostate pour décrire la perte de structure du tissu; ils sont fortement corrélés avec l’agressivité de la maladie et le devenir des patients. 

Le système de classification Gleason catégorise les tissus tumoraux en 5 niveaux de configurations, allant du niveau 1 (risque faible) au niveau 5 (risque élevé). Bien que le score de Gleason soit, depuis longtemps déjà, associé au risque de récidive et de métastatisation du cancer de la prostate, de nombreuses divergences de vues sont à dénombrer entre les observateurs, pour ce qui est notamment des grades intermédiaires de la maladie. L’observation en profondeur, une approche dite « automatique » réalisée à l’aide de l’imagerie utilisant des agents marqués (…) s’est montrée utile dans une grande variété de domaines similaires en pathologie numérique.  

Deux articles originaux publiés dans The Lancet Oncology par Ström et al et Bulten et al*, utilisent l’observation en profondeur et le système de score de Gleason d’évaluation du degré d’un cancer de la prostate dans les images numériques obtenues sur des biopsies. Anant Madabhushi, Michael D Feldman, Patrick Leo, Commentaire, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #protatectomieradicale Déprivation androgénique brève combinée à la radiothérapie comme traitement de rattrapage après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate (GETUG-AFU 16) : essai randomisé de suivi de phase 3 de 112 mois

Schéma indiquant l'anatomie avant prostatectomie et après prostatectomie.
Bladder = Vessie
Seminal Vesicle = Vésicule Séminale
Prostate Glande = Glande Prostatique
Tumour = Tumeur
Urethra = Urètre
L'opération consiste à retirer la glande prostatique et à rattacher la vessie à l'urètre.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_before_and_after_a_radical_prostatectomy

La radiothérapie est le traitement de rattrapage standard après prostatectomie radicale. À ce jour, le rôle de la déprivation androgénique n’a pas été formellement démontré. Dans cette étude de suivi, notre but était de mettre à jour les résultats de l’essai GETUG-AFU 16, dont le but était l’évaluation de l’efficacité de radiothérapie + déprivation androgénique versus radiothérapie seule.

GETUG-AFU 16 était un essai ouvert multicentrique de phase 3, randomisé, contrôlé, pour la réalisation duquel ont été recrutés des hommes âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteints d’un adénocarcinome de la prostate (n’ayant pas reçu de traitement par déprivation androgénique ni de radiothérapie pelvienne au préalable), de stade pT2, T3, ou T4a (col vésical seul atteint) et pN0 ou pNx selon la tumeur, l’atteinte ganglionnaire, le système de stadification des métastases (TNM) ; et dont les concentrations en prostate-specific-antigen (PSA) avaient augmenté de 0.1 ng/mL à 0.2 ng/mL et 2.0 ng/mL après prostatectomie radicale, sans évidence de maladie clinique. 

Les patients étaient répartis dans les groupes par randomisation centralisée (1:1) pour recevoir soit [une thérapie de déprivation androgénique brève (injection sous-cutanée de 10.8 mg de goserelin le premier jour d’irradiation et 3 mois plus tard) plus radiothérapie (radiothérapie conformationnelle en 3D ou radiothérapie à modulation d’intensité de 66 Gy en 33 fractions, 5 jours par semaine pendant 7 semaines)] soit [la radiothérapie seule].  La randomisation était stratifiée à l’aide du système de permutation de blocs (par blocs de deux ou quatre) selon le site d’investigation, les modalités de radiothérapie adoptées et le pronostic.  Le critère principal d’évaluation de l’essai était la survie sans progression dans la population en intention-de-traiter. Cette collecte de données pour tests post-hoc a été réalisée 4 ans après la dernière inclusion de données de patients qui étaient vivants au moment de l’analyse principale (…). Il est rendu compte dans le présent article de la survie à 120 mois et des évènements indésirables graves tardifs.

Entre le 19 octobre 2006 et le 30 mars 2010, 743 patients ont été répartis au hasard dans les groupes, 347 pour recevoir le traitement par radiothérapie seule et 369 pour recevoir le traitement par radiothérapie et prise de goserelin. Au moment de la tombée des données, en date du 12 mars 2019, la durée médiane de suivi était de 112 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 102-123). La survie sans progression à 120 mois était de 64% (Intervalle de Confiance [IC] - 95% 58-69) pour les patients recevant le traitement radiothérapie + goserelin et de 49% (43-54) pour les patients traités par radiothérapie seule (hazard ratio 0.54, 0.43-0.68 ; test logarithmique par rangs stratifié p<0.0001). Deux cas de cancers secondaires sont survenus depuis l’analyse principale, mais ils n’ont pas été considérés comme liés aux traitements. Aucun décès lié aux traitements n’est survenu.

La survie sans progression à 120 mois confirme les résultats de l’analyse principale. La radiothérapie de rattrapage combinée à la déprivation androgénique brève a significativement réduit le risque de progression biochimique ou clinique et de mort en comparaison de la radiothérapie de rattrapage seule. Les résultats de l’essai GETUG-AFU 16 confirment l’efficacité de la déprivation androgénique + radiothérapie comme traitement de rattrapage chez les patients dont les concentrations de PSA augmentent après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate. Christian Carrie, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 octobre 2019

Financement : Ministère de la Santé de la République Française, AstraZeneca, La Ligue Contre le Cancer, et La Ligue de la Haute Savoie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancerdelaprostate #évolutionclonale Evolution Clonale et Plasticité Épithéliale dans l’Émergence du Carcinome de la Prostate Indépendant des Récepteurs aux Androgènes

Moteurs Oncogéniques et Résistance Thérapeutique aux Inhibiteurs des AR de Seconde Génération

L’augmentation de l’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) au cours de la thérapie de privation androgénique (ADT) est généralement indicatrice d’une progression clinique rapide du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). L’utilisation d’inhibiteurs AR de seconde génération améliore de manière significative la survie des hommes atteints de CRPC et de CRPC métastasé (M-CRPC) ; cependant, la résistance à ces agents survient, conduisant finalement au décès. La force motrice de résistance de ces tumeurs est due soit à la réactivation de la signalisation RA [par la voie de signalisation du récepteur aux androgènes du cancer de la prostate actif (ARPC)] ou à des mécanismes alternatifs AR-indifférents caractérisés par de bas niveaux de PSA et des caractéristiques cliniques plus agressives [variant agressif du cancer de la prostate (AVPC)]. La thérapie combinée bénéficiera probablement plus aux patients atteints de M-CRPC.

Malgré une réponse clinique initiale aux thérapies de privation androgénique (ADT), la majorité des patients atteints par le cancer de la prostate développent, de fait, un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). De récentes études ont souligné le rôle de la plasticité épithéliale, notamment celui de la transdifférenciation et de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), dans le développement du CRPC négatif pour la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR), une forme de la maladie dont l’incidence a augmenté après l’introduction de puissants inhibiteurs aux AR. Dans cette revue de littérature, nous discutons des différents passages d’une voie de différenciation cellulaire à l’autre en réponse au blocage du AR ou à l’acquisition de mutations oncogéniques, comme celles dans TP53 et RB1, au cours de l’évolution du CRPC. Nous soulignons l’urgent besoin qu’il y a de disséquer les soutènements mécanistiques de ces transitions et d’identifier des nouvelles vulnérabilités pouvant être ciblées sur le plan thérapeutique. Sara Laudato, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #macropinocytose Macropinocytose et Cancer : Un Réseau Complexe de Signalisation

Des moteurs clés contexte - spécifique de macropinocytose ont été identifiés dans des types multiples de cancers. L’activation de la voie de signalisation Ras, par mutation oncogénique, regroupement des intégrines, ou de récepteurs tyrosines kinases, EFGR et PDGFR inclus, active des effecteurs en aval come PI3K, Rac1, et Pak, qui sont des modulateurs bien connus de la macropinocytose. La perte de PTEN et l’activation de AMPK peut activer PI3K et Rac1 pour déclencher la macropinocytose indépendamment de KRas. De plus, l’activation des récepteurs Frizzled (Fz) et LRP5/6 activent la voie de signalisation canonique Wnt par accumulation de ß-catenin et sa translocation, ce qui, à son tour, active Pak d’une manière transcription-dépendante.

EFGR : Récepteur du Facteur de Croissance Epidermique

PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance des Fibroblastes

PTEN : Phosphatase et TENsin homolog

PI3K : PI3 Kinase

LRP5/6 : Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 5/6

Necrotic Cells Debris: Débris de Cellules Nécrotiques

La macropinocytose représente l’une des voies importantes de recherche de nutriments dans beaucoup de types de tumeurs malignes, dont les cancers du pancréas, du poumon, de la prostate, et de la vessie. Ce Forum met l’accent sur les résultats de récents travaux d’identification des régulateurs clé de macropinocytose qui soutiennent la santé des cellules tumorales dans différentes contextes, fournissant ce faisant un cadre unique de détermination de stratégies de ciblage de la pinocytose pour le traitement du cancer. Yijuan Zhang et Cosimo Commisso, dans Trends in Cancer,  publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #enzalutamide Résultats rapportés par les patients à la suite de l’administration d’enzalutamide ou de placebo chez des hommes atteints de cancer de la prostate non-métastasé résistant à la castration (PROSPER) : étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double-aveugle

Cancer de la prostate primaire s'étant propagé vers os (métastases)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_prostate_cancer_that_has_spread

Dans l’essai PROSPER randomisé, en double-aveugle, l’enzalutamide a amélioré de manière significative la survie sans métastases chez les patients atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration. Ici, nous rendons compte des résultats de cette étude, pour ce qui est des paramètres autoévalués rapportés par les patients.

Dans cet essai PROSPER de phase 3 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 254 centres d’études situés dans le monde entier, des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et présentant un niveau d’antigène spécifique de la prostate (PSA) doublant sur une période allant jusqu’à dix mois, ont été répartis de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système internet interactif de reconnaissance vocale, pour recevoir per os l'enzalutamide (160 mg par jour) ou le placebo.  

La randomisation était stratifiée en fonction de la période à l’issue de laquelle le niveau de PSA avait doublé, et de l’utilisation d’une molécule de ciblage de l’os à la ligne de base. 

Le critère d’évaluation principal de l’essai était la survie sans métastases, rapporté dans un autre compte rendu. 

Les critères d’efficacité secondaires, étant l’objet du présent article, étaient la progression de la sensation de douleur (mesure réalisée à l’aide de l’échelle du Brief Pain Inventory Report Short Form (questionnaire BPI-SF) et la qualité de vie liée à la santé [(…) mesure réalisée à l’aide des questionnaires EORTC QLQ-PR25, EQ-5D-FL, EQ-VAS, et FACT-P]. Les patients ont renseigné lesdits questionnaires à la ligne de base, à la semaine 17, et toutes les 16 semaines par la suite jusqu’à interruption du traitement. Nous avons fait usage de seuils prédéfinis pour l’identification des changements significatifs sur un plan clinique. Le recrutement pour inclusion dans l’essai PROSPER est maintenant terminé ; et le suivi se poursuit toujours, à l'heure actuelle (12 février 2019).

Entre le 26 novembre 2013 et le 28 juin 2017, 1 401 patients ont été recrutés et répartis ou hasard dans les groupes: 933 patients ont été assignés au groupe recevant l’enzalutamide (Groupe Enzalutamide) et 468 patients ont été assignés au groupe recevant le placebo (Groupe Placebo). La période médiane de suivi était de 18.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.7-29.2) dans le groupe enzalutamide et de 15.1 mois (7.4-25.9) dans le groupe placebo. Les mesures à la ligne de base rapportées par les patients étaient similaires entre les deux groupes. 

Les changements, exprimés en estimation moyenne des moindres carrés de la ligne de base à la semaine 97, étaient en faveur de l’enzalutamide versus placebo pour ce qui est du bien-être social et du bien-être en famille (FACT-P) (0.30 [Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.25 à 0.85] versus -0.64 [de -1.51 à 0.24] ; différence 0.94 [IC 95% de 0.02 à 1.85] ; p=0.045) et en défaveur de l’enzalutamide versus placebo pour ce qui est des symptômes liés au traitement hormonal, mesurés via le questionnaire EORTC QLQ-PR25 (1.55 [de 0.26 à 2.83] versus -1.83 [de -3.86 à 0.20] ; différence 3.38 [de 1.24 à 5.51] ; p=0.0020) ; aucun de ces changements était significatif sur le plan clinique. Aucune différence significative n’était observée entre les traitements pour ce qui est des changements observés à la semaine 97 par rapport à la ligne de base, concernant les résultats d’autres mesures effectuées chez les patients.

La période de temps s’écoulant jusqu’à progression significative de la douleur, évaluée par questionnaire BPI-SF, était significativement plus longue sous enzalutamide que sous placebo (médiane 36.83 mois, [IC 95% de 34.69 à valeur non atteinte (NA) versus NA. hazard ratio (HR) 0.75 [IC 95% de 0.57 à 0.97] ; p=0.028). (…). La période de temps s’écoulant jusqu’à aggravation des symptômes significative sur le plan clinique était plus longue sous enzalutamide que sous placebo pour de qui est du questionnaire EORTC QLQ-PR25 - symptômes urinaires - (médiane 36.86 mois [IC 95% de 33.35 à NA] versus 25.86 [de 18.53 à 29.47] ; HR 0.58 [IC 95% de 0.46 à 0.72] ; p<0.0001) et symptômes intestinaux (33.15 [de 29.50 à NA] versus 25.89 [de 18.43 à 29.67] ; 0.72 [de 0.59 à 0.89] ; p=0.0018); de même que pour ce qui est de la qualité de vie liée à la santé évaluée par le score total réalisé au questionnaire FACT-P (22.11 [de 18.36 à 25.86] versus 18.43 [de 14.85 à 19.35] ; 0.83 [de 0.69 à 0.99] ; p=0.037), du bien être émotionnel (36.73 [de 33.12 à 38.21] versus 29.47 [de 22.18 à 33.15] ; 0.69 [de 0.55 à 0.86] ; p=0.0008), et des sous-évaluations de l’évolution du cancer de la prostate (18.43 [de 14.85 à 18.66] versus 14.69 [de 11.07 à 16.20] ; 0.79 [de 0.67 à 0.93] ; p=0.042), bien qu’aucune différence significative n’ait été relevée pour ce qui est des autres scores FACT-P.

La période de temps écoulé jusqu’à aggravation significative des symptômes liés au traitement hormonal, selon le questionnaire EORTC QLQ-PR25 était plus courte sous enzalutamide que sous placebo (médiane 33.15 mois [IC 95% de 29.60 à NA] versus 36.83 [de 29.47 à NA] ; HR 1.29 [IC de 1.02 à 1.63] ; p=0.035).

La période de temps écoulé jusqu’à détérioration du score EQ-VAS était significativement plus longue sous enzalutamide que sous placebo (médiane 22.11 mois [IC 95% de 18.46 à 25.66] versus 14.75 [de 11.07 à 18.17] ; HR 0.75 [IC 95% de 0.63 à 0.90] ; p=0.0013).

Les patients atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration recevant l’enzalutamide ont présententé une survie sans métastases plus longue par rapport aux patients recevant le placebo, tout en maintenant un niveau faible de sensation de douleur, de symptômes liés au cancer de la prostate et un niveau élevé de qualité de la vie lié à la santé. L’enzalutamide a présenté un bénéfice clinique en retardant la progression de la douleur, l’aggravation des symptômes, et la diminution du status fonctionnel, par rapport au placebo. Ces résultats suggèrent que l’enzalutamide représente une option de traitement qui devrait être discutée avec les patients atteints de cancer de la prostate à haut risque non métastasé et résistant à la castration. Prof. Bertrand Tombal, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2019

Financement : Astellas Pharma Inc, Medivation LLC (compagnie du groupe Pfizer)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #IRM #biopsieUtilisation de biopsies systématiques et ciblées de la prostate sur la base d’une IRM multiparamétrée chez des patients naïfs de biopsie (MRI-FIRST) : étude prospective multicentrique de diagnostic jumelé

Biopsie de la prostate par fusion d'images réalisées par IRM (UCLA, USA, 16 juillet 2013)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Targeted_MRI-US_fusion_prostate_biopsy_at_UCLA.jpg

La question de savoir si une IRM multiparamétrée améliore la détection des cancers de la prostate significatifs sur le plan clinique et permet d’éviter d’avoir recours aux biopsies systématiques chez des patients naïfs de biopsies reste ouverte. Notre but était de poursuivre des investigations visant à déterminer si l'application de cette approche avant biopsie améliore ou non la détection de cancers de la prostate significatifs sur le plan clinique chez des patients naïfs de biopsie.

Dans cette étude prospective, multicentrique, de diagnostic jumelé, effectuée dans 16 centres situés en France, nous avons recruté des patients âgés de 18-75 ans présentant des concentrations d’antigène spécifique de la prostate (PSA) de 20 ng/mL ou moins, atteints de cancer de la prostate de stade T2c ou moins. Les patients éligibles avaient été adressés à un cabinet d’Imagerie Diagnostique pour examen IRM multiparamétrée avant une première campagne de biopsies, avec un intervalle planifié de moins de trois mois entre l’IRM et les biopsies. Deux séries de biopsies ont été réalisées par patient ; l’une à l’aveugle par un opérateur ne connaissant pas les résultats de l’IRM multiparamétrée à l’avance qui a réalisé [12 prélèvements systématiques + un ou deux prélèvement(s) ciblant les lésions hypoéchogènes] ; l’autre par un opérateur ciblant jusqu’à deux lésions décelées par IRM, présentant un score de Likert de 3 ou plus (3 prélèvements par lésion) (…). 

Les patients présentant une IRM paramétrée négative (score de Likert ≤ 2) n’étaient soumis qu’aux biopsies systématiques. Le résultat principal de l’étude était la détection d’un cancer de la prostate significatif sur le plan clinique (CPSPC ou cancer de la prostate du groupe 2 ou plus), analysé chez tous les patients ayant été soumis à la fois à des biopsies systématiques et à des biopsies ciblées et dont les résultats étaient disponibles pour examen par le service central d’anatomie et de cytologie pathologiques, y compris les patients chez qui des écarts au protocole étaient survenus. (…).

Entre le 15 juillet 2015 et le 11 août 2016, nous avons recruté 275 patients. 24 (9%) ont été exclus de l’analyse. 

53 (21%) patients analysés sur 251 présentaient une IRM multiparamétrée négative (Score de Likert ≤ 2). 

Un CPSPC était détecté chez 94 (37%) patients sur 251. 13 (14%) de ces 94 patients ont été diagnostiqués d’un cancer de la prostate par biopsie systématique seulement, 19 (20%) par biopsie ciblée seulement et 62 (66%) par les deux techniques à la fois. La détection d’un CPSPC par biopsie systématique (29.9%, Intervalle de Confiance [IC] 24.3-36.0) et par biopsie ciblée (32.3%, 26.5-38.4) n’ont pas différé de manière significative (p=0.38). La détection d’un CPSPC a été manquée chez 5.2% (IC 95% 2.8-8.7) des patients chez qui une biopsie systématique n’avaient pas été réalisée, et chez 7.6% (4.6-11.6) des patients chez qui une biopsie ciblée n’avaient pas été réalisée. Quatre évènements indésirables post-biopsie de grade 3 ont été rapportés (3 cas de prostatite, et 1 cas de rétention urinaire avec hématurie).

Aucune différence dans la détection de cancers de la prostate du groupe 2 ou plus n’a été décelée entre examen par biopsie systématique et examen par biopsie ciblée ; cependant, la détection d’un CPSPC était améliorée par l’utilisation des deux techniques combinées, et les deux techniques ont présenté chacune une valeur ajoutée significative. Ainsi, des résultats d’examen d’IRM multiparamétrée avant biopsie chez des patients naïfs de biopsie peut améliorer la détection d’un CPSPC mais ne semble pas éviter le besoin de biopsie significative. Prof. Olivier Rouvière, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 novembre 2018

Financement : Institut National du Cancer (INCA), France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #déprivationandrogénique #apalutamide Effet de l’apalutamide sur la qualité de vie liée à la santé chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration : analyse de l’essai de phase 3 SPARTAN randomisé et contrôlé par placebo

Cancer de la prostate.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prostate_Cancer.png

Dans l’essai SPARTAN, l’ajoût de d’apalutamide à la déprivation androgénique, en comparaison du placebo plus déprivation androgénique, a significativement augmenté la survie sans métastases chez les hommes atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, et qui sont à haut risque de développement de métastases. Notre but était de poursuivre des investigations sur les effets de l’apalutamide versus placebo ajouté à la déprivation androgénique sur la qualité de vie liée à la santé. (QDVLS).

SPARTAN est un essai de phase 3 international, multicentrique, randomisé. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration, présentant un temps de doublement de l’antigène prostatique spécifique (PSA) de 10 mois ou moins, et une concentration sérique en antigène prostatique spécifique de 2 ng/mL ou plus. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir 240 mg par jour d’apalutamide per os plus thérapie de déprivation androgénique, ou le placebo per os plus thérapie de déprivation androgénique appariée, à l’aide d’un système de randomisation vocal interactif. La randomisation par blocs permutés était utilisée selon des trois facteurs de stratification à la ligne de base : temps de doublement du PSA (> 6 mois versus ≤ 6 mois), l’utilisation de médicaments d’épargne osseuse (oui versus non), et maladie ganglionnaire loco-régionale présente (N0 versus N1). Chaque cycle de traitement était d'une durée de 28 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans métastases. L’aveugle de l’essai a été levée en juillet 2017. Dans cette analyse exploratoire, nous avons évalué la QDVLS à l’aide de l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la prostate en lien avec le traitement anticancéreux (FACT-P) ainsi qu’avec les questionnaires EQ-5D-3L, que nous avons collectés à la ligne de base, au jour 1 du cycle 1 (avant la distribution du médicament), au jour 1 des cycles de traitement 1-6, et au jour 1 d’un cycle sur deux des cycles 7 à 13, et au jour 1 d’un cycle sur quatre par la suite. (…).

Entre le 14 octobre 2013, et le 15 décembre 2016, nous avons réparti 1 207 patients pour recevoir apalutamide (n=806) ou le placebo (n=401). La date de clôture du recueil des données, comme celle de l’analyse principale des données, était réalisée le 19 mai 2017. La durée médiane de suivi pour l’évaluation de la survie globale était de 20.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.8-26.6). Le FACT-P total et les résultats des évaluations des sous-échelles étaient associées à une préservation de la QDVLS de la ligne de base au cycle 29 dans le groupe apalutamide ; les résultats étaient similaires pour EQ-5D-3L. À la ligne de base, le score TACT-P total, à la fois dans le groupe apalutamide et dans le groupe placebo étaient cohérents avec le score FACT-P mesuré dans la population générale d’hommes adultes aux États-Unis d’Amérique. (…) La QDVLS était maintenue, à partir de la ligne de base, après l’initiation du traitement à l’apalutamide et restait similaire dans le temps chez les patients recevant l’apalutamide versus placebo.

Chez les hommes asymptomatiques atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, à haut risque, la QDVLS était maintenue après initiation du traitement à l’apalutamide. Conformément aux résultats déjà obtenus dans l’étude SPARTAN, les patients recevant l’apalutamide ont présenté une survie sans métastases plus longue ; et un temps de progression symptomatique plus élevé que ceux recevant le placebo, tout en préservant la QDVLS. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2018

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#Cell #cancerdelaprostate #poresnucléaires #facteurdetranscription Les pores nucléaires sont permissifs pour le cancer de la prostate létal par l’augmentation de l’importation dans le noyau de E2F1, MYC, et AR

Primary PC = Cancer de la prostate (CP) à un stade précoce
Lethal PC = Cancer de la prostate (CP) métastasé létal
Complexes formant des pores nucléaires et développement du cancer de la prostate.

Les complexes formant des pores nucléaires (NPCs) soumettent à régulation le transport entre le cytoplasme et le noyau, la transcription, et l’intégrité du génome dans les cellules eucaryotes. Cependant, leurs rôles fonctionnels dans le développement du cancer restent peu connus. Nous avons exploré le paysage transcriptomique évolutif des composants NPC, les nucléoporines (Nups), à partir des cancers de la prostate (CP) humains, des stades précoces aux stades avancés métastasés. Le crible génétique ciblé de l’activité des Nups dans les cancers de la prostate avancés a permis d’identifier POM121 comme contributeur clé de l’agressivité du CP. Sur le plan mécanique, POM121 a eu pour effet de stimuler la progression du CP en augmentant le transport nucléaire importine-dépendant de facteurs de transcription oncogéniques clé (EDF1, MYC) et spécifiques du CP (AR-GATA2), révélant ce faisant un axe pouvant servir de cible pharmacologique qui, lorsqu’il est inhibé, produit une décroissance tumorale et restaure l’efficacité des traitements standard et améliore la survie des patients lors d'essais pré-cliniques. 

Nos études établissent un rôle des NPC dans la progression du CP, et fournissent une justification du ciblage du contrôle de l’importation nucléaire comme stratégie thérapeutique pour contrer le CP létal. Ces résultats pourraient avoir des implications pour la compréhension du mécanisme par lequel la dérégulation des NPCs contribue à la pathogénèse d’autres types tumoraux. Veronica Rodriguez-Bravo et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 août 2018.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#cell #cancerdelaprostate #19q13 Biologie et Implications Cliniques du Locus de Susceptibilité au Cancer de la Prostate Agressif 19q13

Genetic association = Association génétique
On remarquera que la survie globale à 15 ans reste maximale dans le cas de faible expression de HOXA2
En présence du SNP rs11672691, c'est le variant AA/GA qui offre le meilleur profil de survie globale (série de graphes au bas de l'illustration, 2ème graphe à partir de la gauche). De plus, rs11672691 contrôle l'expression de CEACAM21 et PCAT19 

Des études effectuées sur génome entier ont identifié le polymorphisme à nucléotide simple (SNP) rs11672691 dans la région 19q13, associé à un cancer de la prostate agressif (CPa). Ici, nous avons indépendamment confirmé ce résultat sur une cohorte de 2738 patients et avons découvert le mécanisme biologique sous-jacent de cette association. Nous avons trouvé une association entre l’allèle G de rs11672691 associé au CPa avec des niveaux élevés en transcrits de 2 gènes potentiellement candidats, PCAT19 et CEACAM21, impliqués dans la croissance cellulaire et la progression tumorale du CPa. Sur le plan mécanistique, rs11672691 est localisé dans un élément amplificateur; il modifie le site de liaison de HOAX2, un facteur de transcription oncongénique nouvellement découvert possédant un potentiel pronostique dans le CPa. Etonamment, la modification post transcriptionnelle des nucléotides soumise à médiation par CRISPR/Cas9 a montré un effet direct de rs11672691 sur l’expression génique de PCAT19 et de CEACAM21 sur le phénotype cellulaire du CPa. Des données cliniques ont démontré des effets synergiques du génotype rs11672691 et de l’expression génique de PCAT19/CEACAM21 sur le pronostic du CPa. Ces résultats fournissent un mécanisme plausible quant à l’association entre rs11672691 et CPa et énoncent ainsi les fondements pour l’application de cette découverte à la clinique. Pin Gao, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

#Cell #cancerdelaprostate #génomique Altérations Structurelles Entraînant un Cancer de la Prostate Résistant à la Castration Révélé par Séquençage Génomique

Castration-Resistant Prostate Cancer = Cancer de la Prostate Résistant à la Castration
Linked-Read Whole Genome Sequencing = Séquençage du Génome Entier à Lecture Synchronisée
Metastatic tumor biopsy = Biopsie de tumeur métastasée
Cell-free DNA = ADN acellulaire
structural alterations = altérations structurelles
linked - read = lecture synchronisée
Enhancer = Séquence Activatrice
AR = Récepteur aux Androgènes
AR Enhancer Duplications = Duplications de la Séquence Activatrice du Recepteur aux Androgènes
Tandem Duplicator Phenotype = Phénotype de Duplication en Tandem
chrX = chromosome X
Copy Number = Nombre de Copies
PSA progression = Niveau (progression) de l'Antigène Spécifique de la Prostate
AR & Enhancer Gains with Progression = Enrichissement en Récepteur aux Androgènes et en Séquence Activatrice en fonction de la Progression

Presque tous les décès par cancer de la prostate révèlent de fait un cancer de la prostate résistant à la castration métastasé (mCRPC) ; on ne comptabilise toutefois que peu d’études de séquençage sur génome entier (WGS) réalisées à ce stade de la maladie. Nous avons effectué une étude WGS sur 23 échantillons de biopsies de mCRPC et analysé les données de séquençage d’ADN acellulaire provenant de 86 patients atteints de mCRPC. Outre les fréquents réarrangements affectant les gènes connus du cancer de la prostate, nous avons observé des réarrangements du locus AR (Récepteurs aux Androgènes - Androgen Receptor dans le texte -) dans la plupart des cas. 

Ces réarrangements incluent, de manière inattendue, des duplications en tandem hautement récurrentes impliquant une séquence activatrice de l’AR en amont dans 70% à 87% des cas en comparaison de la proportion <2% observée dans les cancers de la prostate primaires. Certains cas ont présenté des duplications activatrices de AR ou MYC dans le contexte d’un phénotype de duplication en tandem au niveau du génome entier associé à une inactivation de CDK12. Nos résultats soulignent la complexité de la structure génomique du mCRPC, désignent des altérations indicatrices dans le traitement du cancer de la prostate, et laissent entendre que d’autres événements récurrents restent à découvrir au niveau du génome non codant du mCRPC. Srinivas R. Viswanathan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ