#thelancet #asthme #trithérapie #Inhalateurunique trithérapie à particules extrafines administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme non contrôlé (TRIMARAN et TRIGGER) : deux essais de phase 3 en double-aveugle, à groupes parallèles, randomisés et contrôlés

Obstruction de la lumière d'une bronchiole par exsudation de mucus, métaplasie des cellules caliciformes, épaississement de la membrane basale et inflammation sévère des bronchioles
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_.jpg

Il n’y a, à ce jour, aucune étude relative à l’efficacité de la trithérapie administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme. Ici, nous rendons compte de deux études comparant la combinaison de béclométasone dipropionate (BDP ; corticostéroïde inhalé), formoterol fumarate (FF ; agoniste ß₂ à action prolongée), et glycopyrronium (G ; antagoniste muscarinique à action prolongée) avec la combinaison de BDP avec FF.

Deux études de phase 3 à groupes parallèles, en double-aveugle, randomisés, contrôlés par médicament actif (…), TRIMARAN et TRIGGER, ont recruté des patients provenant de 171 sites situés dans 16 pays (TRIMARAN), et de 221 sites situés dans 17 pays (TRIGGER). (…). Les patients éligibles étaient adultes (âgés de 18 ans – à 75 ans) atteints d’asthme non contrôlé, avec historique d’une exacerbation ou plusieurs exacerbations au cours de l’année précédente, précédemment traitées à l’aide d’un corticostéroïde par inhalation (TRIMARAN : dose moyenne ; TRIGGER : dose élevée) additionné d’un agoniste ß₂ à action prolongée. Les patients recrutés avaient initialement reçu un traitement BDP/FF (TRIMARAN : 100 μg BDP et 6 μg FF ; TRIGGER : 200 μg BDP et 6 μg FF) pendant 2 semaines, puis répartis au hasard dans les groupes de traitement à l’aide d’une technologie de réponse interactive avec randomisation à disposition équilibrée des blocs selon un schéma de stratification par pays. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni les représentants du sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Dans l’essai TRIMARAN, les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir BDF/FF/G (100 μg BDP 6 μg FF, et 10 μg G) ou BDP/FF (100 μg BDP et 6 μg G), en deux inhalations deux fois par jour pendant 52 semaines.

Dans l’essai TRIGGER, les patients étaient répartis de manière aléatoire (2:2:1) pour recevoir BDP/FF/G (200  μg BDP, 6 μg et 10 μg G) ou BDP/FF (200 μg BDP et 6 μg FF), les 2 combinaisons en deux inhalations deux fois par jour plus 2.5 μg de tiotropium en deux inhalations une fois par jour. Les principaux objectifs associés dans les deux essais (BDP/FF/G versus BDP/FF) étaient le volume expiratoire maximum en 1 seconde (VEMS) mesuré avant prise de médicament à la semaine 26 et le taux d’exacerbation(s) modérée(s) et sévère(s) sur 52 semaines. L’innocuité était mesurée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Du 17 février 2016 au 17 mai 2018, 1155 patients de l’essai TRIMARAN ont reçu BDP/FF/G (n=579) et BDP/FF (n=576). 

Du 6 avril 2016 au 28 mai 2018, 1437 de l’essai TRIGGER ont reçu BDP/FF/G (n=573), BDP/FF (n=576), ou BDP/FF plus tiotropium (n=288). 

En comparaison avec le groupe BDP/FF, la VEMS mesurée avant prise de médicament à la semaine 26 s’est améliorée dans le groupe BDP/FF/G de 57 mL (Intervalle de Confiance [IC] 15-99 ; p=0.0080) dans l’étude TRIMARAN et de 73 mL (26-120 ; p=0.0025) dans l’étude TRIGGER, avec des réductions de 15% des taux d’exacerbations modérées et sévères (ratio des taux 0.85, IC 95% 0.73-0.99 ; p=0.033) dans l’essai TRIMARAN et de 12% (0.88, 0.75-1.03 ; p=0.11) dans l’essai TRIGGER. 

Quatre patients ont présenté des évènements indésirables graves liés au traitement, un dans le groupe BDP/FF/G de l’essai TRIMARAN et trois – un dans le groupe BDP/FF/G et deux dans le groupe BDP/FF - de l’essai TRIGGER. Trois patients du groupe BDP/FF/G de l'essai TRIMARAN et deux patients de l'essai TRIGGER - un du groupe BDF/FF/G et un du groupe BDP/FF - ont présenté des évènements indésirables menant à un décès. Aucun des décès n’a été imputé au traitement.

Dans l’asthme non contrôlé, l’ajout d’un antagoniste muscarinique à action prolongée aux corticostéroïdes inhalés plus un agoniste ß₂ à action prolongée améliore la fonction pulmonaire tout en diminuant les exacerbations. Prof Johann Christian Virchow, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2019

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #maladiepulmonaireobstructivechronique #budesonide #glycopyrrolate #formoterolfumarate Trithérapie composée de budesonide/glycopyrrolate/formorterol fumarate avec technologie de délivrance par co-supension versus doubles thérapies dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (KRONOS) : étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée

A gauche: poumon et voie respiratoire normaux
A droite: poumon et voie respiratoire enflammés
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0620_Lungs_NormalvsInflamedAirway.png

Les corticostéroïdes inhalés ont été utilisés chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), cependant, les bénéfices potentiels liés à leur utilisation dans le cadre d’une trithérapie ne sont pas connus. Notre but était de comparer l’efficacité d’une trithérapie avec celle d’une thérapie double correspondante chez des patients symptomatiques, atteints de MPOC modérée à sévère, sans exigence d’un historique des exacerbations.

Dans cette étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients dans des hôpitaux et centres de soins au Canada, Chine, Japon, et aux USA. Les patients éligibles étaient âgés de 40-80 ans, étaient anciens fumeurs ou fumeurs actuels (avec un historique de tabagisme ≥ 10 paquets-années), présentaient un historique clinique de MPOC, ou étaient symptomatiques pour la MPOC bien qu’étant placés sous deux traitements par inhalation ou plus durant au moins 6 semaines avant la sélection. 

Nous avons réparti les patients au hasard (2:2:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive pour recevoir budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/18/9.6 μg (BGF MDI), glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 18/9.6 μg (GFF MDI), budesonide/ formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/9.6 μg (BFF MDI), ou budesonide/ formoterol fumarate en ouvert par inhalateur à poudre sèche 400/ 12 μg (BUD/FORM DPI). 

Les critères principaux pour ce qui est de l’approche statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada étaient l’aire sous la courbe de mesure du VEMS (Volume Expiratoire Maximal / Sec) entre 0 et 4h (AUC _0-4) pour BGDF MDI versus BFF MDI et BGR MDI versus BUD/FORM DPI (marge de -50 mL à partir de la limite inférieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 95%) sur 24 semaines. Les comparaisons avec BUD/FORM DPI étaient réalisées pour l’analyse statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada uniquement. (…).

Entre le 20 août 2015 et le 5 janvier 2018, 3 047 patients de 215 sites ont été sélectionnés, et 1902 ont été répartis au hasard pour recevoir BGF MDI (n=640), GFF MDI (n=627), BFF MDI (n=316), ou BUD/FORM DPI (n=319). Sur 24 semaines, BGF MDI a amélioré l’AUC_0-4 de VEMS de manière significative versus BDF MDI (différence moyenne des moindres carrés 104 mL, IC 95% de 77 à 131 ; p<0.0001) et BUD/FORM DPI (91 mL, de 64 à 177 ; p<0.0001). BGF MDI a également amélioré le VEMS lors de l’administration d’une prédose versus GFF MDI (22 mL, de 4 à 39 ; p=0.0139) et était non-inférieur à BUD/FORM DPI (-10 mL, de -36 à 16 ; p=0.4390).

À la semaine 24, les patients du groupe BGF MDI avait significativement augmenté leur AUC_0-4 de VEMS en comparaison des patients recevant BFF MDI (116 mL, IC 95% de 80 à 152 ; p<0.0001) ; a été mesurée en outre une amélioration non-significative du changement par rapport à la ligne de base du VEMS suite à l’administration d’une pré-dose matinale à la semaine 24 versus GFF MDI (13 mL, de -9 à 36 mL ; p=0.2375). L’événement indésirable apparu sous traitement le plus communément rencontré était nasopharyngite (n=49 [8%] dans le groupe BGF MDI ; n=41 [7%] dans le groupe GFF MDI ; n=26 [8%] dans le groupe BFF MDI ; et n=30 [9%] dans le groupe BUD/FORM) et infection du tractus respiratoire supérieur (n=65 [10%] ; n=38 [6%] ; n=18 [6%] ; et n=22 [7%]). L’incidence de la pneumonie était faible (<2%) et similaire pour tous les traitements. Deux décès dus aux traitements ont été comptabilisés, tous deux dans le groupe GFF MDI.

BGF MDI s’est révélé efficace, bien toléré, et pourrait représenter un traitement plus approprié que les thérapies doubles administrables chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère, abstraction faite de leur historique d’exacerbations. Prof Gary T Ferguson, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 septembre 2018

Financement : Pearl – Groupe Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #MPOC Trithérapie par inhalation versus double thérapie par bronchodilatateur dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRIBUTE) : essai randomisé par groupes parallèles en double aveugle et contrôlé

"MPOC: une maladie progressive affectant vos poumons et la capacité respiratoire."
COPD = MPOC
trachea = trachée artère
right lung = poumon droit
bronchus = bronche
normal bronchiole = bronchiole normale
narrowed bronchiole = bronchiole à la section diminuée
alveolus = alvéole
Emphysema = Emphysème
Chronic Bronchitis = Bronchite Chronique
Asthma = Asthme
Source: http://www.preventionhealthscreenings.com/portfolio-item/chronic-obstructive-pulmonary-disease/

Les données concernant le rapport bénéfice/risque relatif des trithérapies par inhalation sont rares, consistant en un corticostéroïde, un antagoniste muscarinique à action prolongée, et un agoniste β₂ à action prolongée versus thérapie double par bronchodilatateur pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Notre but était de comparer le cocktail composé de beclometasone dipropionate, formoterol fumarate et glycopyrronium (BDP/FF/G) administrés tous trois par inhalateur unique versus combinaison d’indacaterol + glycopyrronium (IND/GY) par inhalateur unique, en termes de taux d’exacerbations dans le cas d'une MPOC modérée à sévère sur une période de traitement de 52 semaines.

Cette étude randomisée par groupes parallèles en double – aveugle et contrôlée, a été effectuée dans 187 sites situés dans 17 pays. Les patients éligibles étaient atteints d’une MPOC symptomatique, sévère, ou avec une limitation sévère très sévère du flux d’air, avaient présenté une exacerbation modérée à sévère au cours de l’année précédente, au moins, et recevaient un traitement de maintien par inhalation. Après une période de rodage de 2 semaines avec une inhalation par jour de IND/GLY (85 µg/43 µg), les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactive, pour recevoir : un traitement de deux inhalations de BDP/FF/G (87 µg/5 µg/9 µg) deux fois par jour ou une inhalation de IND/GLY (85 µg/43 µg) par jour. La randomisation a été stratifiée par pays et par sévérité de la limitation du flux d’air. Le critère principal d’évaluation le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours des 52 semaines de traitement, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et chez qui au moins une évaluation de l’efficacité – après la ligne de base – avait été effectuée.

Entre le 29 mai 2015 et le 10 juillet 2017, 1 532 patients on reçu BDP/FF/G (n=764) ou IND/GLY (n=768). Les taux d’exacerbations modérées à sévères étaient de 0.50 par patient et par année (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.45 – 0.57) pour BDP/FF/G et de 0.59 par patient et par année (0.53 - 0.67) pour IND/GLY, résultant en un ratio de taux de 0.848 (0.723-0.995, p=0.043) en faveur de BDB/FF/G. Des événements indésirables ont été rapportés par 490 (64%) des 764 patients recevant BDP/FF/G et par 516 (67%) des 768 patients recevant IND/GLY. Une pneumonie est survenue chez 28 (4%) des patients recevant BDP/FF/G versus 27 (4%) des patients recevant IND/GLY. Un événement indésirable grave lié au traitement est survenu dans chacun des groupes : une dysurie chez un patient sous BDP/FF/G et une fibrillation atriale chez un patient sous IND/GLY.

Chez les patients atteints de MPOC symptomatique, avec limitation sévère ou très sévère du flux d’air, et avec historique d’exacerbations malgré thérapie de maintien, un traitement BDP/FF/G a significativement réduit le taux d’exacerbations modérées à sévères en comparaison du traitement IND/GLY, sans augmenter le risque de pneumonie. Prof Alberto Papi, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Financement : Chiesi Pharmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ