#thelancetneurology #ataxiecérébelleuse #riluzole Riluzole chez des patients atteints d’ataxie cérébelleuse : essai randomisé en double-aveugle contrôlé par placebo

Communication internet Inserm du 21 janvier 2013:.le gène responsable d’une affection neurologique héréditaire touchant le cervelet, l’ataxie spinocérébelleuse de type SCA22 a été identifié par une équipe dirigée par Giovanni Stevanin (Unité Inserm 975 à l’ICM), en collaboration avec des équipes aux États Unis, à Taiwan et aux Pays Bas après 10 ans de recherche.

Ce résultat permet d’envisager un diagnostic de confirmation aux patients et permet d’identifier des thérapies adaptées.

Séquençage d’ADN, génome humain. Chaque colonne correspond à une séquence, les quatre lettres (bases), T (Thymine), A (Adénine), G (Guanine), et C (Cytosine) sont représentées par les différentes couleurs.

Copyright : Inserm

Auteur : Michel Depardieu 

Source iconographique et légendaire: http://icm-institute.org/fr/actualite/un-gene-identifie-dans-lataxie-spino-cerebelleuse/

Notre précédente étude, effectuée chez des patients atteints d’ataxie cérébelleuse de différentes origines, a montré une amélioration à 8 semaines de traitement par le riluzole. Notre but était de confirmer ces résultats chez des patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse ou d’ataxie de Friedreich par le truchement d’un essai sur un an.

Des patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse ou d’ataxie de Friedreich (ratio 2:1), répertoriés au niveau de trois unités de neurogénétiques situées en Italie, ont été recrutés pour cet essai multicentrique effectué en double aveugle et contrôlé par placebo, puis répartis de manière aléatoire pour recevoir le riluzole (à raison de 50 mg per os, deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 mois. Le tableau de randomisation a été généré par ordinateur et un système centralisé de randomisation a été mis en place. Ni les participants ni les neurologues évaluateurs n’avaient accès à l’allocation des traitements. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients montrant une amélioration de leur pathologie, définie par la baisse d’au moins un point sur l’échelle d’évaluation de l’ataxie (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia - SARA- score dans le texte). Une analyse sur population en intention de traiter était réalisée. (…) .

Entre le 22 mai 2010 et le 25 février 2013, 60 patients ont été recrutés. Deux patients du groupe riluzole et trois patients du groupe placebo ont retiré leur consentement avant traitement, l’analyse sur population en intention de traiter a donc été effectuée sur une population totale de 55 patients (avec 19 patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse et neuf patients atteints d’ataxie de Friedreich dans le groupe riluzole, et avec 19 patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse et huit patients atteints d’ataxie de Friedreich dans le groupe placebo). La proportion de patients montrant une baisse du score SARA était de 14 (50%) patients sur 28 dans le groupe riluzole versus trois patients (11%) sur 27 dans le groupe placebo (Odds Ratio [OR] 8.00, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.95-32.83 ; p=0.002). Aucun événement indésirable n’a été relevé. Dans le groupe riluzole, deux patients ont montré une augmentation des enzymes hépatiques (moins de deux fois au-dessus des valeurs limites normales). Chez deux participants du groupe riluzole et deux participants du groupe placebo, des effets secondaires sporadiques légers ont été rapportés

Nos résultats nous amènent à soutenir l’idée que le riluzole pourrait représenter une option thérapeutique pour le traitement de l’ataxie cérébelleuse. Des études plus longues, ainsi que des essais relatifs à une pathologie en particulier, permettront de confirmer si ces résultats obtenus peuvent valider une pratique clinique de routine de ce protocole.  Silvia Romano MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 25 août 2015

Financement : Agenzia Italiana del Farmaco

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité et sécurité de la rifampicine dans l’atrophie multisystématisée

L'atrophie multi-systématisée est une maladie neurodégénérative rare (2 à 5/100 000), sporadique (non héréditaire à priori) débutant à l'âge adulte, caractérisée par la combinaison variable d'un syndrome parkinsonien (lenteur, raideur, tremblement), d'une ataxie (déséquilibre, maladresse) et des problèmes de régulation de la pression sanguine (hypotension orthostatique) ou du système urinaire (rétention , incontinence) et génital. Elle évolue vers un handicap majeur. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.chu-toulouse.fr/-centre-de-reference-de-l-atrophie-

Il n’existe pas de traitement permettant de ralentir ou de stopper la progression de l’atrophie multisystématisée, trouble neurologique progressif à issue fatale. Il a été montré sur un modèle d’atrophie multisystématisée de souris en laboratoire que la rifampicine inhibe la formation de fibrilles d’alpha-synucléine, caractéristique de cette maladie. Notre but était d’étudier la sécurité et l’efficacité de la rifampicine chez des patients atteints de d’atrophie multisystématisée.

Dans cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, nous avons recruté des participants âgés entre 30 et 80 ans avec suspicion ou atteinte avérée d’atrophie multisystématisée dans 10 centres médicaux situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs permutés générée par ordinateur pour recevoir la rifampicine 300 mg deux fois par jour ou le placebo correspondant (capsules de riboflavine 50 mg), et stratifiés par sous-type de pathologie (parkinsonienne ou cérébelleuse) par blocs de quatre. Le paramètre principal mesuré était le taux de changement [(analyse de la pente) de la ligne de base t=0 à t=12 mois] du score de l’échelle d’évaluation unifiée de l’atrophie multisystématisée (score UMSARS), analysé chez tous les participants ayant subi au moins une mesure post ligne de base du score. (…).

Entre le 22 avril 2011 et le 19 avril 2012, nous avons assigné de manière aléatoire les 100 participants aux traitements (50 au médicament à l’étude rifampicine et 50 au placebo). Quatre participants du groupe rifamicine et cinq du groupe placebo ont prématurément quitté l’étude. L’analyse intermédiaire planifiée à l’avance (n=15 dans chaque groupe) du résultat obtenu sur le paramètre principal de mesure a montré que l’essai satisfaisait aux critères d’arrêt pour futilité ; ainsi, l’essai a été interrompu (le changement moyen [analyse de pente de courbe] du score UMSARS était de 0.62 points [Déviation Standard -SD- 0.85] par mois dans le groupe rifampicine versus 0.47 [0.48] dans le groupe placebo ; probabilité de futilité p=0.0032 ; d’efficacité p=0.76). À t=terminaison de l’essai, 49 participants du groupe rifampicine et 50 du groupe placebo avaient des données de suivi et pouvaient être inclus dans l’analyse finale. Le paramètre principal de mesure s’est établi à 0.5 points (DS 0.7) par mois pour le groupe rifampicine et à 0.5 (0.5) par mois pour le groupe placebo (différence 0.0, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.24 à 0.24 ; p=0.82). Trois (6%) des 50 participants du groupe rifampicine et 12 (24%) du groupe placebo ont montré un évènement indésirable grave ou plus ; aucun n’a été considéré comme lité au traitement.

Nos résultats montrent que la rifampicine ne ralentit ni ne stoppe la progression de l’atrophie multisystématisée. Malgré ces résultats négatifs, l’essai fournit l’information nécessaire à la conception de futures études pour l’étude du potentiel de thérapies nouvelles pour le traitement de patients atteints d’atrophie multisystématisée. Prof Philippe A Low MD et al, The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2014

Financement : National Institute of Health, Mayo Clinic Center for Translational Science Activities, et Mayo Funds

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Syndrome de Joubert: ataxie cérébelleuse avec dent molaire

Tomographie à émission de positrons du cerveau d'un sujet normal (à gauche) versus un sujet atteint du Syndrome de Joubert (à droite).
Source iconographique: http://ucsdnews.ucsd.edu/newsrel/health/10_20_Gleeson.asp

Le syndrome de Joubert est une ataxie cérébelleuse, autosomale récessive ou liée au chromosome X ; dont la confirmation diagnostique est faite par la présence d’une malformation du cervelet et de tronc cérébral unique et reconnaissable par imagerie – le signe dit « de la dent molaire ».

Les signes neurologiques sont présents à partir de la période néonatale et comprennent une hypotonie progressant vers une ataxie, un retard global de développement, une apraxie oculo-motrice, et une irrégularité respiratoire. Ces signes montrent également une implication plus ou moins importante d’autres organes, principalement la rétine, les reins, le squelette et le foie. 21 gènes responsables ont été identifiés jusqu’ici, tous codent pour des protéines de cil vibratile primaire (…). Le cil vibratile est un organite subcellulaire possédant un rôle clé dans bon nombre de fonctions cellulaires, incluant ce faisant le syndrome de Joubert à la famille des ciliopathies. De nombreux points communs cliniques et génétiques peuvent caractériser des ciliopathies pourtant distinctes. Une telle variabilité s’explique probablement par un modèle d’hérédité oligogénique, dans  lequel les intéractions entre mutations, variants rares, et polymporphismes au niveau de loci distincts ont pour résultante l’expression du phénotype ciliaire. Marta Romani PhD, Alessia Micalizzi BSc, Prof Enza Maria Valente MD, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 17 July 2013

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ