#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
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Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹ par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 

27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancet #oeilcontralatéral #dystrophierétiniennehéréditaire #thérapiegéniqueAAV2 #exclusif Sécurité et durabilité de l’effet de l’administration dans l’œil contralatéral du produit d’une thérapie génique AAV2 chez des patients atteints de cécité causée par des mutations RPE65 apparue dès l’enfance : essai de phase 1

Rétinopathie pigmentaire.
Source iconographique: http://www.snof.org/encyclopedie/r%C3%A9tinopathie-pigmentaire

L’efficacité et la sécurité d’une injection sous-rétinienne d’un virus recombinant adéno-associé (VAA) contenant le gène RPE65 (AAV2-Hrpe65v2) chez des sujets atteints de dystrophie rétinienne héréditaire ont été montrées dans une étude d'augmentation de doses de phase 1. Ce résultat, lié à la nature bilatérale de la maladie, et son utilisation prévue pour son traitement, nous a conduits à déterminer la sécurité de l’administration de AAV2-hRPE65v2 dans l’œil contralatéral chez des patients recrutés dans cette étude de phase 1.

Dans cette étude de phase 1, une dose de AAV2-Hrpe65v2 (1.5 x 10¹¹ copies de génome d’un vecteur rétroviral) dans un volume total de 300 μL a été injecté par voie sous-rétinienne dans les yeux contralatéraux -n’ayant pas subi d’injections précédentes- de 11 enfants et adultes (âgés de 11-46 ans au moment de la seconde administration) atteints de dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations RPE65, 1.71-4.58 années après l’injection sous rétinienne initiale. Nous avons étudié la sécurité, la réponse immune, les fonctions rétiniennes et visuelles, la vision fonctionnelle, et l’activation du cortex visuel sur une période de 3 ans à partir de la ligne de base ; les sujets sont toujours en observation. (…).

Aucun événement indésirable grave  relié au VAA n’a été rapporté, et les événements indésirables liés à la procédure étaient d’intensité modérée pour la plupart (formation de dellen chez trois patients et cataracte chez deux patients). Un patient a développé une endophtalmie bactérienne et a été exclu des analyses, de ce fait. Nous avons noté des améliorations en termes d’efficacité chez la plupart des patients sans manifestation significative d’immunogénécité. En comparaison avec la ligne de base, l’analyse mutualisée de données de 10 participants a montré des améliorations en termes de mobilité moyenne et de sensibilité du champ visuel total à la lumière dans l’œil injecté au jour 30 qui a persisté sur une période de 3 ans à partir de la ligne de base (mobilité : p=0.0003, sensibilité du champ visuel total à la lumière blanche : p<0.0001); toutefois, aucun changement n’a été noté dans les yeux précédemment injectés sur la même période de temps (mobilité : p=0.7398, sensibilité du champ visuel total à la lumière blanche : p=0.6709). Des changements en acuité visuelle sur une période de 3 ans à partir de la ligne de base n’étaient pas significatifs dans l’analyse mutualisée effectuée sur les « deuxièmes yeux » ou les yeux précédemment injectés (p>0.49 pour toutes les comparaisons par rapport à la ligne de base).

À notre connaissance, AAV2-hRPE65v2 représente la première thérapie génique effectuée avec succès administré dans l’œil contralatéral. Ces résultats apportent un éclairage sur l’utilisation de la mesure de plusieurs paramètres permettant de définir quelles sont ceux sur lesquels la thérapie génique exerce les effets bénéfiques les plus manifestes. Prof Jean Bennett, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 juin 2016

Financement :     Center for Cellular and Molecular Therapeutics at The Children's Hospital of Philadelphia, Spark Therapeutics, US National Institutes of Health, Foundation Fighting Blindness, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Research to Prevent Blindness, Center for Advanced Retinal and Ocular Therapeutics, Mackall Foundation Trust, F M Kirby Foundation, and The Research Foundation—Flanders.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Thérapie génique rétinienne chez des patients atteints de choroïdérémie : résultats initiaux d’un essai clinique de phase 1/2

Coupe sagittale de l'oeil.
Source iconographique et légendaire: http://dumas.ccsd.cnrs.fr/docs/00/87/39/54/PDF/40_MEM_ORTHO_2013_LEVASSEUR_Florence-TOURAT_Julie.pdf

La choroïdérémie est une maladie génétique récessive liée au chromosome X conduisant à la cécité, et qui est due à des mutations du gène CHM, codant pour la protéine Rab escort 1 (REP1). Nous avons étudié les effets d’une thérapie génique rétinienne avec vecteur adoviral associé (AAV) codant pour REP1 (AAV.REP1) chez des patients atteints de cette maladie.

Dans cette étude multicentrique, six patients de sexe masculin (âgés de 35 à 63 ans) atteints de choroïdérémie ont reçu AAV.REP1 (0.6-1.0 x 10¹⁰ particules génomiques par injection sous-fovéale). Les tests d’évaluation de la fonction visuelle incluaient la mesure de l’acuité visuelle - dans la situation de la meilleure correction appliquée possible -, de la micropérimétrie ; ainsi que des tests de sensibilité rétinienne pour comparaison des valeurs basales avec celles observées 6 mois après chirurgie. (…).

Malgré un décollement de la rétine qui provoque habituellement une diminution de l’acuité visuelle, deux patients atteints de choroïdérémie avancée avec faible acuité visuelle corrigée basale ont gagné respectivement 21 lettres et 11 lettres (plus que deux et quatre lignes de vision). Le gain moyen d’acuité visuelle globale était de 3.8 lettres (Erreur Standard [ES] 4.1). La sensibilité maximale - mesurée à l’aide de la technique de micropérimétrie adaptée à l’obscurité - a augmenté au niveau des yeux traités : de 23.0 dB (ES 1.1) à la ligne de base à 25.3 dB (1.3) après traitement (augmentation de 2.3 dB [Intervalle de Confiance -IC- 0.8-3.8]). Chez tous les patients, sur les 6 mois, l’augmentation de sensibilité rétinienne au niveau des yeux traités (+1.7 [SE 1.0] en moyenne) était en corrélation avec la dose administrée de vecteur par mm² de rétine survivante (r=0.82, p=0.04). En revanche, une petite diminution non significative (p>0.05) de sensibilité était relevée sur les yeux de contrôle, à la fois pour ce qui est de la sensibilité maximale (-0.8 dB [1.5]) et de la sensibilité moyenne (-1.6 dB [0.9]). Un patient, qui n’a pas reçu le vecteur au niveau de la fovéa, a vu ses données de fixation excentrique rétablies, notamment l’îlot ectopique de d’épithélium pigmentaire rétinien survivant qui avait été exposé au vecteur.

Les résultats initiaux de cet essai de thérapie génique rétinienne montrent une amélioration des batonnets et des cônes sur le plan fonctionnel, malgré les effets négatifs du détachement rétinien. Ces résultats soutiennent la mise en place de futures études de thérapie génique pour le traitement de la choroïdérémie et d’autres maladies, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, pour laquelle l’intervention devrait être réalisée avant le début de l’amincissement de la rétine. Prof Robert E MacLaren FRCOphth et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 16 janvier 2014

Financement : UK Department of Health (Royaume Uni) et Wellcome Trust

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Utilisation du gène AAV2-GAD en thérapie génique dans le traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé: essai randomisé en double-aveugle avec groupe pseudo-opéré de contrôle

La maladie de Parkinson touche près de 1,5% de la population, hommes et femmes confondus, ayant plus de 65 ans (...). Source: www.qctop.com/articles/parkinson.htm

Le transfert du gène de l'acide glutamique décarboxylase et d'autres interventions, agissant sur la production de GABA dans les noyaux subthalamiques, améliorent la fonction de la base-thalamus chez les modèles animaux de la maladie de Parkinson. Notre but était d'évaluer l'effet de l'administration bilatérale du gène AAV2-GAD dans les noyaux subthalamiques en comparaison d'une pseudo-chirurgie chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé.

Des patients âgés de 30 à 75 ans, atteints de la maladie de Parkinson, répondant à la levopoda (...) et montrant un niveau de valeur 25 minimum sur l'Echelle d'Evaluation de Motricité ont été enrolés dans cet essai randomisé en double aveugle de phase 2, qui a eu lieu dans 7 centres aux USA entre le 17 novembre 2008 et le 11 mai 2010. (...).

66 patients ont été inclus dans l'étude. 23 de ces patients ont été désignés au hasard pour subir la pseudo-chirurgie de contrôle et 22 de ces patients pour recevoir le gène AAV2-GAD par perfusion. (...).

Les résultats obtenus d'efficacité et de sécurité d'une perfusion bilatérale du gène AAV2-GAD dans les noyaux subthalamiques sont prometteurs et permettent la poursuite du développement des essais de thérapie génique pour le traitement des pathologies neurologiques. Peter A Le Witt et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 17 mars 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ